Karcinom středního a distálního žlučovodu, retrospektivní analýza, krátkodobé a dlouhodobé výsledky chirurgické léčby

Souhrn

Úvod: Cholangiokarcinom extrahepatických žlučovodů má velmi nepříznivou prognózu. Jedinou potenciálně kurativní metodou léčby je chirurgická resekce. U cholangiokarcinomů distálního žlučovodu je to pravostranná pankreatoduodenektomie (PD), u tumorů středního žlučovodu může být alternativním přístupem segmentální resekce žlučových cest (RŽC). Cílem studie je analýza vlastního souboru pacientů operovaných pro cholangiokarcinom středního a distálního žlučovodu a srovnání jejich krátkodobých a dlouhodobých výsledků.

Metody: Retrospektivní analýza pacientů s cholangiokarcinomem středního a distálního žlučovodu operovaných v období 1/2009–12/2019. Pacienti byli rozděleni na skupinu PD a RŽC podle provedeného výkonu. V obou skupinách byly analyzovány demografické, klinickopatologické a histopatologické parametry a celkové přežití.

Výsledky: Soubor tvořilo 62 pacientů, 45 (72,6 %) ve skupině PD a 17 (27,4 %) ve skupině RŽC. Ve skupině PD převažovali muži (N=34/45; 75,6 %) naopak v RŽC ženy (N=10/17; 58,8 %). Medián věku byl vyšší ve skupině RŽC (p=0,048). Ve skupině PD převažovaly, ale statisticky nevýznamně; závažná morbidita (Clavien-Dindo III–V) (33,3 % vs. 11,8 %), 30denní a 90denní mortalita (4,4 % vs. 0,0 %, resp. 8,9 % vs. 5,9 %) a délka hospitalizace (16,0 dní vs. 11,0 dní – p=0,002). Počet pozitivních lymfatických uzlin je v obou skupinách srovnatelný, celkový počet resekovaných lymfatických uzlin je signifikantně vyšší ve skupině PD (p<0,0001). 1leté (66,7 % vs. 64,7 %), 3leté (37,8 % vs. 47,0 %) a 5leté přežití (15,6 % vs. 17,6 %) bylo v obou skupinách srovnatelné.

Závěr: Segmentální resekce žlučových cest představuje u selektované skupiny pacientů akceptovatelnou alternativu chirurgické terapie karcinomů středního žlučovodu s nižší morbiditou i mortalitou oproti PD a srovnatelným dlouhodobým přežíváním. Nezbytnou podmínkou je peroperační potvrzení negativních radiálních resekčních linií na žlučovodu.

Klíčová slova:

pankreatoduodenektomie – resekce žlučových cest – distální cholangiokarcinom – karcinom středního žlučovodu

ÚVOD

Cholangiokarcinom je nejčastějším primárním maligním nádorem žlučových cest, tvoří 3 % všech solidních nádorů GIT, čímž se řadí spíše k méně frekventním nádorům [1]. Na základě dat ÚZIS incidence extrahepatálního karcinomu žlučových cest nenarůstá, na pracovišti autorů však poměr pankreatoduodenektomií pro cholangiokarcinom/ostatní periampulární malignity vzrostl mezi dekádami 2001–2010 z 5 % na 14 % v letech 2011–2020. Na základě SEER databáze NCI (National Cancer Institute) je 5leté relativní přežití nemocných s extrahepatálním cholangiokarcinomem bez ohledu na stadium a lokalizaci 10 %, nemocných s lokalizovaným onemocněním pak 17 %, s regionálním onemocněním (N+) 16 %, se vzdálenými metastázami pak 2 %. Cholangiokarcinom extrahepatálních žlučových cest je tedy podobně jako všechny malignity pankreatobiliární oblasti onemocnění s velmi nepříznivou prognózou. Za jedinou potenciálně kurativní metodu vedoucí k dosažení dlouhodobého přežití je považována chirurgická resekce. U cholangiokarcinomů lokalizovaných v distálním žlučovodu (DBDC – distal bile duct carcinoma) je metodou volby pravostranná pankreatoduodenektomie (PD), u tumorů ve středním žlučovodu (MBDC – middle bile duct carcinoma) může být alternativním přístupem segmentální resekce extrahepatických žlučových cest (RŽC). PD je spojena s morbiditou dosahující 20 % až 60 % [2–4]. Specifickými komplikacemi jsou pankreatická píštěl (POPF), postpankreatektomické krvácení (PPH) a opožděná evakuace žaludku (DGE) [5–7], které spolu se zánětlivými komplikacemi významně ovlivňují pooperační morbiditu a mohou vést k výraznému zhoršení kvality života a nemožnosti podstoupit adjuvantní onkologickou terapii [8]. Dlouhodobými důsledky operačního výkonu je riziko rozvoje pooperačního diabetes mellitus [9,10].

Naproti tomu RŽC u MBDC je technicky jednodušší výkon spojený s nižší pooperační morbiditou a mortalitou [11,12]. Některá data ukazují na nižší počet resekovaných uzlin a vyšší procento R1 resekcí u RŽC v porovnání s PD. Celkové přežití nemocných léčených jak PD, tak RŽC je však velmi podobné [12,13]. Existuje však dosud málo publikovaných prací s limitovaným počtem pacientů, které by tyto parametry u obou typů výkonů hodnotily [11–14].

Cílem studie je analýza demografických, klinickopatologických a histopatologických charakteristik u pacientů s provedenou PD a RŽC pro DBDC a MBDC a srovnání krátkodobých a dlouhodobých výsledků v obou skupinách pacientů.

METODY

Soubor pacientů

Jedná se o retrospektivní studii zahrnující 62 pacientů s karcinomem extrahepatických žlučových cest, kteří podstoupili resekční výkon s kurativním záměrem na I. chirurgické klinice Fakultní nemocnice Olomouc v období 1/2009 až 12/2019. Jednalo se o pacienty s DBDC a MBDC, u kterých proximální hranice tumoru na žlučovodu byla lokalizována extrahepaticky s potenciálem dosažení negativní resekční linie. Podle rozsahu provedeného operačního výkonu byli pacienti rozděleni na skupinu s provedenou PD (45 pacientů, 72,6 %), která byla indikována u všech pacientů s DBDC a u nemocných s MBDC, u kterých byla po supraduodenálním přerušení žlučovodu peroperačně odečtena patologem pozitivní distální resekční linie. Ostatní pacienti s MBDC a negativní distální resekční linií byli řešeni RŽC (17 pacientů, 27,4 %).

 U všech nemocných byly sledovány parametry věku, pohlaví, ASA klasifikace, délky operačního výkonu, délky hospitalizace, rehospitalizace, pooperační morbidity dle Clavien-Dindo (CD) [15], 30denní a 90denní mortality. Jako závažné byly hodnoceny komplikace CD III–V. Specifické komplikace pankreatických resekcí – pooperační pankreatická píštěl (POPF), opožděná evakuace žaludku (DGE) a postpankreatektomické krvácení (PPH) – byly klasifikovány na základě definic International Study Group of Pancreatic Surgery [5–7].

Histopatologické hodnocení resekátů zahrnovalo radikalitu (negativitu resekčních okrajů), grading (dobře/ středně/nízce diferencovaný), T-staging, N-staging, celkový počet resekovaných lymfatických uzlin, počet pozitivních lymfatických uzlin, perineurální invazi, angioinvazi a lymfangioinvazi. Hodnocení resekátů bylo provedeno v souladu s TNM klasifikací definovanou UICC (7th edition) a verifikováno dvěma nezávislými patology. Jako R0 resekce byla definována vzdálenost ≥1 mm od mikroskopické hranice tumoru. Celkové přežití nemocných bylo definováno jako doba mezi datem operace a datem úmrtí.

PD zahrnovala en block odstranění extrahepatických žlučových cest s resekčním okrajem nad odstupem ductus cystikus (≥1 cm nad makroskopickým okrajem tumoru), hlavu pankreatu, žlučník, duodenum se zachováním pyloru a standardní lymfadenektomii doporučenou International Study Group for Pancreatic Surgery [16]. Rekonstrukce zahrnovala pankreatojejuno-, hepatikojejuno- a duodenojejunoanastomózu na jednu slepě uzavřenou kličku. RŽC zahrnovala odstranění extrahepatických žlučových cest s resekčními okraji ≥1 cm od makroskopické hranice tumoru a lymfadenektomii uzlin skupiny 12 (hepatoduodenální ligamentum), 8 (společná hepatická tepna) a 13a (horní retropankreatické) dle definice Japan Pancreas Society (JPS) [17].

Kvalitativní parametry jsou uváděny jako absolutní hodnoty a jejich četnost v procentech, kvantitativní parametry jako medián a rozmezí minimum-maximum. Data byla statisticky analyzována pomocí chí-kvadrát testu, resp. Fisherova přesného testu v případě kategoriálních parametrů, pro porovnání kvantitativních parametrů byl použit Mann-Whitney U test. Normalita dat byla ověřena pomocí Shapiro-Wilk testu. Analýza přežití byla provedena pomocí Kaplan-Meierovy analýzy. Ke zpracování byl použit software IBM SPSS Statistics verze 23. Jako statisticky signifikantní je hodnoceno p<0,05.

VÝSLEDKY

Z celkového počtu 62 pacientů zařazených do této studie bylo 45 (72,6 %) pacientů ve skupině PD a 17 (27,4 %) pacientů ve skupině RŽC. Skupina PD byla tvořena převážně muži (N=34/45; 75,6 %) oproti skupině RŽC, kde jejich zastoupení bylo signifikantně nižší (N=7/17; 41,2 %) (p=0,011). Medián věku byl statisticky signifikantně vyšší ve skupině RŽC (p=0,048) (Tab. 1). U všech pacientů vyjma jednoho ze skupiny PD byla předoperačně zajištěna drenáž žlučových cest buď cestou endoskopické retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP) –88,9 % vs. 82,3 %, nebo perkutánní transhepatické cholangiopankreatikografie (PTC) – 8,9 % vs. 17,6 %.

Doba trvání operace byla signifikantně vyšší ve skupině PD (290 vs. 248 min.) (p=0,001). Srovnání ukázalo vyšší závažnou morbiditu (CD III–V) ve skupině PD oproti RŽC (33,3 % vs. 11,8 %), stejně jako 30denní a 90denní mortalitu (4,4 % vs. 0,0 %, resp. 8,9 % vs. 5,9 %). Zatímco u všech úmrtí pacientů skupiny PD se jednalo o komplikace chirurgické léčby, úmrtí nemocného s RŽC bylo 66. pooperační den z důvodu komplikace zahájené onkologické terapie. Závažná morbidita u pacientů s PD byla v převážné většině spojena s výskytem POPF (N=12/45; 26,7 %) a PPH (N=7/45; 15,6 %). Tyto komplikace se také podílely na vyšším počtu reoperací ve skupině PD (24,4 % vs. 0,0 %). Jednalo se buď o drenáže pankreatických kolekcí, nebo dokončení resekce pankreatického remnantu na totální pankreatektomii (3 nemocní, 6,6 %). Celková doba hospitalizace byla statisticky signifikantně vyšší u pacientů s PD (16,0 vs. 11,0 dne) (p=0,002).

Nebyl zjištěn statisticky signifikantní rozdíl v parametrech T-stagingu, N-stagingu, gradingu, perineurální invaze, angioinvaze ani lymfangioinvaze tumorů v obou skupinách pacientů (Tab. 2). Přestože medián počtu pozitivních lymfatických uzlin je ve skupině PD i RŽC srovnatelný, medián celkového počtu resekovaných lymfatických uzlin je statisticky signifikantně vyšší ve skupině PD (9 vs. 3 uzliny) (p<0,0001). Zastoupení pacientů s R0 resekcí bylo signifikantně vyšší ve skupině PD než ŘZC (77,8 % vs. 41,2 %) (p=0,006).

Medián celkového přežití byl 29 měsíců ve skupině PD a 28 měsíců ve skupině RŽC. Srovnatelné v obou skupinách nemocných jsou výsledky 1letého (66,7 % vs. 64,7 %), 3letého (37,8 % vs. 47,0 %) a 5letého přežití (15,6 % vs. 17,6 %) (Graf 1).

DISKUZE      

Karcinom extrahepatálních žlučových cest patří společně s karcinomy pankreatu k solidním nádorům zažívacího traktu s nejméně příznivou prognózou. Jedinou potenciálně kurativní léčebnou metodou nabízející naději na vyléčení nebo dlouhodobé přežití je radikální resekční výkon. Potenciálně resekabilních je však pouze 10–40 % pacientů s cholangiokarcinomem [18]. Zejména pro nemocné s pozitivními lymfatickými uzlinami (N+) a pozitivními resekčními liniemi (R1) je smysluplné indikovat adjuvantní chemoterapii či chemoradioterapii spíše než radioterapii samotnou. U této skupiny nemocných nelze podobně jako u pankreatického karcinomu považovat resekční výkon jako dostačující, ale jako součást multimodální terapie [18].

Karcinomy žlučových cest jsou klasifikovány jako intrahepatické nebo extrahepatické, přičemž hranicí pro toto dělení je postižení segmentálních žlučovodů (větvení 2. řádu) [19]. Mezi extrahepatické cholangiokarcinomy jsou řazeny perihilární tumory (Klatskinův tumor) a dále distální cholangiokarcinomy. Anatomická hranice mezi nimi není přesně definovaná. Zatímco UICC klasifikace distální cholangiokarcinomy proximálně ohraničuje odstupem ductus cystikus [20], WHO klasifikace je vymezuje od perihilárních tumorů vzdáleností 2 cm od junkce žlučovodů [21]. Anatomická distální hranice extrahepatických cholangiokarcinomů je tvořena Vaterskou papilou, z níž vychází samostatná skupina ampulárních tumorů. Vzhledem k vysoké anatomické variabilitě větvení žlučovodů ve vztahu k jaternímu hilu se z onkochirurgického hlediska jeví jako praktičtější dělení na tumory středního žlučovodu – MBDC, které zahrnují i perihilární tumory Bismuth-Corlette typ I a tumory distálního žlučovodu v užším slova smyslu – DBDC – vymezené jeho intrapankreatickým průběhem.

DBDC tvoří 20–40 % všech cholangiokarcinomů a za adekvátní radikální resekční výkon je považována PD s lymfadenektomií (Obr. 1). MBDC je méně frekventní a „lokální“ radikální resekční výkon v podobě RŽC s lymfadenektomií a hepatikojejunoanastomózou je málokdy možný (Obr. 2). Negativní resekční linie a intaktní žilní a arteriální struktury v hepatoduodenálním vazu jsou nezbytnými předpoklady kompletního výkonu [13]. Zatímco provedení segmentální resekce žlučovodů za těchto podmínek je některými autory považováno za standardní a dostatečně radikální onkochirurgický výkon [22,23], někteří doporučují i u MBDC provedení PD [12,24].

Prezentovaná studie přináší srovnání klinickopatologických a histopatologických charakteristik a pooperačních výsledků obou typů výkonů. RŽC je jednoznačně méně invazivním výkonem s kratší dobou operace i hospitalizace. S ohledem na retrospektivní hodnocení jsme si vědomi bias při vstupní selekci pacientů do jednotlivých skupin operačních výkonů. PD byla indikována u všech nemocných s DBDC a ze skupiny MBDC pouze u těch, u kterých nebylo možno dosáhnout negativní distální resekční linie nad hranou pankreatu. I přes tuto limitaci, která je společná i dalším dříve publikovaným sestavám na toto téma [11,12], se důvodně domníváme, že v parametrech pooperační morbidity a mortality je možné výsledky PD zobecnit i na skupinu všech MBDC, pokud by k PD byly indikovány, a srovnání pro tyto dva alternativní výkony provést.

Závažná morbidita byla ve skupině PD výrazně vyšší než ve skupině RŽC. Rizikovost extenzivnějšího výkonu v podobě PD neplyne z resekční fáze operace, ale z rekonstrukce s nutností vytvoření pankreatojejunální anastomózy. U PD pro cholangiokarciom se jedná o zásah do „zdravého“, základní nemocí nepostiženého pankreatu, který má za následek vyšší riziko výskytu specifických komplikací typu POPF a PPH nežli u stejných výkonů prováděných pro primární pankreatickou patologii [25–29]. S nimi spojená vyšší závažná morbidita vede i k časným úmrtím pacientů, kdy 90denní mortalita je v rozmezí 5,3–9,4 % [30–34]. Tato úmrtí z chirurgické příčiny tvoří významnou část úmrtí v prvním roce života (19–25 %), jak plyne i z naší dříve publikované sestavy PD pro DBDC [14,32]. Morbidita a mortalita PD tak významně ovlivňuje celkové výsledky ve skupině PD a limituje možnosti podání adjuvantní onkologické léčby u nemocných s N+ a R1.

Metaanalýza studií zabývajících se rizikovými prognostickými faktory pro přežití nemocných s resekovaným extrahepatickým cholangiokarcinomem vyhodnotila perineurální invazi, přítomnost uzlinových metastáz, nízce diferencovaný tumor a R1 resekci jako faktory spojené z kratší dobou přežití [34].

Radikalita výkonu je dána jak radiálními resekčními okraji na žlučovodu, tak cirkumferenčním resekčním okrajem preparátu. Rutinní využití peroperační kryoanalýzy obou resekčních linií na žlučovodu, případně využití peroperační cholangioskopie umožňuje významnou redukci pozitivity těchto radiálních resekčních okrajů [35,36]. Ve většině případů MBDC jsou to pozitivní cirkumferenční okraje, které vedou k hodnocení výkonu jako R1 resekce [14].

Důvodem, proč je částí autorů doporučováno u všech MBDC provedení PD, je vyšší procento R0 resekcí ve skupině PD oproti RŽC. Obdobný výsledek platí i pro naši sestavu (77,8 % vs. 41,2 %) (p=0,006). Výraznou limitaci této interpretace výsledků předchozích studií vidíme v již uvedeném bias a nesrovnatelných skupinách s ohledem na lokalizaci tumoru (DBDC vs. MBDC). Domníváme se, že vyšší procento R1 resekcí u MBDC je zdůvodnitelné anatomií hepatoduodenálního vazu, kde bezprostřední okolí žlučovodu tvoří jen menší množství řídké vazivové tkáně oproti většímu objemu parenchymu pankreatu a jeho pouzdra obklopující distální žlučovod. Lze tedy oprávněně vyslovit hypotézu, že rozšíření resekce na PD nemusí vést k navýšení počtu R0 resekcí právě proto, že nedojde k posunutí chirurgické hranice cirkumferenčního okraje MBDC na úrovni hepatoduodenálního ligamenta. Tyto argumenty podporují výsledky práce Schreudera, et al. [24], který uvádí identický podíl R0 resekcí u PD i RŽC pro MDBC. V případě kontaktu cirkumferenčního resekčního okraje s portální žílou či hepatickou tepnou je možná jejich resekce s cévní rekonstrukcí. Ta však pro pacienta nemusí znamenat jednoznačný benefit, protože řada autorů uvádí žilní resekci jako negativní prognostický faktor celkového přežití nemocných [30,32,37,38].

Dle očekávání byl potvrzen signifikantně nižší celkový počet resekovaných lymfatických uzlin ve skupině RŽC (p<0,0001). Naproti tomu zastoupení pacientů s pozitivitou lymfatických uzlin i medián počtu pozitivních lymfatických uzlin je v obou skupinách PD i RŽC srovnatelný. Zůstává tak otázkou, zda extenzivnější výkon typu PD s rozsáhlejší lymfadenektomií v uzlinových skupinách 13b, 17 (peripankreatické uzliny) a 14 (uzliny v okolí arteria mesenterica superior) ovlivní prognózu nemocných. Studie Lin, et al. pak prokazuje, že nemocní se 4–9 odebranými uzlinami vykazují lepší celkové přežití než s 0–3 a s 10 a více odebranými uzlinami [39]. Z analýzy 1, 3 a 5letého přežití souboru našich pacientů se jeví, že spíše nikoliv, protože nebyl zjištěn rozdíl v celkovém přežití mezi skupinami PD a RŽC. Dlouhodobé výsledky (5leté přežití) ve skupině MBDC (17,6 %) i DBDC (15,6 %) v našem souboru korespondují s publikovaným přežitím obdobných sestav včetně dat SEER NCI [11,14,40].

Prezentovaná studie má několik limitací. Jedná se o retrospektivní analýzu dat s nerovnoměrným zastoupením srovnávaných operačních výkonů. Další limitací je nízký počet pacientů zařazených do studie, který vyplývá z kombinace nízké incidence a resekability MBDC a DBDC.

ZÁVĚR

Resekce extrahepatických žlučových cest (RŽC) představuje akceptovatelnou metodu pro chirurgickou terapii MBDC s nízkou morbiditou i mortalitou v porovnání s PD. Nezbytnou podmínkou pro její provedení je peroperační potvrzení negativních radiálních resekčních linií na žlučovodu. Dlouhodobé přežití pacientů s MBDC i DBDC je při dodržení těchto kritérií srovnatelné. 

Seznam zkratek:

CD      – Clavien-Dindo

DBDC  – distal bile duct carcinoma/karcinom distálního žlučovodu

DGE    – opožděná evakuace žaludku

ERCP  – endoskopická retrográdní cholangiopankreatikografie

MBDC – middle bile duct carcinoma/karcinom středního žlučovodu

PD      – pravostranná pankreatoduodenektomie

POPF  – pankreatická píštěl

PPH   – postpankreatektomické krvácení

PTC   – perkutánní transhepatická cholangiopankreatikografie

RŽC   – segmentální resekce extrahepatických žlučových cest

Práce je podpořena grantem MZ ČR NV19-09-00088.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.

doc. MUDr. Martin Loveček, Ph.D

. I. chirurgická klinika Fakultní nemocnice Olomouc

I. P. Pavlova 6

779 00 Olomouc

e-mail: martin.lovecek@fnol.cz

ORCID: 0000-0001-9775-9643