Přežívání pacientů s radikálně neresekabilním karcinomem pankreatu

Overview

Úvod:
Adenokarcinom pankreatu (PDAC) je jedním z nejagresivnějších maligních onemocnění. Jeho špatná prognóza je dána kombinací různých faktorů, mezi něž patří agresivní biologie onemocnění, nespecifické či chybějící příznaky v časných stadiích, jejich nedocenění, protrahovaná diagnostika a zpoždění v zahájení léčby. Většina pacientů je diagnostikována již v pokročilém stadiu onemocnění. Medián přežití u těchto pacientů se pohybuje mezi 2 a 11 měsíci. Nejčastějšími důsledky lokálně pokročilého onemocnění, které si vynutí intervenci, jsou obstrukce žlučových cest a duodena. Cílem práce byla analýza přežívání pacientů s radikálně inoperabilním PDAC, kteří podstoupili paliativní chirurgický výkon či exploraci s biopsií, stanovení vlivu faktorů pacienta, nádoru a léčebné modality na délku přežití.

Metody:
Jedná se o retrospektivní analýzu souboru pacientů s inoperabilním PDAC, kteří podstoupili neradikální chirurgickou intervenci v letech 2006–2014. Předmětem analýzy byly věk, histopatologické nálezy, chirurgická a onkologická léčba a doba přežití. Výsledky byly statisticky zpracovány a vyhodnoceny pomocí softwaru IBM SPSS Statistics verze 22 (USA).

Výsledky:
Soubor tvořilo celkem 184 pacientů (105 mužů, 79 žen) s radikálně inoperabilním PDAC. Průměrný věk byl 64 let a převažovali pacienti s onemocněním ve stadiu IV. Průměrná délka přežití byla 7,04 měsíce, medián 4,7 měsíce.

Závěr:
Byl zjištěn statisticky signifikantní vliv pohlaví, stadia onemocnění, přítomnosti vzdálených metastáz v době operace a podání onkologické léčby na přežívání těchto pacientů. Průměrná délka i medián přežití pacientů s radikálně inoperabilním tumorem v našem souboru koresponduje s výsledky podobných studií.

Klíčová slova:
karcinom pankreatu – radikálně neresekabilní – paliativní chirurgie – přežití

Úvod

Adenokarcinom pankreatu (PDAC) je jedním z nejagresivnějších maligních onemocnění. V Evropě je ročně zaznamenáno kolem 100 000 nově diagnostikovaných pacientů a nejvyšší incidence je pak v současné době v České republice [1]. V roce 2012 dosáhla 19/ /100 000 obyvatel a mortalita pak téměř 17/100 000 obyvatel, což odpovídá 2015, respektive 1744 pacientům [2]. Jedinou potenciálně kurativní možností léčby je radikální resekční výkon [3]. Téměř polovina všech pacientů v roce 2012 však byla diagnostikována ve stadiu III a IV, tedy s lokálně pokročilým (III) či lokálně inoperabilním nebo metastatickým onemocněním (IV) [2]. Medián přežití u těchto pacientů se pohybuje mezi 2–11 měsíci [4].

Intervence u pacientů s radikálně neresekabilním PDAC je ve většině případů vynucena symptomy vyplývajícími z lokálního růstu tumoru způsobujícího obstrukci žlučových cest či duodena. Až u 90 % pacientů s tumorem lokalizovaným v hlavě pankreatu dochází k rozvoji obstrukčního ikteru [5], u 2−25 % pacientů dochází ke vzniku pasážových obtíží na podkladě obstrukce duodena [6,7]. Přestože v řešení těchto stavů zejména v posledních letech jsou preferovány minimálně invazivní metody, je chirurgická léčba stále jednou z možností paliativní léčby karcinomu pankreatu [8,9]. Chirurgická léčba biliární obstrukce spočívá ve vytvoření tzv. biliodigestivní spojky (choledochoduodenoanastomóza – CHDA, hepatikojejunoanastomóza – HJA), obvykle doplněné o cholecystektomii. V případě obstrukce duodena je metodou volby gastroenteroanastomóza GEA. Primárním cílem paliativní léčby je především zlepšení nebo alespoň zachování kvality života pacientů. Optimálně zvolený algoritmus péče o pacienta s radikálně neresekabilním PDAC, a to včetně onkologické léčby, může život jak zkvalitnit, tak také prodloužit [10,11,12,13].

Cílem práce byla analýza přežívání pacientů s radikálně inoperabilním PDAC, kteří podstoupili neradikální chirurgickou léčbu a stanovení vlivu faktorů pacienta, nádoru a léčebné modality na délku jejich přežití.

Metody

Do souboru byli zařazeni všichni pacienti s radikálně neresekabilním a/nebo diseminovaným PDAC, kteří podstoupili chirurgickou intervenci na I. chirurgické klinice LF UP a FN v Olomouci v letech 2006–2014. Samostatně pak byly analyzovány dvě skupiny pacientů: 1. spojkové operace, 2. explorace a biopsie z tumoru či metastázy.

V obou skupinách byl analyzován věk pacientů v době operace, základní histopatologická data – grading a staging tumoru, typ operace, údaj o onkologické léčbě a délka přežití. Údaj o datu úmrtí byl získán z nemocničního informačního systému, od praktického lékaře či přímo od zdravotní pojišťovny. Data byla statisticky zpracována a vyhodnocena s použitím statistického softwaru IBM SPSS Statistics verze 22 (USA). Přežití bylo hodnoceno pomocí Kaplan-Meierovy analýzy. Vliv vybraných parametrů na přežívání pacientů byl posouzen pomocí log-rank testu. Normalita dat byla ověřena pomocí Shapiro-Wilk testu a testy byly dělány na hladině signifikance 0,05. 

Výsledky

V letech 2006–2014 bylo celkem operováno 369 pacientů s PDAC, z toho 184 pacientů (105 mužů, 79 žen) podstoupilo neradikální chirurgický výkon z důvodu lokální inoperability či generalizace onemocnění. U 111 (60,3 %) pacientů se jednalo o paliativní spojkovou operaci, u 73 (39,7 %) pacientů byla provedena explorace s odběrem bioptického materiálu. Průměrný věk operovaných pacientů byl 64,3±9,7 a medián 65 let (rozmezí 37–91 let). Nejčastějším paliativním výkonem byla zadní retrokolická gastroenteroanastomóza, která byla provedena u 54 (48,6 %) pacientů. Biliodigestivní spojka v podobě HJA či CHDA byla založena u 31 (27,9 %) pacientů, kombinace GEA a biliodigestivní spojky byla provedena u 26 (23,4 %) pacientů. Indikací k provedení spojkové operace byla vždy neprůchodnost duodena, žlučovodu nebo kombinace obou. V obou souborech převažovali pacienti ve stadiu onemocnění IV – v souboru paliativně operovaných 68 (61,3 %) pacientů, v souboru explorovaných 53 (72,6 %) pacientů, celkem tedy 121 (65,8 %) pacientů. Ve skupině paliativně operovaných pacientů mělo vzdálené metastázy v době operace 59 (53,2 %) pacientů, ve skupině explorovaných 53 (72,6 %) pacientů, celkem tedy 112 (60,9 %) pacientů. Onkologickou léčbu podstoupilo 53 (47,7 %) paliativně operovaných a 50 (80,6%) explorovaných pacientů, celkem tedy 103 (56 %) pacientů (Tab. 1). Údaje o datu úmrtí byly získány u 100 % pacientů. Průměrná délka přežití u neradikálně operovaných pacientů byla 7,04 měsíce, medián 4,73 měsíce. Průměrná délka přežití u neradikálně operovaných žen byla signifikantně delší než u neradikálně operovaných mužů − 8,35 měsíce u žen, 6,06 měsíce u mužů (p=0,021) (Graf 1). Průměrná délka přežití u neradikálně operovaných pacientů pod 65 let nebyla signifikantně delší než délka přežití u pacientů nad 65 let (p=0,714). Pacienti s nízce diferencovaným tumorem, kteří podstoupili neradikální chirurgický výkon, přežívali průměrně 6,6 měsíce, se středně diferencovaným tumorem 6,12 měsíce a s dobře diferencovaným tumorem 11,3 měsíce (p=0,235). Signifikantně delší přežívání bylo prokázáno u stadia 2 ve srovnání se stadiem 3 (p=0,049), resp. ve srovnání se stadiem 4 (p=0,045) (Graf 2). U neradikálně operovaných pacientů, kteří podstoupili onkologickou léčbu, byla průměrná délka přežití 9,73 měsíce a medián 7,92 měsíce, zatímco u pacientů bez onkologické léčby byla průměrná délka přežití jen 2,72 měsíce a medián 1,64 měsíce (p=0,0001) (Graf 3). Neradikálně operovaní pacienti, u nichž byly v době operace přítomny vzdálené metastázy (M1), měli průměrnou délku přežití 6,27 měsíce, pacienti bez metastáz (M0) 8,84 měsíce (p=0,019) (Graf 4). Všechny výše uvedené výsledky jsou shrnuty v tabulce (Tab. 2). Třicetidenní mortalita u paliativně operovaných pacientů byla 12,6 %, u explorovaných pacientů 8,2 %.

Diskuze

Etiologie PDAC není zcela jednoznačná. Jedná se o onemocnění multifaktoriální, na jehož vzniku, rozvoji a prognóze se podílí celá řada faktorů vnitřních i vnějších, ovlivnitelných i neovlivnitelných. Z demografických faktorů, tedy neovlivnitelných, hrají roli věk, pohlaví, rasa a některá hereditární či vrozená onemocnění. Jen asi 10 % pacientů s karcinomem pankreatu je mladších 50 let, onemocnění je častější u žen a mortalita vyšší v černé populaci. Z faktorů více či méně ovlivnitelných jsou to především abúzus alkoholu, kouření, stravovacích návyků a pracovní expozice kancerogenním látkám [14,15].

Důležitým aspektem se zásadním vlivem na prognózu nemocných je stadium onemocnění, respektive možnost radikální léčby. Pacientů, kterým tato léčba může být nabídnuta, je pouze okolo 20 %. Asi u 30 % nemocných je onemocnění v době stanovení diagnózy již lokálně pokročilé a až polovina nemocných je diagnostikována ve stadiu metastatického onemocnění [2,5,10,11]. Léčba v tomto stadiu již nemá kurativní potenciál, a jedná se tedy o paliativní postupy s cílem udržet či zlepšit kvalitu života pacienta, případně jej prodloužit [9].

V našem souboru se o lokálně pokročilé (stadium III) či metastatické onemocnění (stadium IV) jednalo v 83 % případů. Relativně vysoké procento neradikálně operovaných pacientů ve stadiu II je dáno metodikou, kdy všichni pacienti byli pro účely jednotné statistiky klasifikováni podle sedmé edice UICC (2009). Pacienti, u kterých byla peroperačně zjištěna invaze do horní mezenterické žíly či okolních orgánů bez invaze do arteriálních struktur, byli proto hodnoceni jako T3. Tito pacienti však byli operováni v době platnosti šesté edice UICC (2002), kdy invaze tumoru do venózních struktur a okolních orgánů byla považována za lokálně inoperabilní stav, tedy T4 (stadium IVa). 

V našem souboru byl prokázán statisticky signifikantní vliv stadia onemocnění, přítomnosti vzdálených metastáz v době operace a podání onkologické léčby na přežívání pacientů s radikálně inoperabilním PDAC. Signifikantně delší přežívání bylo rovněž zjištěno u žen. Vzhledem ke srovnatelné incidenci PDAC v ČR u mužů i žen a chybějící signifikanci pohlaví coby faktoru přežívání u radikálně operovaných pacientů s PDAC ve stejném sledovaném období [13] se toto prozatím nepodařilo uspokojivě vysvětlit. Naopak nebyl prokázán statisticky signifikantní vliv věku a stupně diferenciace tumoru. Statistické výsledky týkající se vlivu gradingu však mohou být ovlivněny faktem, že u velkého procenta pacientů tento parametr nebyl vůbec hodnocen.

Nejčastějším důvodem pro chirurgickou intervenci v rámci paliativní léčby PDAC je neprůchodnost duodena, žlučových cest nebo obou, případně nutnost odběru validní biopsie k histologickému vyšetření. I v této oblasti se ale význam chirurgické intervence postupně snižuje. Především v terapii obstrukce žlučových cest se dnes významněji než chirurgie uplatňují metody miniinvazivní. Důvodem jsou pokroky v oblasti intervenční radiologie a endoskopie, které umožňují bezpečně a efektivně zajistit drenáž žlučových cest, aniž by bylo nutné vystavit pacienta rizikům vyplývajícím z chirurgického výkonu. Morbidita a mortalita po paliativních chirurgických výkonech je poměrně vysoká a pohybuje se kolem 20 až 30 %, respektive 15−20 % [5,6,7,16,17]. I v našem souboru byla 30denní mortalita relativně vysoká (12,6 % a 8,2 % oproti 1,4 % u radikálních resekcí pro PDAC) jak v důsledku pooperačních komplikací, tak v důsledku již vstupně špatného celkového stavu pacientů [13]. Hlavními pooperačními komplikacemi vedoucími k úmrtí byly u paliativně operovaných pacientů sepse na podkladě pneumonie, multiorgánové selhání a dehiscence anastomózy žlučových cest s následným rozvojem cirkumskriptní či difuzní peritonitidy. I přesto má chirurgie i nadále své místo v managementu radikálně neřešitelných tumorů pankreatu [5,9].

Medián přežití u pacientů s radikálně inoperabilním tumorem se pohybuje mezi 2 a 11 měsíci [4,10,11,12,18]. Zásadními prognostickými faktory jsou především přítomnost vzdálených metastáz v době stanovení diagnózy a podání onkologické léčby, ať už chemoterapie, nebo chemoradioterapie [11,12,13,19,20]. Samotná radikální neřešitelnost onemocnění však není automatickou indikací k podání onkologické léčby. Je nutné zvážit benefity a také celkový stav pacienta, jehož prospěch a kvalita života by měly být prioritou zvažované léčby [21]. Současně s postupným pronikáním k biologické podstatě karcinomů jako takových jsou objevovány další léčebné modality, kterých by bylo možno v budoucnosti využít. Jedná se především o biologickou léčbu specifickými protilátkami, které by měly potenciál ovlivnit nejen lokálně pokročilé, ale i metastatické onemocnění [11,22].

Závěr

PDAC je velmi agresivním maligním onemocněním se špatnou prognózou. Tato je důsledkem často pozdní diagnostiky zapříčiněné asymptomatickým počátečním průběhem onemocnění nebo podceněním, nebo spíše nerozeznáním nespecifických příznaků. Z celkového počtu 369 pacientů s PDAC operovaných na I. chirurgické klinice v letech 2006–2014 bylo téměř 50 % pacientů operováno neradikálně v důsledku lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění. Průměrná délka i medián přežití pacientů s radikálně inoperabilním tumorem v našem souboru odpovídá výsledkům podobných studií, stejně jako statisticky signifikantní vliv stadia onemocnění, přítomnosti vzdálených metastáz a podání onkologické léčby na přežívání těchto pacientů.

Přestože prognóza pacientů s PDAC, zejména radikálně inoperabilních, je velmi špatná, je možno optimální volbou terapie nejen prodloužit přežívání těchto pacientů, ale zároveň jim zajistit i dostatečnou kvalitu života.  

Součástí paliativní léčby PDAC je i nadále léčba chirurgická, spočívající zejména v zajištění průchodnosti trávicího traktu formou gastroenteroanastomózy u lokálně pokročilých tumorů. Vzhledem k zátěži pacienta a riziku komplikací jsou však v dnešní době upřednostňovány spíše metody miniinvazivní a intervenčně-radiologické a chirurgický výkon se stává až poslední možností.

Konflikt zájmů
Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise.

MUDr. Linda Bébarová

Studentská 27

796 01 Prostějov

e-mail: nabaa@centrum.cz