Onemocnění jater související s alkoholem

Overview

Onemocnění jater související s alkoholem (ALD) představuje široké kontinuum patologických stavů vyvolaných nadměrnou konzumací alkoholu –⁠ od prosté steatózy přes steatohepatitidu a fibrózu až po cirhózu a její komplikace. Článek shrnuje současný pohled na tuto problematiku.

Klíčová slova:

cirhóza – fibróza – steatohepatitída – ALD

   

TERMINOLOGIE A EPIDEMIOLOGIE

Základním behaviorálním a neurobiologickým pojmem v této oblasti je porucha způsobená užíváním alkoholu (AUD –⁠ alcohol use disorder), charakterizovaná nutkavou konzumací alkoholu navzdory negativním důsledkům. Na ni navazuje vlastní spektrum jaterního poškození shrnuté pod zastřešující termín ALD (alcohol-related liver disease), zahrnující prostou steatózu způsobenou alkoholem, steatohepatitidu, fibrózu a cirhózu (1). Evropská asociace pro studium jater (EASL) proto v roce 2018 aktualizovala doporučenou nomenklaturu s důrazem na méně stigmatizující a přesnější terminologii (2). V souladu s těmito doporučeními používáme v tomto přehledovém článku moderní názvosloví shrnuté v tab. 1. Termín alkoholická hepatitida (AH) zůstává stále v užívání zejména pro svou hlubokou zakotvenost v klinické praxi (2).

   

Tab. 1  Doporučená terminologie alkoholového jaterního poškození podle guidelines EASL 2018

Historický termín	Současný termín	Zkratka
alkoholický/alkoholismus	porucha způsobená užíváním alkoholu	AUD (alcohol use disorder)
alkoholické onemocnění jater	onemocnění jater související s alkoholem	ALD (alcohol-related liver disease)
alkoholická cirhóza	cirhóza způsobená ALD	ALD cirhóza
alkoholická steatohepatitida (histologicky definovaná)	steatohepatitida způsobená ALD	ASH (alcoholic steatohepatitis)
alkoholická fibróza	fibróza způsobená ALD	ALD fibróza
alkoholická hepatitida	alkoholická hepatitida	AH (alcoholic hepatitis)

   

Onemocnění jater související s alkoholem je jednou z nejčastějších příčin chronického postižení jater celosvětově i v Evropě. Riziko jeho vzniku se zvyšuje již při pravidelné konzumaci > 2 standardních drinků denně. Standardní drink je v evropském prostoru definován jako 10–14 g etanolu; v české terminologii zpravidla 12–13 g, což odpovídá přibližně 330 ml piva, 150 ml vína nebo 40 ml destilátu (3).

Více než polovina osob pravidelně překračujících tuto dávku rozvíjí prostou steatózu (AFLD –⁠ alcoholic fatty liver disease) (1). Progrese do steatohepatitidy způsobené alkoholem (ASH –⁠ alcoholic steatohepatitis) se týká přibližně 20–35 % konzumentů a jaterní fibróza až cirhóza se vyvine u 8–20 % (1, 4). Tato výrazná interindividuální variabilita není plně objasněna; významné jsou genetické predispozice, zejména polymorfismy PNPLA3, TM6SF2 či SERPINA1 (5, 6).

Riziko rozvoje cirhózy lineárně roste s množstvím i délkou konzumace alkoholu (2). Ženy jsou vzhledem k odlišným metabolickým a hormonálním faktorům zranitelnější –⁠ prahové dávky pro vznik pokročilého poškození jsou u nich podle většiny studií až o polovinu nižší (1, 3).

Podle dat Global Burden of Disease došlo v roce 2010 k > 1 milionu úmrtí na cirhózu, přibližně 48 % bylo připisováno alkoholu (7). V Česku umírají na cirhózu zhruba 2 tisíce osob ročně a alkohol se podílí na etiologii asi ve 30 % případů (8). Rozdíly mezi zeměmi/státy jsou nicméně výrazné –⁠ v muslimských zemích je alkohol příčinou méně než 10 % cirhóz, ve Francii až 90 % (7).

Významným determinantem rizika je vzorec pití. Pravidelná denní konzumace je pro játra škodlivější než nárazové pití stejné celkové dávky (3, 9). Ochranný účinek má alespoň dvoudenní abstinence týdně. Konzumace alkoholu s jídlem je méně hepatotoxická než pití nalačno (9). Podstatný je celkový příjem etanolu, nikoli typ alkoholického nápoje.

PATOFYZIOLOGIE

Patofyziologie ALD je komplexní proces zahrnující metabolické, toxické, imunologické, genetické a mikrobiální mechanismy.

Metabolismus etanolu probíhá především prostřednictvím alkoholdehydrogenázy (ADH), která oxiduje etanol na acetaldehyd, a mikrosomového systému oxidace etanolu (MEOS) zprostředkovaného izoenzymem CYP2E1 cytochromu P450. Aktivita CYP2E1 je při chronické konzumaci alkoholu výrazně zvýšená, což vede k nadprodukci reaktivních forem kyslíku (ROS) (10–12). Acetaldehyd jako hlavní toxický metabolit vytváří adukty (tj. produkty přímé adice ≥ 2 různých molekul) s proteiny, lipidy a DNA a dále podporuje zánětlivou odpověď.

Významné postavení má také střevní dysbióza a porušená integrita střevní bariéry, které umožňují průnik endotoxinu (lipopolysacharidu [LPS]) do portálního řečiště a aktivaci Kupfferových buněk prostřednictvím toll-like receptoru 4 (TLR4). To vede k produkci prozánětlivých cytokinů (tumor nekrotizujícího faktoru α [TNF-α], interleukinu 1β [IL-1β]) a prohlubuje hepatocelulární poškození (13, 14).

Rozvoj fibrózy je výsledkem aktivace jaterních hvězdicovitých buněk (HSC –⁠ hepatic stellate cells), které se po stimulaci oxidačním stresem, acetaldehydem a cytokiny mění na myofibroblasty produkující kolagen I a III (12, 14). Nerovnováha mezi syntézou a degradací extracelulární matrix vede k fibrotizaci a přestavbě jaterní architektury.

Genetické faktory významně ovlivňují náchylnost k prohlubujícímu se jaternímu poškození. Varianty PNPLA3, TM6SF2 či MBOAT7 jsou asociovány s vyšším rizikem steatohepatitidy i fibrózy (15). Deficit alfa-1-antitrypsinu (kódovaný genem SERPINA1) snižuje protektivní kapacitu hepatocytů vůči oxidačnímu a zánětlivému stresu (16).

Celkově je ALD výsledkem souhry toxických metabolitů, oxidačního stresu, imunologické dysregulace, změn střevního mikrobiomu a genetické predispozice.

DIAGNOSTICKÉ ALGORITMY A NEINVAZIVNÍ HODNOCENÍ

Diagnostika ALD vychází z kombinace anamnestických údajů, klinického obrazu, laboratorních testů, zobrazovacích metod a neinvazivních ukazatelů přítomnosti a pokročilosti fibrózy. Cílem je jednak potvrzení významné konzumace alkoholu, jednak zhodnocení rozsahu jaterního poškození a vyloučení alternativních etiologií (2).

Anamnéza a klinické vyšetření

Pacienti často podhodnocují množství skutečně konzumovaného alkoholu; proto je vhodné využití validovaných dotazníků AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) či AUDIT-C (Alcohol Use Disorders Identification Test –⁠ Consumption). Sleduje se denní dávka, pravidelnost, výskyt abstinenčních dnů i epizody binge drinking (tj. nárazového nebo těžkého epizodického pití). Klinicky lze nalézt hepatomegalii, projevy portální hypertenze, malnutrici či extrahepatální komplikace.

Laboratorní markery konzumace alkoholu

Laboratorní markery lze rozdělit na přímé a nepřímé.

Mezi přímé markery patří etanol v krvi či dechu, který zachytí pouze akutní intoxikaci (17), dále etylglukuronid a etylsulfát, jejichž pozitivita trvá 72–96 hodin (17) a fosfatidyletanol –⁠ velmi specifický marker konzumace za poslední 2–3 týdny (18).

Do nepřímých markerů zahrnujeme hodnotu gamaglutamyltransferázy (GGT), jejíž senzitivita i specificita je kolem 40–80 % a hodnota výrazně stoupá při akutní intoxikaci (19), dále je typický poměr koncentrací aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy (AST/ALT) > 2, přičemž absolutní hodnoty aminotransferáz obvykle nepřevyšují 5 μkat/l (20). Dalším užitečnými markery jsou hodnota středního objemu erytrocytu (MCV) se 70–98% specificitou a karbohydrát-deficientní transferin, jehož poločas je 12 dní (21). U alkoholového abúzu vídáme typickou dyslipoproteinémii, charakterizovanou zvýšením triacylglycerolů a řadu dalších metabolických změn, jako je laktátová acidóza, hyperurikémie, hypomagnezémie, hypofosfatémie, hypoglykémie (21).

Mezi specifické biomarkery fibrózy řadíme především skóre ELF (Enhanced Liver Fibrosis), zahrnující hyaluronan, tkáňový inhibitor matrixové metaloproteinázy 1 (TIMP-1) a marker rané fibrogeneze a zánětu (PIIINP) s vysokou prediktivní hodnotou pokročilé fibrózy (19). Dalšími jsou Pro-C3 a Pro-C6, tj. markery extracelulární matrix, jejichž využití je zatím omezené. Jednoduché indexy jako FIB-4, APRI (AST to Platelet Ratio Index) nebo AAR (AST to ALT Ratio) mají vysokou negativní prediktivní hodnotu při vyloučení pokročilé fibrózy (20).

Zobrazovací a neinvazivní metody hodnocení fibrózy

Ultrazvuk (UZ) je metodou první volby, ale není dostatečně citlivý pro časnou fibrózu (18).

   

Obr. 1  UZ kvantitativní stanovení množství tuku (měření atenuace) –⁠ normální množství tuku v jaterní tkáni

     

Obr. 2  UZ měření atenuace –⁠ lehká forma AFLD

     

Elastografie dnes představuje klíčovou metodu současné diagnostiky. Ve většině případů nahradila jaterní biopsii (20, 23). Principem je měření rychlosti šíření příčných vln, které korelují s tuhostí jaterní tkáně. K dispozici je několik dostupných metod –⁠ např. tranzientní elastografie (přístroj FibroScan), která ke generování příčných vln využívá mechanický impulz, dále metody ARFI (acoustic radiation force impulse), pSWE (point shear-wave elastography), 2D-SWE (two-dimensional shear-wave elastography), které používají akustický impulz integrovaný v UZ přístroji a konečně MRI elastografie, která je jednoznačně nejpřesnější, ale výrazněji ekonomicky a provozně náročná (22, 24). Elastografie umožňuje potvrdit či vyloučit cirhózu, odhadnout riziko portální hypertenze (25), predikovat přítomnost varixů při kombinaci s trombocytopenií (25) a sledovat vývoj onemocnění v čase (23, 26).

  

Obr. 3  2D-SWE –⁠ normální obraz

   

Obr. 4  2D-SWE –⁠ ALD cirhóza

   

Jaterní biopsie

Jaterní biopsie je v současné době indikována pouze v případě nejasných výsledků neinvazivních metod, při podezření na jinou etiologii hepatopatie nebo k potvrzení ASH. Histologicky se hodnotí balonizace, Malloryho–Denkova tělíska, lobulární zánět a stupeň fibrózy.

Diferenciální diagnostika

V rámci diferenciální diagnostiky je nezbytné cíleně vyloučit jiné příčiny jaterního poškození: virové hepatitidy, autoimunitní hepatitidu, hemochromatózu, Wilsonovu chorobu či MASLD/MASH (metabolic-associated steatotic liver disease / metabolic-associated steatohepatitis).

ALKOHOLICKÁ HEPATITIDA

Alkoholická hepatitida (AH) je klinický syndrom charakterizovaný akutním vznikem ikteru u pacienta s dlouhodobou nadměrnou konzumací alkoholu, často doprovázený projevy jaterní dekompenzace, jako je jaterní encefalopatie nebo ascites (28). Onemocnění typicky vzniká během několika dnů až týdnů po epizodě zvýšeného příjmu alkoholu, ačkoli množství, které epizodu indukuje, je vysoce individuální.

Z hlediska krátkodobé mortality představuje AH nejzávažnější formu alkoholového jaterního poškození –⁠ 30denní úmrtnost dosahuje až 40–50 % (28, 29). Významné zlepšení prognózy v posledních letech je připisováno pokroku v intenzivní péči, antimikrobiální terapii, léčbě hepatorenálního syndromu (HRS) a moderním strategiím zajišťujícím hemostázu při krvácení do gastrointestinálního traktu (GIT) (29).

Lehké formy mohou být klinicky nenápadné a překryté probíhajícím alkoholovým abúzem –⁠ projevují se dyspepsií, nechutenstvím nebo malátností. Těžká forma vede k akutnímu jaternímu selhání a její prognózu zásadně zhoršuje encefalopatie, infekce (zejména spontánní bakteriální peritonitida), krvácení z jícnových varixů, cholestáza, pokročilý věk a malnutrice (29, 30). Chronická forma může pomalu progredovat do cirhózy.

Typické laboratorní odchylky zahrnují zvýšené koncentrace AST a ALT, přičemž poměr AST/ALT > 2 je vysoce charakteristický (16, 28), elevaci GGT a bilirubinu, snížený albumin, transferin a haptoglobin, zvýšené koncentrace ceruloplazminu a alfa-2-makroglobulinu, leukocytózu, trombocytopenii a makrocytózu.

Zobrazovací metody nejsou specifické –⁠ obvykle prokazují hepatomegalii. Elastografie prokazuje zvýšenou tuhost jaterní tkáně, ale není schopna spolehlivě rozlišit AH od jiných akutních hepatopatií (20).

AH je primárně klinická diagnóza, podpořená anamnézou a laboratorními nálezy.

Jaterní biopsie je indikována při diagnostické nejistotě nebo při protrahovaném průběhu, kdy ani 6–8 měsíců abstinence nepřináší zlepšení (18, 30).

V managementu AH je důležité hodnocení závažnosti stavu, ke kterému využíváme několik skórovacích systémů:

• Maddreyho diskriminační funkce (MDF), kdy MDF ≥ 32 = těžká AH s vysokou mortalitou (28).
• Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (GAHS), které zahrnuje věk, bilirubin, ureu, leukocyty a INR (28).
• Lille Score, jež slouží ke zhodnocení odpovědi na léčbu kortikoidy po 7 dnech (31).
   

Možnosti léčby AH

Abstinence je jediným faktorem zlepšujícím dlouhodobé přežití. Neovlivňuje však krátkodobou mortalitu, která je dána akutním selháním jater, sepsí či HRS (31).

Nutriční podpora má zásadní význam a zlepšuje krátkodobé přežití (32).

Doporučuje se energetický příjem ≥ 2000 kcal (8373,6 kJ)/den, proteinový příjem 1,0–1,5 g/kg/den (i při encefalopatii, výjimkou je kóma), suplementace zinku 2× denně (síran zinečnatý 220 mg) –⁠ podporuje integritu sliznice, snižuje endotoxémii a má protizánětlivé účinky (32).

Kortikoterapie představuje standardní léčbu těžké AH podle EASL i American College of Gastroenterology (15, 16, 29).

Indikací k zahájení léčby kortikoidy je hodnota MDF ≥ 32. Používáme prednison v dávce 40 mg denně nebo metylprednisolon v dávce 32 mg denně po dobu až 28 dnů. Před zahájením terapie je nutné vyloučit infekci. Po 7 dnech se hodnotí Lille Score –⁠ při hodnotě > 0,45 je nutné léčbu ukončit (31).

Transplantace jater je definitivní léčbou pro vybrané pacienty. Tradiční požadavek minimálně 6měsíční abstinence je diskutován; některá centra u vysoce selektovaných nemocných již indikují transplantaci bez této podmínky (2).

KOMPLIKACE ALD

Onemocnění jater související s alkoholem je spojeno s širokou škálou komplikací vyplývajících z pokročilé jaterní dysfunkce, portální hypertenze a systémových účinků chronického alkoholového abúzu. Tyto komplikace jsou hlavními určovateli morbidity a mortality pacientů (20).

Jícnové a žaludeční varixy

Vyskytují se u 50 % cirhotiků. Riziko krvácení dramaticky roste při tlakovém gradientu mezi tlakem v jaterních žilách a tlakem portálním přesahujícím 12 mmHg. Pacienti s aktivním abusem alkoholu a ti s AH mají zvláště vysoké riziko krvácení (17, 33).

Ascites

Jedná se o nejčastější komplikací cirhózy a často první projev dekompenzace. Jeho přítomnost je spojena s poruchou renálních funkcí a narušeným metabolismem sodíku.

Spontánní bakteriální peritonitida (SBP)

Je častější u pacientů s AH nebo pokročilou cirhózou, zejména kvůli zvýšené střevní permeabilitě, endotoxémii a malnutrici. Mortalita dosahuje 20–30 % (34).

Hepatorenální syndrom (HRS)

Funkční renální selhání způsobené těžkou portální hypertenzí, systémovou vazodilatací a renální vazokonstrikcí. Existují 2 typy:

• HRS-AKI (hepatorenal syndrome –⁠ acute kidney injury) –⁠ rychle progredující, typicky u těžké AH, s velmi špatnou prognózou;
• HRS-CKD (hepatorenal syndrome –⁠ chronic kidney disease) – pomaleji postupující, často doprovází refrakterní ascites.

HRS patří k nejvýznamnějším prediktorům mortality u AH (35).

Hepatopulmonální syndrom

Projevuje se intrapulmonální vazodilatací a hypoxémií.

Portopulmonální hypertenze

Vzácná, ale závažná komplikace cirhózy (36).

Hepatocelulární karcinom (HCC)

Patří k nejzávažnějším komplikacím ALD. Alkoholická cirhóza je jednou z hlavních etiologií HCC hned po hepatitidách B a C (HBV, HCV) a MASLD (37). Riziko vzniku činí 1–2 % ročně. Screening (UZ + koncentrace alfa-fetoproteinu [AFP] každých 6 měsíců) je doporučen u všech cirhotiků.

Alkohol působí synergicky karcinogenně, zejména s HCV či metabolickým syndromem.

Infekce a imunologická dysfunkce  

Pacienti s ALD mají výrazně narušenou funkci imunitního systému, což vede k častým pneumoniím, urosepsím, SBP, invazivním mykózám i meningitidě (38). Infekce jsou častou příčinou úmrtí u AH.

Malnutrice a sarkopenie  

Malnutrice postihuje 60–70 % pacientů. Je podmíněna sníženým příjmem potravy, malabsorpcí, dysregulací metabolismu proteinů a hypermetabolismem.

Sarkopenie je negativním prognostickým faktorem –⁠ zvyšuje riziko infekcí i úmrtnosti (39).

Jaterní encefalopatie  

Vzniká akumulací amoniaku a jiných neurotoxických látek. Mezi hlavní precipitující faktory patří krvácení do GIT, infekce, dehydratace, poruchy elektrolytů a renální selhání. Nadměrný příjem bílkovin je precipitujícím faktorem vzácně; současná doporučení jednoznačně nedoporučují proteinovou restrikci kromě stupně IV (kóma) (20, 39).

Koagulopatie  

Pacienti mívají trombocytopenii, poruchy funkce destiček, sníženou syntézu koagulačních faktorů a zvýšenou fibrinolýzu, což zvyšuje riziko krvácení (20, 37).

Acute-on-chronic liver failure (ACLF)

Onemocnění jater související s alkoholem může být precipitujícím faktorem ACLF –⁠ syndromu charakterizovaného akutní dekompenzací cirhózy a selháním > 1 orgánu. ACLF tak může vyvolat epizoda AH nebo akutní intoxikace alkoholem. Mortalita dosahuje 35–70 % (2, 40).

ZÁVĚR

Onemocnění jater související s alkoholem představuje závažný medicínský i společenský problém. Navzdory pokroku v diagnostice zůstává mnoho pacientů diagnostikováno až v pokročilém stadiu onemocnění. Klíčové faktory v prevenci a léčbě zahrnují abstinenci jako jedinou intervenci zlepšující dlouhodobé přežití, časnou diagnostiku pomocí neinvazivních metod, multidisciplinární přístup kombinující hepatologickou a adiktologickou péči, moderní intenzivní terapii u těžké AH, nutriční podporu a důsledné sledování komplikací.

Budoucnost péče o pacienty s ALD spočívá v intenzivnější prevenci, lepší identifikaci rizikových konzumentů, širší dostupnosti neinvazivních metod a individualizované terapii, která by mohla snížit celkovou zátěž tohoto onemocnění.

  

Seznam použitých zkratek

AAR   poměr AST/ALT (AST to ALT ratio)

  

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Eva Mayerová