Venetoklax plus azacitidin jako přemosťující terapie k alogenní transplantaci krvetvorných buněk u nemocných s akutní myeloidní leukémií

Overview

Alogenní transplantace krvetvorných buněk je nejúčinnější formou konsolidační terapie u nemocných s akutní myeloidní leukémií. Kombinace venetoklaxu s azacitidinem představuje alternativu indukční terapie s nižší toxicitou a vysokou mírou dosažených remisí umožňující následné provedení transplantace i u nemocných iniciálně nevhodných k intenzivní terapii. Článek popisuje možnosti použití kombinace venetoklaxu s azacitidinem jako tzv. přemosťující (bridge) terapie k alogenní transplantaci krvetvorných buněk.

Klíčová slova:

akutní myeloidní leukemie – venetoklax – azacitidin – přemosťující terapie – alogenní transplantace

ÚVOD

Role alogenní transplantace krvetvorby v terapii akutní myeloidní leukémie

Akutní myeloidní leukémie (AML) představuje heterogenní skupinu maligních onemocnění krvetvorby charakterizovaných proliferací a akumulací nádorových blastů v kostní dřeni a periferní krvi [1]. Základem kurativní léčby AML je indukční chemoterapie následovaná po dosažení remise tzv. konsolidační terapií, jejíž součástí je často i alogenní transplantace krvetvorných buněk (aloTKB). Terapeutický potenciál aloTKB je založený na cytostatickém efektu přípravného režimu a působení T-lymfocytů dárce při tzv. reakci štěpu proti leukémii (GvL) [2,3]. AML je v současnosti nejčastější indikací k provedení aloTKB [4]. Právě zásadní význam imunitních mechanizmů aloTKB v kurativní léčbě rizikové AML vedl ke snaze umožnit transplantaci i nemocným iniciálně nezpůsobilým pro intenzivní chemoterapii. Kombinace venetoklaxu s azacitidinem (VEN+AZA) prokázala efektivitu v dosažení vysokého počtu remisí a představuje tak šetrnější alternativu ke „standardní“ indukční chemoterapii s možností podstoupit aloTKB širší skupině nemocných. Předkládaná práce diskutuje možnosti použití VEN+AZA jako tzv. přemosťující (bridge) terapie k aloTKB u nemocných s AML.

 

Dosažení remise před alogenní transplantací krvetvorných buněk

Kontrola základního onemocnění před provedením aloTKB je asociována s lepšími dlouhodobými léčebnými výsledky [5]. Podání standardní indukční terapie vede k dosažení 60–80 % kompletních remisí (KR) u mladších nemocných, ale jen 40–60 % u starších nemocných (≥ 60 let) [6]. Zejména u starších nemocných však časná mortalita intenzivní indukční terapie dosahuje až 20–30 % [7]. Problém, jak šetrně navodit remisi u starších a/nebo komorbidních nemocných, alespoň částečně pomohla vyřešit postupná implementace nových léčebných modalit, zejména hypometylačních látek (decitabin, azacitidin). Tyto léky vedou obecně k nižšímu počtu dosažených remisí onemocnění (18–28 %) a celkovému přežití s mediánem nepřesahujícím 12 měsíců, avšak jejich podání je asociováno s nižší časnou mortalitou [8,9].

Dalším milníkem v terapii nemocných neschopných podstoupit intenzivní chemoterapii bylo zavedení kombinace BCL2 inhibitoru venetoklaxu s azacitidinem. V registrační studii VIALE-A vedla kombinovaná terapie –⁠ azacitidin (75 mg/m²/den, celkem 7 dní ve 28denním cyklu) s venetoklaxem (400 mg pro die ve 28denním cyklu) v souboru nemocných s dříve neléčenou AML, neschopných podstoupit intenzivní terapii, celkem ke 36,7 % KR s mediánem celkového přežití (OS, overall survival) 14,7 měsíce [10]. Limitací non-intenzivní terapie však nadále zůstává sporný kurativní potenciál s nutností intermitentního pokračování léčby do selhání či neakceptovatelné toxicity. Vysoký počet dosažených remisí, a to i u nemocných vstupně nevhodných k intenzivní terapii, pak nabízí vhodný „odrazový“ můstek pro další intenzifikaci terapie s provedením aloTKB u vybraných nemocných.

 

Postavení alogenní transplantace krvetvorných buněk v léčbě starších nemocných

Nejvýznamnější přínos v přežití prokázalo provedení aloTKB ve skupině nemocných s rizikem relapsu přesahujícím 35–40 % [2]. Indikací k alogenní transplantaci krvetvorby v první remisi onemocnění je intermediární či nepříznivé riziko dle ELN (European LeukemiaNet) 2022 stratifikace, nedosažení nebo ztráta negativity MRD (measurable residual disease, měřitelná zbytková nemoc) u nemocných s příznivým rizikovým profilem onemocnění či dosažení druhé a další remise AML [3,4]. Provedení aloTKB je u starších nemocných (> 60 let) asociováno s vyšším rizikem časné mortality asociované s transplantací (transplantation-related mortality –⁠ TRM), avšak s nižším rizikem relapsu a delším celkovým přežitím ve srovnání s konsolidační chemoterapií u nemocných v první KR [11]. V případě signifikantních komorbidit a vyššího věku je vždy nutné přihlédnout k charakteristikám pacienta, rizikovosti onemocnění, dynamice MRD i dostupnosti dárce a individuálně zhodnotit riziko nerelapsové mortality (NRM) oproti riziku relapsu po transplantaci a při netransplantačním léčebném přístupu. Správná indikace transplantace musí zohlednit potenciální benefit (snížení rizika relapsu, resp. úmrtí na leukémii) oproti riziku nerelapsové mortality [12]. Kalendářní věk, do značné míry asociovaný s progresivním poklesem orgánových rezerv, byl tradičně považován za důležitý prediktor výsledků transplantací. Použití přípravných režimů se sníženou intenzitou umožňuje podstoupit aloTKB i starším a komorbidním nemocným. Ve srovnání s myeloablativními režimy je však nižší peritransplantační toxicita „vykoupena“ vyšším rizikem relapsu. U nemocných bez kontraindikace je proto doporučován právě myeloablativní přípravný režim [11–13].

Hematopoietic Cell Transplantation –specific Comorbidity Index (HCT-CI) představuje jeden z možných nástrojů pro individuální zhodnocení rizika NRM u nemocných indikovaných k aloTKB [14]. Navazující práce Sorrora prokázala, že věk ≥ 40 let je asociován se signifikantně vyšším rizikem NRM a přidání tohoto parametru k HCT-CI vede ještě k přesnější rizikové stratifikaci [15]. Kromě věku a komorbidit je však riziko relapsu a NRM u konkrétního nemocného modifikováno i vlastní transplantační procedurou, zejména volbou intenzity a složením přípravného režimu, charakteristikou dárce a profylaxí reakce štěpu proti hostiteli [12].

 

Venetoklax + azacitidin jako tzv. přemosťující terapie k aloTKB

Hlavním cílem iniciální terapie AML je časné dosažení remise onemocnění umožňující navázat další konsolidační léčbou vč. aloTKB, která má za cíl eliminovat zbytkovou nádorovou populaci. Kombinace VEN+AZA představuje alternativu s nižší toxicitou a vysokou mírou dosažených remisí, akceptovatelnou i ve skupině starších a/nebo komorbidních nemocných, umožňující následné provedení aloTKB i u nemocných iniciálně nevhodných k intenzivní terapii [16].

Pasvolsky et al. srovnávali provedení aloTKB v první KR u nemocných léčených iniciálně kombinací VEN+AZA, s historickou kohortou podstupující intenzivní indukční terapii. Odhadovaná jednoletá nerelapsová mortalita byla ve skupině VEN+AZA 19,1, resp. 11,8 % v intenzivně léčené skupině a jednoleté přežití bez relapsu a celkové přežití bylo 58, resp. 63 % ve skupině VEN+AZA, a 54, resp. 70 % ve skupině s intenzivní léčbou. Krátkodobé výsledky byly ve studii v obou skupinách srovnatelné, navzdory rizikovým faktorům v podskupině nemocných léčených VEN+AZA. Zde byli nemocní starší (medián věku 71,7 vs. 58,4 roku), měli častěji sekundární a s léčbou související AML (therapy-related AML) i nepříznivé cytogenetické změny [17]. Retrospektivní studie Chen et al. analyzovala použití 2 cyklů VEN+AZA jako bridge k aloTKB u nemocných nezpůsobilých pro standardní indukci. Jednoleté OS v této skupině bylo 65,3 % a v kontrolní skupině s indukční terapií 80,7 % (p = 0,13). Nemocní v kontrolní skupině však byli signifikantně mladší (medián 40 vs. 65 let, p < 0,005). Ve skupině s VEN+AZA byla pozorována vyšší jednoletá NRM (27,4 vs. 5,9 %, p = 0,053), což autoři vysvětlují věkovou strukturou a vyšším zastoupením komorbidních nemocných (HCT-CI ≥ 2; 51,9 vs. 20,6 %). Graf 1 ukazuje celkové přežití ve skupině nemocných s nově diagnostikovanou AML iniciálně léčených a transplantovaných po VEN+AZA, resp. indukční chemoterapii [16]. V letošním roce byla publikovaná analýza podskupiny 111 iniciálně neintenzivně léčených nemocných kombinací VEN+AZA v českých hematologických centrech. Celkem 25/111 (23 %) nemocných podstoupilo následně aloTKB po terapii VEN+AZA, přičemž 24 nemocných dosáhlo před transplantací kompozitní KR a 1 nemocný parciální remisi. Medián počtu cyklů před transplantací byl 4 (1–7) [18]. Další retrospektivní analýza nemocných podstupujících aloTKB v 5 čínských centrech referovala lepší výsledky u nemocných transplantovaných v první remisi po intenzivní indukční terapii ve srovnání s VEN+AZA. Tříleté kumulativní riziko relapsu po aloTKB bylo 17,2 % v intenzivně léčené skupině a 23,2 % ve skupině VEN+AZA (p = 0,543), OS ve 3 letech pak 86,6 vs. 74,6 % (p = 0,005). Nemocní podstupující iniciálně non-intenzivní terapii byli signifikantně starší (medián věku 57 vs. 42 let) a podíl nemocných s historií MDS před AML byl vyšší 27,7 vs. 7,2 % (p < 0,001) [19].

 

Význam tzv. přemosťující terapie u nemocných s relabovanou a refrakterní AML

Dosažení MRD-negativní remise základního onemocnění představuje nezávislý prognostický rizikový faktor dlouhodobých výsledků transplantační terapie. Proto by měla být vždy zvážená vhodná konsolidační strategie či re-indukce v případě relapsu, před aloTKB [5]. Sartor at al. publikovali off-label použití kombinace VEN+AZA jako bridge k aloTKB u nemocných s NPM1-mutovanou MRD-pozitivní AML u tzv. fit pacientů. Po mediánu 2 cyklů VEN+AZA celkem 9/11 (82 %) nemocných dosáhlo MRD negativitu. Všech 11 nemocných podstoupilo aloTKB a při mediánu sledování 19 měsíců po transplantaci přežívalo celkem 10 nemocných.

Práce tak ukazuje „šetrnou“ alternativu kontroly základní nemoci před aloTKB s vysokým počtem MRD-negativních KR [20]. Analýza Petit et al. hodnotila efektivitu VEN+AZA jako „záchranné“ terapie u nemocných s relabovanou/refrakterní akutní myeloidní leukémií (R/R AML) a prokázala signifikantně vyšší počet dosažených kompozitních KR ve srovnání se skupinou léčenou AZA v monoterapii (65,7 vs. 23,6 %; p < 0,0001). Následná aloTKB byla signifikantně častější ve skupině VEN+AZA (37,1 vs. 10,0 %; p = 0,0003), s významně kratším časovým intervalem do provedení transplantace (medián 86 vs. 146,5 dní; p < 0,0009) [21]. Práce Unglaub et al. srovnávala efektivitu „záchranné“ léčby s venetoklaxem a chemoterapeutických režimů jako bridge k aloTKB u nemocných s R/R AML. Celkem 36/37 (97 %) nemocných v kohortě s venetoklaxem dostalo kombinaci VEN+AZA. Výsledky ukázaly vyšší počet dosažených remisí ve skupině s venetoklaxem (62 vs. 42 %; p = 0,049). Podíl nemocných, kteří následně podstoupili aloTKB, byl však srovnatelný (73 vs. 63 %; p = 0,41) a rovněž i medián OS –⁠ 15,8, resp. 10,5 měsíce (p = 0,15) u nemocných podstupujících „záchrannou“ terapii bez venetoklaxu. Graf 2 ukazuje celkové přežití v kohortě léčené s venetoklaxem a převážně chemoterapií [22]. Dosažení druhé a další remise AML je indikací k aloTKB, avšak s vyšším rizikem relapsu ve srovnání s transplantací v první remisi onemocnění [3–5].

 

DISKUZE

AML je nejčastějším typem akutní leukémie u dospělých s mediánem věku při diagnóze 68 let [1]. Vyšší věk je obecně asociován s výskytem komorbidit a nižších orgánových rezerv, navíc část nemocných může být iniciálně v celkově špatném stavu při floridně probíhajícím onemocnění či infekci. Podání intenzivní terapie k dosažení remise onemocnění je navzdory pokrokům v podpůrné léčbě nadále asociováno se signifikantní morbiditou a mortalitou zejména u starších a komorbidních nemocných [7,23]. Analýza Sasaki et al. v souboru 3 728 nemocných s nově diagnostikovanou AML v letech 1980–2020 ukázala postupný trend snižování intenzity terapie u nemocných ≥ 60 let. Podíl těch, kteří dostali intenzivní chemoterapii, klesl ze 45 % v období 1980–1999 na 37 % v letech 2000–2009, resp. na 25 % v období 2010–2017 (p = 0,001 pro věk < 60 vs. ≥ 60 let) [7]. Práce tak reflektuje trend implementace nových méně toxických léčebných modalit u starších a komorbidních nemocných. Počty referovaných kompletních remisí u intenzivní terapie u starších nemocných dosahují 45–60 %, ve studii VIALE-A vedla kombinace VEN+AZA k dosažení celkem až 66,4 % kompozitních KR [6,10].

Vzhledem k častějšímu výskytu nepříznivých cytogenetických změn ve vyšším věku je pak aloTKB často jedinou potenciálně kurativní modalitou [13,24]. Retrospektivní analýza výsledků aloTKB po přípravných režimech s redukovanou intenzitou ve srovnání s konsolidační chemoterapií u pacientů s AML ve věku 60–70 let v první KR ukázala, že transplantace byla ve 3letém horizontu spojena s významně nižším rizikem relapsu (32 vs. 81 %; p < 0,001), delším přežitím bez onemocnění (32 vs. 15 %; p = 0,001), avšak vyšší nerelapsovou mortalitou (36 vs. 4 %; p < 0,001). Celkové 3leté přežití po transplantaci však bylo jen nevýznamně vyšší (37 vs. 25 %; p = 0,08) [25]. V pracích srovnávajících výsledky aloTKB u nemocných iniciálně léčených intenzivní terapií a VEN+AZA jsou nemocní v non-intenzivní skupině často starší, komorbidnější a s vyšším podílem sekundárních a s terapií asociovaných AML, což jsou obecně uznávané negativní prognostické faktory přispívající k horším výsledkům [16,17,19].

Další možností využití kombinace VEN+AZA je pak „záchranná“ léčba či terapie molekulárního relapsu se snahou o dosažení MRD negativity před transplantací [5]. Tato strategie je velmi úspěšná zejména u AML s mutací NPM1 či IDH1/2 [18,20]. I když některé studie naznačují, že i nemocní nedosahující remisi onemocnění před aloTKB mohou z transplantačního přístupu profitovat, vždy by měla být projevena snaha o dosažení kontroly základního onemocnění, nejlépe MRD-negativní KR [5,26].

Nové léky či terapeutické modality, např. vývoj T-lymfocytů s chimerickým antigenním receptorem (CAR-T), mohou výhledově změnit postavení aloTKB v celkovém léčebném algoritmu pacientů s AML a teoreticky posunout poměr benefitu a rizika transplantace ve prospěch netransplantační léčby [12]. Naopak, pokroky v technologii transplantací a podpůrné péči či optimální alternativa „šetrné“ přemosťující terapie umožňující provedení transplantace u většího počtu nemocných mohou přispět k rozšíření transplantačního programu.

 

ZÁVĚR

Iniciální terapie založená na kombinaci venetoklaxu s azacitidinem představuje vhodnou alternativu standardní indukční chemoterapie k dosažení remise onemocnění s možností podstoupení alogenní transplantace krvetvorby i u komorbidních a starších nemocných s AML. Zavedení přípravných režimů s redukovanou intenzitou a pokroky v podpůrné léčbě učinily transplantaci dostupnou i pro skupinu starších a/nebo komorbidních nemocných jako potenciálně kurativní modalitu. Posouzení nemocného musí vždy individuálně zohledňovat celkový zdravotní stav, jeho výkonnost a charakter základního onemocnění. Dosud publikovaná data naznačují, že alogenní transplantace krvetvorby u nemocných s AML, kteří dosáhli remisi onemocnění pomocí kombinace VEN+AZA, se jeví jako proveditelná, s potransplantačními výsledky podobnými těm, kterých je dosahováno po standardní intenzivní chemoterapii. Nicméně k ověření dlouhodobých výsledků přemosťující terapie kombinací VEN+AZA k aloTKB ve skupinách komorbidních a starších nemocných s nově diagnostikovanou či relabovanou/refrakterní AML budou potřebné další studie provedené na větších souborech nemocných.