Léčba nemocnění asociovaného s imunoglobulinem IgG4

Souhrn

S imunoglobulinem IgG4 asociované onemocnění (IgG4-related disease – IgG4-RD) je heterogenní skupina chorob s multiorgánovým poškozením, která byla rozpoznána v posledních 12 letech. Cílem tohoto textu je podat přehled zkušeností s léčbou této choroby. Glukokortikoidy zůstávají stále léčbou první volby, ale dlouhodobé podávání glukokortikoidů v monoterapii je spojeno s četnými nežádoucími účinky a komplikacemi. V případě kombinace glukokortikoidů s některým z léků ze skupiny imunosupresiv je možné podávat nižší dávky glukokortikoidů po kratší čas a počet léčebných odpovědí je vyšší než při použití pouhých glukokortikoidů. Rituximab je možno použít jako monoterapii anebo v kombinaci s glukokortikoidy a imunosupresivními léky. Který z imunosupresivních léků považovat za nejvhodnější, není známo. Pouze jedna studie srovnávala léčbu kombinací glukokortikoidů a mykofenolát mofetilu s léčbou glukokortikoidy a cyklofosfamidem. Počet léčebných odpovědí byl v obou ramenech stejný, ale délka remise byla delší ve skupině pacientů léčených glukokortikoidy a cyklofosfamidem. Rituximab dosahuje vysoký počet léčebných odpovědí (90 %) i v monoterapii, ale je možné jeho účinek dále potencovat glukokortikoidy a imunosupresivy. Rituximab je nyní preferován a doporučován pro udržovací léčbu v dávce 1000 mg 1× za 6 měsíců. U pacientů s multiorgánovým postižením se nám osvědčila kombinace rituximabu, cyklofosfamidu a dexametazonu následovaná aplikací rituximabu s jednorázovou dávku dexametazonu v 6měsíčních intervalech.

V klinickém zkoušení jsou dva nové a nadějné léky: abatacept a dupilimab. Základem pro úspěšnou léčbu je podobně jako u jiných chorob časná diagnostika se zahájením léčby před vznikem ireversibilních fibrotických změn v postižených orgánech.

Klíčová slova:

sirolimus – imunosupresiva – glukokortikoidy – rituximab – takrolimus – S imunoglobulinem IgG4 asociované onemocnění – IgG4-related disease – dupilimab – abatacept

Úvod

S imunoglobulinem IgG4 asociovaná choroba, anglickým termínem immunobulin IgG4 related disease – IgG4-RD) je chronická, nemaligní, imunitním systémem vyvolaná choroba. Kód pro její klasifikaci se obtížně hledá, nalezli jsme kód mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-10) D89.89, které se používá pro: „Other specified disorders involving the immune mechanism, not elsewhere classified“. Další kód, který jsme to tuto diagnózu našli, byl M35. Nemoc je natolik vzácná, že nemá zatím jasně ustálený kód, který by ji charakterizoval. Kód dle MKN-10 klasifikace je přitom vždy vyžadován, když píšeme žádost revizním lékařům o schválení léků na paragraf 16. Takže je důležité zavést kód, pod kterým bude tato nemoc v ČR evidována.

S imunoglobulinem IgG4 asociované choroba (neboli IgG4-RD) může postihnout kterýkoliv orgán, od mozkových plen a CNS, přes pankreatobiliární systém a hemopoetický systém až po prostatu. Příznaky nemoci jsme popsali v předchozím článku. Choroba totiž může postihnout snad všechny orgány těla, ale její histologická charakteristika, až na některé výjimky, je docela uniformní a jsou pro ni typické tyto znaky:

• storiformní fibróza,

• denzní lymfoplazmocytární infiltrace se zvýšeným počtem plazmatických buněk s pozitivním imunohistochemickým průkazem IgG4+ plazmatických buněk,

• obliterativní flebitida,

• tkáňová eozinofilie (granulomy, neutrofilní mikroabscesy a nekrotizující vaskulitida.

Etiologie, klinické projevy nemoci a diagnostická kritéria jak japonská, tak kritéria EULAR jsou uvedeny v přechozím článku časopisu Vnitřní lékařství.

V tomto článku se soustředíme na vývoj názorů na léčebné postupy. Před rozhodnutím o míře intenzity a délky léčby IgG4-RD je nutné, podobně jako před každou léčbou, stanovit rozsah postižení pomocí zobrazovacích metod. Čím více orgánů je postiženo, tím obtížněji se nemoc léčí a tím intenzivnější musí být léčba.

Základní informace přináší CT anebo MR zobrazení (1). Radionuklidové metody mají však výhodu ve stanovení nejen rozsahu choroby, ale i míry akumulace radiofarmaka v ložiscích neboli ve stanovení míry aktivity nemoci. V roce 2021 se považuje za klasickou vyšetřovací metodu FDG‑PET/ CT, tedy zobrazení s pomocí radiofarmaka fluorodeoxyglukózy (FDG) (2–4). V posledních letech začala být pro zobrazení používána speciální látka nazvaná „68Ga‑fibroblast activation protein inhibitor –FAPI“. PET/CT zobrazení s použitím tohoto nového radiofarmaka má větší citlivost pro detekci infiltrátů IgG4-RD (5, 6).

Po stanovení rozsahu nemoci je nutno udělat léčebný plán. Standardním postupem je dnes otevřít aktuální platná „doporučení pro léčbu“ vypracovaná na principech medicíny založené na důkazech (evidence based medicine) a orientovat se dle nich. Pokud však nejsou recentní, tak nutno nahlédnout do databáze medicínské literatury na publikace o léčbě nemoci z posledních let a přihlédnout k nim při plánování léčby konkrétního pacienta. Poslední mezinárodní doporučení pro léčbu je z roku 2015 (7) o dva roky později vyšlo doporučení vypracované autory z Atlanty (8). V roce 2020 vyšlo evropské doporučení pro léčbu IgG4-RD postihující trávicí trakt (9).

Z těchto tří doporučení vycházíme a připojujeme některé novější práce z oblasti léčby IgG4-RD. Tato nemoc se prolíná s četnými jinými chorobami, jak již bylo upozorněno v předchozím článku, mimo jiné se stává problémem pro hematology, protože se může překrývat s hypereozinofilním syndromem (10). Text o léčbě rozčleníme dle použitého léku.

Přehled léčby

Glukokortikoidy

Glukokortikoidy jsou léčbou první linie a absence léčebné odpovědi je důvodem k přezkoumání diagnózy. V rámci klinické studie 44 pacientů s IgG4-RD z Japonska bylo dosaženo 93 % léčebných odpovědí a 66 % kompletních remisí (11). Pacienti dostávali prednison v dávce 0,6 mg/kg/ den v iniciální dávce s postupným poklesem o 5 mg každé dva týdny (11). Názory na dávku prednisonu však nejsou jednotné. Některé práce popisují počáteční dávku prednisonu 30–40 mg denně, jiné pro iniciální léčbu používají vyšší dávky prednisonu, 0,6–1,0 mg/kg p. o. dobu 2–4 týdnů, a pak teprve následuje postupné snižování obvykle o 5 mg po 2 týdnech, respektive o 10 % dávky vždy po 2 týdnech. Celková doba glukokortikoidní léčby se pohybuje mezi 3–6 měsíci.

Po ukončení této tří až šestiměsíční iniciální léčby se uvádí možnost přejít na udržovací dávku 2,5–5 mg denně. Počet recidiv při této léčbě se pohybuje mezi 23–34 %. Agresivnější léčba se doporučuje v případě vysokých koncentrací IgG4, při multiorgánovém postižení, při léčbě recidiv a při postižení proximálních žlučových cest (7, 8).

Glukokortikoidy jsou účinnou léčbou zejména v iniciální, prefibrotické fázi nemoci, přičemž u části nemocných jsou účinné, pokud se použijí v rámci udržovací léčby. Někteří navrhují ponechat udržovací dávku 5 mg prednisonu hlavně v případě autoimunitní pankreatitidy, což by mělo snižovat počty relapsů v oblasti pankreatu (12).

Ale toxicita steroidů u pacientů s IgG4-RD není zanedbatelná, u 40 % z nich dochází k manifestaci diabetu mellitu či zhoršení kompenzace již stávajícího diabetu mellitu. Proto je třeba sledovat koncentrace glukózy v séru. A dlouhodobé podávání glukokortikoidů je spojeno s atrofií vaziva, zvýšenou fragilitou kůže, osteoporózou, vředovou nemocí gastroduodena atd. Takže léčebné odpovědi po monoterapii glukokortikoidy jsou často vykoupeny nežádoucími účinky glukokortikoidů.

Léky ze skupiny „disease‑modifying anti‑rheumatic drugs“ neboli imunosupresivních léků

Pro léčbu IgG4-RD jsou již mnoho let používány léky, které některé zahraniční práce nazývají „disease‑modifying anti‑rheumatic drugs -DMARDs, zatímco v jiných publikacích jsou tyto léky nazývány imunosupresivy. Lze tedy použít oba dva termíny. V textu budeme preferovat termín imunosupresiva, neboť je kratší. Patří sem: azathioprin, cyklosporin, mykofenolát mofetil (MMF), 6-merkaptopurin, cyklofosfamid, metotrexát, takrolimus.

První zprávy o účinnost kombinace výše uvedených léků s glukokortikoidy byly publikovány jako popisy případů či malé skupiny pacientů s IgG4-RD. Přidání kteréhokoliv z uvedených imunosupresivně působících léků umožnilo snížit kumulativní dávky glukokortikoidů a případně zkrátit interval podávání glukokortikoidů, a přesto dosáhnout vyššího počtu léčebných odpovědí než při použití monoterapie glukokortikoidy (13). Například v případě autoimunitní pankreatitidy byla účinná léčba s nižšími dávkami glukokortikoidů, než výše uvedeno, když byl přidán cyklosporin (14).

Přidání těchto imunosupresiv k iniciální léčbě umožní rychleji snižovat počáteční dávky dávku glukokortikoidů a snížit tak jejich kumulativní dávku. K dispozici je prospektivní studie, v níž bylo prokázáno, že léky ze skupiny DMARDs v kombinaci s glukokortikoidy vedly k vyššímu počtu remisi (93 %) ve srovnání s glukokortikoidy samotnými (79 %) po 6 měsících léčby. V čínské studii bylo hodnoceno 215 nově diagnostikovaných pacientů s IgG4-RD, kteří dostali v rámci iniciální léčby glukokortikoidy v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími imunosupresivními léky a tito pacienti byli sledováni nejméně po dobu 6 měsíců. Z této skupiny nedošlo k léčebné odpovědi u 16 pacientů (20,8 %) léčených jen glukokortikoidy a 10 (7,2 %) pacientů, kteří měli glukokortikoidy v kombinaci s imunosupresivy. Pacienti, u kterých léčba selhávala, měli nejčastěji postiženy plíce a slzné žlázy. Čínští autoři uvádí, že riziko selhání léčby je vysoké u pacientů s postižením více než 5 orgánů, dakryadenitidou a eozinofilií. Pokud byly přítomny tři z uvedených faktorů, tak selhání glukokortikoidní monoterapie bylo u 71,4 % (15).

Konkrétně v této čínské studii dostávali pacienti prednison v dávce 0,5 až 1,0 mg/kg tělesné váhy denně (30 až 60 mg/den). Iniciální dávka byla podávána dva týdny až jeden měsíc a snižován o 5 mg za dva týdny na udržovací dávku 5 až 10 mg/den. Jako další lék k této léčbě by přidán u 138 pacientů cyklofosfamid, u 67 pacientů mycofenolát mofetil, u 47 pacientů methotrexát, u 12 azatioprin, u jednoho leflunomid a u jednoho cyklosporin A (15).

Tento výsledek potvrdila metaanalýza 15 observačních studií s celkem 1169 pacienty, pacienti s kombinovanou léčbou složenou z glukokortikoidů a z některého z léků ze skupiny DMARDs (neboli imunosupresiv) anebo s rituximabem měli vyšší počet léčebných odpovědí než při léčbě samotnými glukokortikoidy. Léčba samotnými glukokortikoidy měla nejvyšší počet relapsů. Nejméně relapsů bylo u pacientů, kteří dostávali rituximab v udržovací léčbě (16).

Který z léků ze skupiny DMARDs použít? Je poměrně hodně publikací, které popisují výsledky léčby glukokortikoidy s některým z uvedených léků ze skupiny imunosupresiv, cyklosporin (17), cyklofosfamid (18), mykofenolát mofetil (19), methotrexát (20). K dispozici je výše citovaná metaanalýza (16), ta ale nehodnotí, který z léků skupiny imunosupresiv je v této indikaci nejvhodnější.

V odborné literatuře je pouze jedna randomizovaná klinické studie srovnávající efekt přidaného mykofenolát mofetilu anebo cyklofosfamidu k základní léčbě glukokortikoidy. Počet léčebných odpovědí byl v obou ramenech této studie stejný, ale v případě použití cyklofosfamidu s glukokortikoidy měla léčebná odpověď delší trvání než pří kombinaci glukokortikoidů s mykofenolát mofetilem (21).

Rituximab

Glukokortikoidy nepůsobí cíleně na B‑buňky, mají mnohem širší spektrum nežádoucích účinků než antiCD20 monoklonální protilátka rituximab a nemají potenciál totálně přerušit patologickou imunitní reakci. Léčba protilátkou rituximab způsobuje v této situaci žádoucí B‑buněčnou depleci. Povrchový antigen CD20 se nachází pouze na B‑lymfocytech, proto rituximab výrazně sníží jejich počet. Tím se sníží množství buněk, z něhož se mohou rekrutovat IgG4 secernující plazmocyty. Poklesem počtu B‑buněk se také sníží jejich možné interakce s regulatorními T‑buňkami, a tím se zastaví profibrotická a proinflamatorní imunitní odpověď (22).

První zpráva o účinnosti rituximabu je z Bostonu z roku 2010, popisuje u prvního takto léčeného pacienta rychlý pokles IgG4 a ústup nemoci (23).

Stejný autor o dva roky později, v roce 2012, zveřejnil první studii, v níž bylo léčeno rituximabem celkem deset lidí. Ihned po léčbě bylo zlepšení pozorováno u 9 z 10 pacientů. V případně Riedlovy tyreoiditidy sice nedošlo k ústupu fibrotizace, ale ustoupily další projevy nemoci. U všech pacientů podání rituximabu umožnilo ukončení podávání steroidů a léků ze skupiny imunosupresiv a po podání rituximabu také signifikantně poklesla koncentrace IgG4. Ale již v této první studii u pacientů, jejichž nemoc po čase progredovala, podávali opakovaně rituximab v šestiměsíčních intervalech. Opakované podávání rituximabu vedlo k ústupu nemoci a opětovnému poklesu IgG4. Autoři této studie z roku 2012 upozorňují na fakt, že u některých pacientů s IgG4-RD může monoterapie rituximabem navodit dlouhodobou remisi, ale u nezanedbatelné části nemocných dochází k relapsům a je třeba udržovací léčby (24).

Na Mayo Clinic léčili 30 pacientů s IgG4-RD dvěma dávkami rituximabu (1000 mg), které podali ve 14denních intervalech a výsledky zveřejnili 2015. Pro hodnocení efektu léčby používali poměrně složitý systém. Zlepšení pozorovali u 97 % pacientů. Celkem 47 % nemocných se dostalo do kompletní remise při hodnocení po 6 měsících a 40 % zůstávalo v kompletní remisi po 12 měsících od léčby. U ostatních choroba recidivovala (25).

Francouzská databáze obsahuje 156 pacientů IgG4-RD. Z nich 33 bylo léčeno rituximabem a výsledky zveřejněny v roce 2017. Klinická léčebná odpověď byla pozorována u 29 z 31 (93,5 %) pacientů. U 17 (51,5 %) nemocných léčených rituximabem bylo možné po aplikaci rituximabu přerušit podávání glukokortikoidů. Během sledování po dobu 24 měsíců relabovala nemoc u 13 z 31 (41,9 %) pacientů, u nichž po iniciální léčbě byla potvrzena léčebná odpověď. Medián intervalu do relapsu byl 19 měsíců. Autoři proto doporučují udržovací léčbu rituximabem, která povede k delším bezpříznakovým obdobím a případně vyléčeni (26).

Německá studie obsahuje 46 pacientů, kteří byli léčeni alespoň základní dávkou rituximabu, za což považovali 4 aplikace v dávce 375 mg/ m²/týden, nebo dvě aplikace celkové dávky 1000 mg v intervalu 14 dní. Medián intervalu do relapsu po této léčbě byl 16 měsíců. Při mediánu sledování 71 (2–173) měsíců relabovala nemoc u 61 % takto léčených. U nich pak začali podávat udržovací dávky rituximabu v šestiměsíčních intervalech, čímž navrátili pacienty do remise (27).

Všechny tyto studie prokázaly tedy poměrně vysoký počet léčebných odpovědí po léčbě založené na rituximabu a obvykle i glukokortikoidech.

Rituximab lze podávat u IgG4-RD nejen s glukokortikoidy ale podobně jako u lymfomů i s dalšími léky. V případě hypofyzitidy a infiltrace očnice bylo dosaženo léčebné odpovědi léčebnou trojkombinací, azathioprin, glukokortikoid a rituximab (28).

U pacienta s agresivní manifestací v ORL oblasti byl k rituximabu a glukokortikoidům přidám cyklofosfamid a bylo dosaženo kompletní remise (29). Takže účinek Rituximabu u IgG4-RD je možné dále potencovat pomocí cyklofosfamidu nebo dalších léků ze skupiny imunosupresivně působících cytostatik (azathioprin) a je pravděpodobné, že touto léčbou dosažené remise budou mít delší trvání (21).

Mimo tyto výše citované klinické studie, které hodnotí přínos rituximabu pro pacienty s IgG4-RD, jsou v literatuře četné popisy případů potvrzující účinek této léčby ve všech možných lokalizacích této choroby. Poměrně hodně publikací popisuje léčebný efekt při postižení orbity, kdy dochází k ohrožení zraku (30–34).

Zcela ojedinělá je i zpráva o intraokulární aplikaci tohoto léku (35) stejně jako o intratekální aplikaci v případě hypertrofické pachymeningitidy (36). Pachymeningitida je jedním z možných projevů IgG4-RD a rituximab je účinný i v této indikaci (37) stejně jako při výjimečném projevu této nemoci, jako je hypofyzitida (38–40).

Postižení ORL oblasti obvykle způsobuje pacientům intenzivní problémy, a tak i zde byl použit rituximab s glukokortikoidy a případně s dalšími léky (29), a podobně v případě Riedlovy tyreoiditidy (41)

Rituximab byl účinný i při kožních manifestacích (42), dále v případně kombinace IgG4-RD a xatogranulomu (43) anebo IgG4-RD a Castlemanovy nemoci (44). Také v případě nefrologické manifestace, která se projevuje jako tubulointersticiální nefritida, vede léčba režimem obsahujícím rituximab k remisi nemoci (45–47).)

Choroba IgG4-RD byla objevena japonskými autory při hledání laboratorního markeru, který by odlišil imunitní pankreatitidu od neoplazie pankreatu, takže postižení pankreatu a biliárních cest bylo jednou z prvních rozpoznaných projevů této nemoci, a tak je také hodně publikací, potvrzujících účinek léčby založené na rituximabu v této indikaci (48–51) a podobné výsledky byly dosaženy u retroperitonální fibrózy (52–67).

Na našem pracovišti jsme pro léčbu pacientů s pokročilou chorobou a multiorgánovým postižením použili kombinaci rituximabu, cyklofosfamidu a dexametazonu (rituximab v dávce 375 mg/m² infuze den 1 cyklu, dexametazon 20–40 mg jednorázově v infuzi den 1 a den 15 cyklu a cyklofosfamid 600 mg den 1 a den 15 cyklu. Těchto cyklů jsme aplikovali v měsíčních intervalech nejméně 6. U všech třech takto léčených pacientů nemoc kompletně ustoupila, jak ilustrují obrázky 1–3. V prvním případě však po 2 letech nemoc recidivovala, a tak jsme začali podávat udržovací léčbu rituximab 1000 mg v infuzi v intervalu šesti měsíců. Při této udržovací léčbě jsou dvě pacientky s touto nemocí bez recidivy.

Udržovací léčba onemocnění asociovaného s imunoglobulinem IgG4

Mnoho prací tedy prokazuje, že rituximab s vysokou účinností a minimálními nežádoucími účinky dosahuje léčebné odpovědi. Poměr žádoucích a nežádoucích účinků je jednoznačně nejpříznivější ze všech léčebných alternativ. Jenže nemoc má tendenci po ukončené aplikaci rituximabu recidivovat (68, 69). A z toho vyplývá nutnost udržovací léčby, jak je zmíněna v první studii z roku 2012 (24).

Italská studie, do níž bylo zařazeno 14 pacientů, prokázala přínos udržovací léčby podávané v intervalu 6 měsíců, což odstranilo relapsy u takto léčených pacientů (70).

Studie z Mayo Clinic obsahuje již 40 pacientů, z toho 14 nedostalo udržovací léčbu a 26 pacientů dostávalo pravidelně udržovací léčbu rituximabem. Ve skupině bez udržovací léčby IgG4-RD relabovala neomc po 3 letech u 45 % pacientů, zatímco ve skupině s udržovací léčbou relabovalo jen 11 % pacientů. Proto doporučují udržovací léčbu (71), podobně jako japonští autoři (72).

V následujících letech budou klinické studie testovat optimální dávky rituximabu pro udržovací léčbu. Ale do klinických studií se nyní dostávají i biosimilars (73).

Další používané léky

V odborné lékařské literatuře jsou popsány i další úspěšné léčebné alternativy, i když zatím zcela výjimečně použité. Jedna publikace popsala úspěšnou léčbu bortezomibem (74) a monoklonální protilátkou anti‑TNF alfa (75). Účinek těchto dvou léků nebyl potvrzen dalšími publikacemi. V jedné zprávě byl popsán léčebný efekt sirolimu (76) a v dalších dvou pak takrolimu (77, 78).

Další vývoj léčby se odvíjí od postupného pronikání do patofyziologie této nemoci a snaží cílit na patofyziologicky nejdůležitější cíle. Zcela novým lékem je preparát jménem abatacept, cytotoxický fúzní protein cílený na T lymfocyty, který redukuje počet Tfh buněk a dosahuje dobrých léčebných odpovědí. Zatím nejsou však k dispozici prospektivní randomizované studie vyhodnocující účinek a tolerance abataceptu v této indikaci, ale u pacientů, kterým byl tento lék podán, byla popsána rychle nastupující léčebná odpověď (79, 80). S jednoznačným hodnocením přínosu tohoto léku u IgG4-RD je třeba vyčkat dalších zkušeností.

Naproti tomu preparát jménem dupilimab, což je monoklonální protilátka proti receptoru pro Il-4, má již ověřenou účinnost u této nemoci. Ve srovnání s abataceptem má užší cíl, jen blokádu Il-4, což je považováno za přednost (81–83). Indikace dupilimabu jsou zřejmě širší než jenom IgG4-RD (84).

Závěr

Podali jsme přehled zkušeností s léčbou této nemoci. Jak již v úvodu bylo napsáno, důležitou roli pro vyhodnocování efektivity léčby mají zobrazovací metody a speciální zobrazovací metody používající radionuklidy.

Pro sledování léčebné odpovědi se dále používá flow‑cytometrické monitorování počtu plazmablastů v periferní krvi. To však vyžaduje speciální vícebarevnou průtokovou cytometrii a zavedené hodnocení počtu plazmocytů a plazmablastů v periferní krvi i v kostní dřeni.

Pokud byla vstupně zvýšená koncentrace imunoglobulinu IgG4 v séru, což nemusí být vždy, pak je monitorování této koncentrace také součástí vyhodnocování léčby. Stanovení hodnoty IgG4 je ale dostupné pouze v laboratořích klinické imunologie a není prováděno v ČR v běžných biochemických laboratořích. Zvýšené koncentrace IgG4 však nejsou obligátní, u evropské populace provází zvýšení subtypu IgG4 asi 70 % případů IgG4-RD. Mírné zvýšení koncentrace IgG4 (1,5–5 g/l) je nespecifické, ale výrazné zvýšení (>5 g/l) je z 90 % specifické pro IgG4-RD. Podrobnosti o metodice stanovení IgG4 a interpretaci jejich hodnot je podrobně uvedené v článku Zity Chovancové: „IgG4 podtřída imunoglobulinů a s ní související patologické stavy aneb jak účinně imitovat nádorové onemocnění“ a v dalších publikacích (85, 86). Pro úspěch léčby je ale nejdůležitější, podobně jako je tomu u maligních chorob, časné stanovení diagnózy, protože počáteční stadia velmi dobře reagují na výše uvedené léčebné postupy, ale při pozdní diagnóze, kdy již dominují fibrotické změny v postižených orgánech, jsou tyto změny již špatně či málo ovlivnitelné. A tak časná diagnostika je základem pro úspěšnou léčbu i v případě IgG4-RD.

Publikace byla vytvořena na podporu těchto aktivit MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705) a MOÚ: MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805)

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc.

adam.zdenek@fnbrno.cz

Interní hematologická a onkologická klinika, LF MU a FN Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

Cit. zkr: Vnitř Lék. 2022;68(6):E15-E22

Článek přijat redakcí: 1. 12. 2021

Článek přijat po recenzích: 11. 8. 2022