Interdisciplinární doporučení pro testování trombofilie

Overview

V předloženém mezioborovém konsenzu čtyř odborných společností zabývajících se problematikou trombofilních dispozic shrnujeme pravidla diagnostiky a péče o pacienty s vrozenými nebo získanými trombofiliemi, tj. faktory zvyšujícími riziko především žilní tromboembolické nemoci. Primárním cílem je standardizace péče o tyto nemocné s respektem k pravidlům medicíny založené na důkazech. Z doporučení vyplývá, za jakých okolností, ve kterých klinických situacích, kterým pacientům a kterými testy je užitečné ty které trombofilie vyšetřovat a které ne. Přes dlouhou historii a velmi dobrou dostupnost diagnostiky jednotlivých trombofilií podobné doporučení doposud nebylo v Česku publikováno.

Klíčová slova:

žilní tromboembolismus – vrozené a získané trombofilie – arteriální trombóza – mutace JAK2 – klon PNH

ÚVOD

Vrozené a získané trombofilie (TF) jsou rizikovým faktorem především žilní tromboembolické nemoci. Některé z nich zvyšují riziko trombotického postižení v tepenné části řečiště nebo v mikrocirkulaci. V posledních třech dekádách významně narostly objem i kvalita zkušeností s interpretací výsledků, hodnocením významu jednotlivých trombofilií a s péčí o různé skupiny pacientů nebo asymptomatických nosičů významných trombofilií. V těchto souvislostech vznikl následující přehledný dokument, jehož cílem je standardizace péče s respektem k pravidlům medicíny založené na důkazech. Detailní informace lze dohledat v níže uvedených publikacích (1–13).

Tab. 1  Srovnání mezinárodních doporučení testování trombofilií

KLINICKY VÝZNAMNÉ TROMBOFILIE

1. Vrozené: Leidenská mutace (mutace genu pro faktor V, FV Leiden) a mutace genu pro FII (protrombin), deficity proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu.
2. Získané: Antifosfolipidový syndrom (APS) (lupus antikoagulans [LA], antikardiolipinové protilátky [aCL] a protilátky proti β₂-glykoproteinu I [anti-β₂-GPI]).

Vysoce rizikové trombofilie: FV Leiden homozygot, FII protrombin homozygot, kombinovaný heterozygot FV Leiden a heterozygot FII protrombin, deficit proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu, APS.

Nízce rizikové trombofilie: FV Leiden heterozygot, FII protrombin heterozygot.

Vyšetření indikovaná ve specifických situacích, např. na základě doporučení hematologa.

Průkaz klonu PNH (paroxysmální noční hemoglobinurie), mutace JAK2^V617F a JAK2 v exonu 12.

FAKTORY, KTERÉ NEJSOU KLINICKY VÝZNAMNĚ ASOCIOVANÉ S VTE (2, 10, 12)

Interdisciplinární expertní tým nedoporučuje pro posuzování rizika trombózy vyšetřovat polymorfismy a varianty genů bez vztahu k žilnímu tromboembolismu (VTE) (např. MTHFR 677C→T, 1298A→C) nebo faktory bez jednoznačného průkazu asociace s VTE (např. aktivita FIX, FX, FXI, PAI-1, polymorfismus promotoru 4G/5G PAI-1, varianty SERPINE1, mutace haplotypu M2 v genu ANXA5, SPS apod.).

Pozn.: Rovněž aktivitu F VIII se nedoporučuje rutinně vyšetřovat, přestože vysoká aktivita F VIII je spojena s rizikem VTE i její recidivy. Aktivita však výrazně kolísá v čase a je ovlivněna různou měrou vrozenými i získanými faktory a jejich interakcí. Navíc neexistují doporučení ohledně primární či sekundární tromboprofylaxe u jedinců s vysokou aktivitou FVIII, podpořená důkazy. V úvahu přichází opakované stanovení F VIII a interpretace výsledku v klinickém kontextu.

OBECNĚ PROČ A KDY VYŠETŘOVAT (2, 10)

Pokud výsledek ovlivní strategii antitrombotické léčby (omezená či dlouhodobá antikoagulace, výběr antikoagulancia) nebo profylaxi v rizikových situacích včetně gravidity.

Netestovat v akutní fázi VTE (riziko zkreslení výsledků) –⁠ výjimkou je stanovení antitrombinu při podezření na rezistenci na heparin, antifosfolipidových protilátek při podezření na katastrofický APS, proteinu C a S u novorozenců a dětí s purpura fulminans apod.

Indikovat vyšetření TF by měl lékař se zkušeností s péčí o pacienty s trombózou nebo jinou významnou manifestací trombofilie

Pozn.: V prvních týdnech až 3 měsících po trombóze, při léčbě warfarinem, při užívání přímých perorálních antikoagulancií (DOACs) a hormonální antikoncepce (HAK) nebo v graviditě je typické zkreslení výsledků proteinu C a S a LA. Genetické testy nejsou ovlivněny. Ideální čas na provedení koagulačních testů je 3 měsíce po prodělané VTE, respektive s odstupem po ukončení antikoagulační léčby. Pokud je nutné testovat během antikoagulační léčby, je nezbytné uvést na žádance k vyšetření, kterým antitrombotikem je pacient léčen. U krevních vzorků pacientů léčených DOACs může laboratorní pracovník použít tzv. DOACs stop tablet.

KDY TESTUJEME HEREDITÁRNÍ TROMBOFILIE (1, 2, 9, 10)

• V osobní anamnéze (OA) neprovokované VTE vzniklé do 50 let věku, pokud výsledek ovlivní délku antikoagulační terapie.
• V OA VTE provokované tranzientním nechirurgickým nebo slabým vyvolávacím momentem (např. trombóza po imobilizaci nebo drobném poranění, přechodné nemoci/infekci, upoutání na lůžko po dobu nejméně 3 dnů apod.) –⁠ výsledek může například pomoci v rozhodnutí o délce sekundární profylaxe.
• V OA VTE provokované graviditou, v šestinedělí, při užívání kombinované orální antikoncepce (COC) nebo hormonální substituční terapie (HRT) –⁠ výsledek upřesní rozhodnutí o délce sekundární profylaxe a další strategie péče (následná gravidita apod.).
• V OA trombózy mozkových splavů či splanchnických žil –⁠ pokud zvažujeme vysazení antikoagulacií a pro upřesnění strategie péče (např. průkaz klonu PNH nebo stanovení mutace JAK2^V617F).
• U asymptomatických jedinců do 50 let, u jejichž příbuzných 1. linie je prokázána vysoce riziková TF, vyšetříme jen mutaci prokázanou v rodině (profylaxe v rizikových situacích, zajištění v graviditě...).
• U žen před nasazením COC či HRT, plánujících graviditu/gravidních s pozitivní rodinnou anamnézou (RA) VTE a při známé přítomnosti vysoce rizikové trombofilie u příbuzných 1. linie.
• V OA je rekurentní VTE bez ohledu na přítomnost RF.
• U pacientů s warfarinem indukovanou kožní nekrózou.
     

KDY RUTINNĚ NETESTUJEME HEREDITÁRNÍ TROMBOFILIE (1, 2, 6, 9, 10)

• Asymptomatické osoby –⁠ k predikci rizika trombózy.
• Pacienti s potřebou nepřetržité antikoagulační léčby.
• Pacienti s blíže neurčeným typem trombózy na základě OA (není určeno zda provokovaná, či neprovokovaná).
• Pacienti s OA arteriální trombózy včetně ischemické cévní mozkové příhody (iCMP) s průkazem otevřeného foramen ovale (PFO), okluze retinálních cév apod.
• Ženy s OA časných ztrát plodu, preeklampsií, syndromu HELLP (hemolýza, elevace jaterních enzymů, trombocytopenie) apod.
• Asymptomatické ženy s negativní RA nosičství vysoce rizikové trombofilie před plánovanou asistovanou reprodukcí.
• Asymptomatické ženy s negativní RA nosičství vysoce rizikové trombofilie před nasazením COC.
• Vzdálení příbuzní pacientů s OA VTE.
• Pacienti s OA pooperační VTE.
• Pacienti po první trombóze asociované s centrálním žilním katétrem (CŽK).

Obr. 1–3 Kdy rutinně testujeme hereditární TF a kdy nikoliv

VYŠETŘENÍ JAK2, PNH (2, 4, 9, 10)

• Vždy zvažujeme u pacientů s OA trombózy mozkových splavů a splanchnických žil (nemá-li pacient jaterní cirhózu nebo aktivní nádorové onemocnění...).
• Dále u pacientů s arteriální trombózou včetně iCMP vzniklé do 50 let bez rizikových kardiovaskulárních faktorů a/nebo s abnormalitami v krevním obrazu.
     

VYŠETŘENÍ ANTIFOSFOLIPIDOVÝCH PROTILÁTEK (2, 4, 9, 10)

• Vždy u pacientů s OA neprovokované/idiopatické VTE nebo VTE s provokujícím minimálním RF nebo VTE v neobvyklé lokalizaci nebo arteriální trombózy (vzniklé do 50 let a při absenci klasických kardiovaskulárních RF) a/nebo u žen s OA komplikací v graviditě (tab. 2).
• U pacientů s trombotickou příhodou a se spontánně prodlouženým aPTT a/nebo s trombocytopenií, s rychle progredujícím (multi)orgánovým selháním k vyloučení CAPS.
• U pacientů s prokázaným revmatickým či jiným autoimunitním onemocněním.

Pozn.: Není indikované vyšetření rodiny –⁠ jde o získané onemocnění.

Tab. 2  Kdy vyloučit APS

SPECIFICKÉ MEZIOBOROVÉ SITUACE (2, 4, 9, 10)

• U pacientů s OA iCMP vzniklé do 50 let bez rizikových kardiovaskulárních faktorů doporučujeme vyšetření testů na APS, homocystein, fibrinogen; při podezřelých změnách v krevním obrazu je ke zvážení vyšetření JAK2 a klonu PNH (tab. 3).
• U ambulantních pacientů s malignitou na léčbě v nízkém či středním riziku VTE a s pozitivní RA VTE je doporučováno vyšetření vrozených trombofilií.
• Vyšetření vrozených a získaných trombofilií zvážit také u pacientů s recidivující trombózou na nevarikózních povrchových žilách, není-li jasná souvislost s malignitou.
• U pacientů se současným výskytem arteriálních a žilních trombóz doporučujeme vyšetřit antifosfolipidové protilátky, fibrinogen; zvážit vyšetření JAK2 a klonu PNH (při podezřelých změnách krevního obrazu), FV Leiden a FII protrombin, protein C, protein S a antitrombin.

Tab. 3  Co vyšetřit u pacientů s iCMP, jež vznikla před 50. rokem věku bez rizikových KV faktorů

PEDIATRICKÁ POPULACE (2, 4)

Novorozenci a malé děti s purpura fulminans mají být testováni neodkladně na deficit proteinu C a S.

Dále je vhodné vyšetřovat i zatím asymptomatické děti, kde u příbuzných 1. stupně byla diagnostikována vysoce riziková trombofilie. Věk vyšetření dítěte je individuální, podle hloubky deficitu a manifestace v rodině, rozhodně ale vždy prepubertálně. Je tedy nutné rodiče o této skutečnosti informovat cestou ambulantních hematologů pro dospělé, kteří se touto problematikou zabývají.

Neexistují jasná doporučení stran testování trombofilie u dětí, nicméně i v pediatrické populaci je cílem testovat vrozenou trombofilii racionálně a ne rutinně. Detailní konsenzus doporučení týkající se pediatrické populace v Česku bude publikován separátně Pracovní skupinou pro dětskou hematologii České pediatrické společnosti ČLS JEP a České hematologické společnosti ČLS JEP.

Pozn. red.: Toto interdisciplinární doporučení pro testování trombofilie bylo publikováno v časopisu Transfuze a hematologie dnes (13).

Seznam použitých zkratek

aCL         antikardiolipinové protilátky

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Eva Drbohlavová