Cemiplimab v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic

Overview

Východiska: Protinádorová imunoterapie je již standardem léčby nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer – NSCLC) a to nejen u metastatického, ale i lokálně pokročilého onemocnění a také časných, operabilních stadií. Cíl: Článek podává přehled aktualizovaných výsledků studií EMPOWER-Lung 1 a EMPOWER-Lung 3. Ve studiích byla hodnocena účinnost cemiplimabu (monoklonální protilátky, která se váže na receptor programované buněčné smrti – PD-1) u pacientů s metastatickým a lokálně pokročilým NSCLC, kteří nejsou kandidáti operace a chemoradiace. Také uvádíme zkušenosti z našeho pracoviště, kde byl cemiplimab podán v monoterapii u pacientů s vysokou expresí ligandu PD-L1. Závěr: Cemiplimab prokázal účinnost v monoterapii u pacientů s NSCLC exprimujícím PD-L1 u ≥ 50 % nádorových buněk a v kombinaci s chemoterapií na bázi platinového dubletu při expresi PD-L1 u ≥ 1 % nádorových buněk v první linii léčby metastatického, ale také neresekovatelného lokálně pokročilého onemocnění, nevhodného pro definitivní chemoradiaci. Pro tyto pacienty je cemiplimab novou léčebnou možností.

Klíčová slova:

imunoterapie – PD-L1 – PD-1 – pokročilý nemalobuněčný karcinom plic – cemiplimab

Úvod

Dle Světové zdravotnické organizace (WHO) byla v roce 2022 rakovina plic celosvětově nejčastěji se vyskytující rakovinou, přičemž 2,5 milionu nových případů představovalo 12,4 % z celkového počtu nových případů. Rakovina plic byla hlavní příčinou úmrtí na rakovinu (1,8 milionu úmrtí, 18,7 % z celkového počtu úmrtí na rakovinu) a hlavní příčinou úmrtí na rakovinu u mužů [1].

Navzdory významnému pokroku díky zlepšení prevence nebo detekce a léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (non-small cell lung cancer – NSCLC) v posledních letech je stále nutný další výzkum, který pomůže přizpůsobit léčebné přístupy každému jednotlivému pacientovi.

Zavedení checkpoint inhibitorů do klinické praxe vedlo k významnému zvýšení možností účinné léčby pacientů s pokročilým NSCLC.

Cemiplimab je plně humánní monoklonální protilátka třídy imunoglobulinu G4 (IgG4), která se váže na receptor programované buněčné smrti 1 (PD-1) a blokuje jeho interakci s ligandy PD-L1 a PD-L2.

Na základě výsledků studie EMPOWER-Lung 1, která prokázala lepší přežití u pacientů léčených cemiplimabem v monoterapii oproti chemoterapii, byl cemiplimab nejprve schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Evropskou lékovou agenturou (EMA) jako léčba první linie pro pacienty s NSCLC s expresí PD-L1 ≥ 50 % bez EGFR, ALK nebo ROS1 genomových aberací u metastazujícího nebo neresekovatelného lokálně pokročilého onemocnění nevhodného pro definitivní chemoradiaci. Následovalo schválení v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny pro léčbu v první linii dospělých pacientů s NSCLC exprimujícím PD-L1 (u ≥ 1 % nádorových buněk) bez aberací EGFR, ALK nebo ROS1, kteří mají lokálně pokročilý NSCLC a nejsou vhodní k definitivní chemoradiaci, nebo metastazující NSCLC na základě výsledků studie EMPOWER-Lung 3 [2].

 

Klinické studie

Na World Conference on Lung Cancer v roce 2024 byly prezentovány 5leté výsledky studie EMPOWER-Lung 1, což byla randomizovaná studie fáze III navržená tak, aby zhodnotila klinický přínos monoterapie cemiplimabem u nově diagnostikovaných pacientů s NSCLC s expresí PD-L1 u ≥ 50 % nádorových buněk a bez aberací EGFR, ALK nebo ROS1 [3]. Primárními cílovými body bylo celkové přežití (overall survival – OS) a přežití bez progrese (progression-free survival – PFS). Inovativní rys této studie umožnil pacientům, u kterých došlo k progresi onemocnění, změnit terapii a pacientům randomizovaným k chemoterapii byl umožněn přechod na cemiplimab, přičemž k tomuto zkřížení došlo u 75 % pacientů, kteří progredovali při léčbě chemoterapií. Pacientům randomizovaným na cemiplimab bylo umožněno volitelné pokračování v léčbě cemiplimabem, ale s přidáním chemoterapie. Pětileté výsledky potvrzují trvalý přínos cemiplimabu napříč různými body účinnosti oproti chemoterapii. Pacienti léčení cemiplimabem měli delší medián OS (26,1 vs. 13,3 měsíce u pacientů léčených chemoterapií) (graf 1). Cemiplimab také vykázal vyšší míru objektivní odpovědi (objective response rate – ORR) 46,5 vs. 20,6 % a PFS 8,1 vs. 5,3 měsíce ve srovnání s chemoterapií (graf 2). Pacienti, jejichž onemocnění na cemiplimabu progredovalo, zaznamenali klinicky významný přínos, když byla k jejich léčebnému režimu přidána chemoterapie (graf 3). Průzkumná analýza podskupin pacientů léčených cemiplimabem také ukazuje přímou korelaci mezi přežitím a progresí onemocnění a úrovní exprese PD-L1. Pacienti s hladinou exprese PD-L1 ≥ 90 % získávají největší klinický přínos s 39měsíčním mediánem OS a 15měsíčním mediánem PFS. To podporuje přímou korelaci mezi odpovědí nádoru a hladinou exprese PD-L1 dříve pozorovanou u cemiplimabu. Bezpečnostní profil cemiplimabu po 5 letech sledování byl v souladu se zprávou v předchozí analýze. Pokračování v léčbě cemiplimabem po progresi s přidáním chemoterapie prokazuje významné klinické přínosy (ORR, PFS a OS) a poskytuje potenciální novou možnost léčby pro pacienty, kteří progredovali na monoterapii cemiplimabem v první linii pro pokročilý metastatický NSCLC s expresí PD-L1 ≥ 50 %.

Publikovány byly rovněž aktualizované výsledky po 2 letech sledování části 2 studie EMPOWER-Lung 3, tj. dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III zkoumající cemiplimab plus chemoterapii vs. placebo plus chemoterapii u pacientů s pokročilým NSCLC bez aberací EGFR, ALK nebo ROS1, se skvamózní nebo neskvamózní histologií, bez ohledu na úroveň exprese PD-L1 [4]. Při primární analýze po 16,4 měsíce sledování cemiplimab plus chemoterapie zlepšily medián OS oproti samotné chemoterapii (21,9 vs. 13,0 měsíce, poměr rizik (hazard ratio – HR) 0,71, 95% interval spolehlivosti (confidence interval – CI) 0,53–0,93; p = 0,014). Publikovány byly protokolem specifikované konečné výsledky OS a 2letého sledování.

Pacienti (n = 466) byli randomizováni v poměru 2: 1 k histologicky specifické platinové dubletové chemoterapii, s 350 mg cemiplimabu (n = 312) nebo placebem (n = 154) každé 3 týdny po dobu až 108 týdnů. Primární koncový bod byl OS; sekundární koncové body zahrnovaly PFS a ORR. Po 28,4 měsíce mediánu sledování byl medián OS 21,1 měsíce (95% CI 15,9–23,5) pro cemiplimab plus chemoterapie vs. 12,9 měsíce (95% CI 10,6–15,7) pro samotnou chemoterapii (HR 0,65; 95% CI 0,51–0,82; p = 0,0003) (graf 4). Medián PFS byl 8,2 měsíce (95% CI 6,4–9,0) vs. 5,5 měsíce (95% CI 4,3–6,2); HR 0,55; 95% CI 0,44–0,68; p < 0,0001 (graf 5) a ORR byla 43,6 vs. 22,1 %. Bezpečnost byla obecně v souladu s dříve hlášenými daty. Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčbou stupně 3 nebo vyššího byl 48,7 % u cemiplimabu plus chemoterapie a 32,7 % pouze s chemoterapií. Při protokolem specifikované konečné analýze OS s 28,4 měsíce sledování pokračoval přínos cemiplimabu plus chemoterapie oproti chemoterapii samotné u pacientů s pokročilým skvamózním nebo neskvamózním NSCLC, napříč všemi úrovněmi exprese PD-L1.

Analýza podskupin studie EMPOWER-Lung 3 část 2 byla zaměřena na podskupinu pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % [5]. Z 327 pacientů s PD-L1 ≥ 1 % (celkem 466 pacientů ve studii) dostalo 217 cemiplimab plus chemoterapii a 110 dostalo pouze chemoterapii. Po střední době sledování 28,0 měsíce byl medián OS pro cemiplimab plus chemoterapie 23,5 měsíce (95% CI 20,9–27,2) vs. 12,1 měsíce (95 % CI 10,1–15,7) pro samotnou chemoterapii (HR 0,51; 95 % CI 0,38–0,69; p < 0,0001); medián PFS byl 8,3 měsíce (95 % CI 6,7–10,8) vs. 5,5 měsíce (95 % CI 4,3–6,2); HR 0,48; 95 % CI 0,37–0,62; p < 0,0001 (graf 6) a ORR byla 47,9 vs. 22,7 %. Výsledky favorizovaly cemiplimab plus chemoterapii před samotnou chemoterapií. Lepší účinnost oproti samotné chemoterapii byla pozorována jak u skvamózní, tak u neskvamózní histologie. Bezpečnost byla v souladu s předchozími zprávami.

Zkušenosti z našeho pracoviště

Na našem pracovišti máme zkušenosti s léčbou cemiplimabem v monoterapii u čtyř pacientů, u kterých byla úhrada této léčby schválena s odkazem na ustanovení §16 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Jednalo se o pacienty s lokálně pokročilým NSCLC, který z hlediska velikosti a uložení nádoru nebyl vhodný pro léčbu konkomitantní chemoradioterapií a který se vyznačoval vysokou expresí PD-L1. U prvních tří pacientů byla exprese PD-L1 100 %.

První byla 69letá pacientka s diagnózou bronchogenního karcinomu pravého horního laloku, histologicky NSCLC blíže nespecifikovaný (NOS) cT4 N3M0, stadium IIIC (PET pozitivní mediastinální a oboustranné hilové uzliny), EGFR, ALK a ROS1 negativní, PD-L1 pozitivita ve 100 % nádorových buněk, next generation sequencing (NGS) negativní, absolvovala pět cyklů léčby cemiplimabem. Tato byla ukončena v 9/23 pro pneumonitis stupně 2, která vyžadovala dlouhodobou léčbu kortikosteroidy. Na PET/CT došlo k výrazné parciální regresi nádoru a u pacientky byla indikována radikální radioterapie, kterou ukončila v 5/24. Na kontrolním PET/CT v 11/2024 popsáno stacionární, mírně až středně FDG-avidní plicní ložisko vpravo v horním plicním laloku paramediastinálně, velikosti cca 21 × 31 mm – reziduální tumorózní ložisko po radioterapii, již poradiačně regresivně změněno, ke sledování (obr. 1).

Druhý pacient, kterému bylo v době diagnózy 79 let, absolvoval 11 cyklů léčby cemiplimabem pro bronchogenní dlaždicobuněčný karcinom horního laloku vlevo, PD-L1 pozitivita ve 100 % nádorových buněk, EGFR, ALK, ROS1 negativní, cT3N3M0, stadium IIIC, které dle multidisciplinárního týmu (MDT) nebylo rovněž možno řešit kurativně radioterapií. Léčbu pacient toleroval dobře, bez nežádoucích účinků, na PET/CT popsáno opakovaně stabilní onemocnění. Po 11. cyklu však doma došlo k náhlému úmrtí.

Třetí pacient byl v době diagnózy 82letý, s bronchogenním adenokarcinomem horního laloku pravé plíce, cT2aN3M0, stadium IIIB, EGFR, ALK, ROS1 negativní, PD-L1 pozitivita ve 100 % nádorových buněk, 11/2024 doplněno z původní biopsie NGS, prokázána MET exon 14 skipping mutace. Pacient absolvoval šest cyklů s výraznou parciální regresí, pro suspektní imunitně podmíněnou neuropatii byla léčba přerušena, následovala radikální radioterapie zbytkového tumoru, následně však na PET/CT popsány nově podkožní metastázy.

Poslední, 76letý pacient s nádorovou duplicitou (stav po neadjuvantní chemoterapii s následnou levostrannou lobektomií v roce 2019 pro dlaždicobuněčný karcinom, ypT2a ypN0) zahájil léčbu cemiplimabem v 5/2024 pro adenokarcinom horního laloku pravé plíce, cT4N0M0, stadium IIIA (primární nádor v pravém horním plicním laloku, dvě metastatická ložiska v horním a dolním plicním laloku vpravo), EGFR, ALK, ROS1 negativní, PD-L1 pozitivita v 65 % nádorových buněk. Dle MDT nález inoperabilní, radikální radioterapie vzhledem k plicním funkcím a rozsahu nádoru nebyla možná, proto indikována imunoterapie cemiplimabem. Pacient dosud absolvoval devět cyklů bez nežádoucích účinků s parciální regresí. V léčbě, kterou dobře toleruje, pokračuje (obr. 2).

Závěr

Studie EMPOWER-Lung 1 a EMPOWER-Lung 3 prokázaly účinnost cemiplimabu v léčbě pokročilého NSCLC a současně řeší klinickou potřebu pacientů s lokálně pokročilým onemocněním, kteří nejsou kandidáty na chirurgickou resekci nebo definitivní chemoradiaci s následnou konsolidací durvalumabem (anti-PD-L1 protilátka), která je doporučována na základě výsledků studie Pacific [6]. Pro pacienty s lokálně pokročilým onemocněním, kteří nejsou indikováni k souběžné chemoradiaci, byla jediným dostupným standardem péče chemoterapie na bázi platiny. Výsledky výše uvedených studií tak zaplňují mezeru v dostupných důkazech, které jsou důležité pro klinickou praxi a ukazují novou léčebnou možnost pro tyto pacienty.