Authors: T. Kvasnička Authors‘ workplace: III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolizmu 1. LF UK a VFN, Praha Published in: Čas. Lék. čes. 2008; 147: 81-84 Category: Review Article
Endokanabinoidní systém je endogenní signální systém, který hraje důležitou roli v regulaci energetické homeostázy a metabolismu tuků a sacharidů, což může potenciálně ovlivnit kardiometabolické riziko. Endokanabinoidy jsou zapojeny v mechanismech ovlivňujících chuť k jídlu a tělesnou hmotnost. Centrální i periferní stimulace endokanabinoidního systému podporuje metabolické procesy vedoucí následně ke zvýšení hmotnosti, k lipogenezi, inzulínové rezistenci, dyslipidémii a porušené glukózové toleranci. Endokanabinoidní systém je trvale aktivnější u obézních jedinců. Endokanabinoidní systém se stává potenciálním mechanismem, který reguluje důležité aspekty kardiovaskulárních a metabolických funkcí.
Klíčová slova: endokanabinoidy, anadamid, receptory: CB1, CB2, obezita, kardiometabolické riziko.
Endokanabinoidní systém je endogenní signální systém, jehož součásti na sebe vzájemně působí, jsou nezávislé a přispívají k vitálním funkcím organismu včetně energetické homeostázy a metabolismu látek. Endokanabinoidní systém jako fyziologický signální systém tvoří jediněčný způsob komunikace mezi buňkami, které jsou jeho součástí a které se mohou navzájem ovlivňovat. Součástí endokanabinoidního systému jsou dva druhy receptorů: CB1 a CB2. Receptory CB1 se nacházejí v řadě orgánů podílejících se na kontrole energetického metabolismu (např. mozek, tuková tkáň, gastrointestinální trakt, játra a kosterní svaly) (1–3). CB2 receptory jsou primárně exprimovány v imunitním systému (4, 5) a nezdá se, že by sehrávaly klíčovou roli v energetické homeostáze nebo řízení příjmu potravy. CB1 i CB2 jsou jako receptory spřažené s G-regulačními proteiny součástí velké a rozmanité rodiny membránových receptorů, jejichž primární funkcí je přenos specifických extracelulárních signálů do buněk. K nejvíce studovaným endogenním ligandům kanabinoidních receptorů, neboli endokanabinoidům, které se vážou na CB1 receptory a aktivují je, patří anandamid (N arachidonoylethanolamid) (6), sn-2-arachidonoylglycerol (2-AG) (5, 7), noladin ether (2-arachidonoylglycerylether), virodhamin (O-arachidonoylethanolamin) a N-arachidonoyldopamin. Mezi endogenní kanabinoidy jsou často řazeny i palmitoylethanolamid nebo okeanid a další.
Endokanabinoidní systém je za normálních podmínek neaktivním fyziologickým systémem, k jehož přechodné aktivaci dochází pouze v případě aktuální potřeby (8). Endokanabinoidní systém je trvale aktivovaný u lidské obezity i u zvířecího modelu vrozené i dietou indukované obezity.
Endokanabinoidy vzájemně působí na centrální i periferní signály, které regulují energetickou homeostázu, působí na periferní afferentní signály, pronikají k neuropeptidům v hypothalamu a regulují příjem a výdej energie. Centrálními místy regulace příjmu potravy jsou jádra hypothalamu včetně nucleus (ncl.) paraventricularis, laterálního hypotalamu a ncl. arcuatus, dále centra pro motivaci a ovlivnění chování v předním mozku a zadní vagový komplex v mozkovém kmeni. Střevní peptidy ghrelin a PYY působí lokálně na vagové afferenty a na ncl. arcuatus, prostřednictvím kterých pravděpodobně ovlivňují přijem potravy. Signalizací do CNS a lokálními metabolickými účinky se endokanabinoidy podílí na regulaci energetické rovnováhy a metabolismu lipidů a sacharidů. Příkladem může být snížení syntézy adiponectinu v tukové tkáni a zásah do syntézy mastných kyselin a lipogenezi v játrech (9).
Podíl endokanabinoidního systému na regulaci příjmu energie byl zpočátku přisuzován především centrálním mechanismům, což podporují i výsledky experimentálních studií. Zdá se, že endokanabinoidní systém působí v mozku na dvou úrovních. Podporuje motivaci k vyhledávání potravy a je i silným popudem k přijímání potravy, a to přes mezolimbické mechanismy. Navíc, po krátkodobém hladovění dochází k aktivaci endokanabinoidního systému v hypothalamu, který následně reguluje aktivitu dalších orexigenních a anorexigenních působků ve smyslu podpory chuti k jídlu (10). K pochopení duálního působení endokanabinoidního systému v mozku je nutno rozlišovat, že hypothalamus reguluje více úroveň signalizace rovnováhy pro pocit hladu a sytost, kdežto limbický systém ovlivňuje především příjem potravy a jeho motivační aspekty, např. smyslovou přitažlivost jídla. Na základě výsledků dalších studií se předpokládá propojení periferních a centrálních účinků endokanabinoidů na regulaci příjmu potravy a tělesné hmotnosti. Nové poznatky nasvědčují tomu, že existuje společný mechanismus řízený endokanabinoidy, který působí periferně na lipogenezi a centrálně ovlivňuje příjem potravy. Zahrnuje aktivaci transkripčního faktoru SREBP 1c a s ním asociovaných enzymů, acetyl-CoA karboxylázy 1 (ACC1) a syntázy mastných kyselin (FAS), v játrech a v hypothalamu.
Endokanabinoidy jsou zapojeny v mechanismech ovlivňujících chuť k jídlu a tělesnou hmotnost. Při hladovění se zvyšují hladiny anandamidu a 2-AG v limbické oblasti, což je místo ovlivňující vyhledávání potravy. Hladovění rovněž zvyšuje hladinu 2-AG v hypothalamu, i když v menší míře. U hladin endokanabinoidů v mozečku, který není přímo zapojen do regulace příjmu potravy, nebyly v průběhu měření za různých podmínek zaznamenány žádné změny. Řada studií na zvířecích modelech prokázala, že podání endokanabinoidů stimuluje příjem potravy. Při pozorování účinku podání anandamidu u myší se zjistilo zvýšení příjmu potravy až o 44 %, které bylo navíc spojeno s významně zvýšenou hladinou norepinefrinu (p < 0,01), dopaminu (p < 0,05) a 5 hydroxytryptaminu (serotoninu) (p < 0,001) v hypotalamu (11). Po intrahypotalamické aplikaci anandamidu se u potkanů pozorovala zvýšená chuť k jídlu jako účinek zprostředkovaný CB1 receptory (12). Injekční aplikace 2-AG do ncl. accumbens, který je součástí limbického systému, stimuluje příjem potravy, a to dokonce v závislosti na dávce (13). Tyto studie přinášejí přímé důkazy o změnách hladin endokanabinoidů v určitých oblastech mozku v průběhu hladovění a příjmu potravy. Povaha uvedených změn podporuje úvahy o účasti endokanabinoidního systému v ovlivňování motivace a chuti k jídlu. V játrech vede vysokotuková dieta ke zvýšení aktivity CB1 receptorů a zvýšení hladiny anandamidu, snížení aktivity hydrolázy amidů mastných kyselin (FAAH), primárního enzymu odpovědného za katabolismus anandamidu. Stimulace CB1 receptoru vede ke zvýšení exprese transkripčního faktoru SREBP-1c a souvisejících enzymů (ACC1 a FAS). Stimulace této cesty následně zvýší množství de novo vytvářených mastných kyselin v játrech a následně vede k častějšímu výskytu jaterní steatózy a obezity. Přímým nebo nepřímým mechanismem jsou také regulovány hormony související s metabolismem a příjmem potravy, jako inzulín, leptin a adiponektin. Ovlivnění jejich hladin může negativně působit na změny příjmu potravy a metabolismu. Například podání exogenního leptinu vyvolá snížení hladin anandamidu a 2-AG v hypothalamu a tím tlumí příjem potravy. Stimulace CB1 receptorů v hypothalamu aktivuje SREBP-1c a FAS, což následně vyvolá hyperfagickou reakci. Porucha signalizace CB1 receptoru (např. u CB1 knock out myši) inhibuje obě cesty, a tak vede ke snížené produkci mastných kyselin a prevenci hyperfagie. Zdá se pravděpodobné, že obě tyto cesty endokanabinoidního systému sehrávají důležitou úlohu v regulaci tělesné hmotnosti a lipidového profilu v podmínkách obezity (14, 15). V jedné ze studií, která podporuje hypotézu o trvale zvýšené aktivitě endokanabinoidního systému jako možné příčiny obezity (16), se zjistilo, že nadváha a obezita je u lidí v souvislosti s geneticky podmíněnou poruchou v endokanabinoidním inaktivačním systému. U jedinců s vyšším BMI byla prokázana mutace v enzymu FAAH, který je odpovědný za primární degradaci anandamidu. Na zvířecím modelu dietou indukované obezity byla prokázána vyšší exprese CB1 receptorů a vyšší hladiny endokanabinoidů. Při měření exprese CB1 receptoru byla v tukové tkáni potkana a myších adipocytech 3T3 F442A použitím PCR zjištěna 3 až 4násobně vyšší exprese mRNA pro CB1 receptor v tukové tkáni obézních fa/fa potkanů ve srovnání se štíhlými jedinci. Podobně byla zjištěna zvýšená exprese mRNA pro CB1 receptor v diferencovaných adipocytech ve srovnání s nediferencovanými adipocyty (17). Tyto nálezy jsou v souladu s předpokládaným významem CB1 receptorů v regulaci ukládání tukových zásob a přibývání na váze. V jiné studii byla měřena hladina anandamidu a 2-AG v játrech wild-typu kontrolních myší a CB1 knock out myší krmených standardní nebo vysokotukovou dietou. Vysokotuková dieta vedla u kontrolních myší k dietou indukované obezitě. Po třech týdnech byly hladiny anandamidu významně vyšší u obou skupin, wild-typu kontrolních zvířat i u CB1 knock out myší, krmených vysokotukovou dietou ve srovnání se zvířaty krmenými standardní dietou. Avšak, tento rozdíl byl mnohem menší u CB1 knock out myší. Kromě zvýšené hladiny agonistů kanabinoidních receptorů bylo u zvířat krmených vysokotukovou dietou zaznamenáno i zvýšení exprese CB1 receptoru. Míra syntézy mastných kyselin byla významně zvýšena u wild-typu kontrolních myší krmených vysokotukovou dietou, a naproti tomu nižší u CB1 knock out myší se stejnou dietou (14). Souhrnně tyto poznatky svědčí pro zvýšenou aktivitu periferního endokanabinoidního systému v souvislosti s obezitou podmíněnou geneticky nebo indukovanou dietou.
Stimulace centrálních nebo periferních součástí endokanabinoidního systému podporuje ty metabolické procesy v organismu, které vedou ke zvyšování hmotnosti a metabolickým poruchám. Navíc dle současných znalostí jsou tyto centrální a periferní účinky vzájemně propojeny. V současné době je dobře známo, že endokanabinoidy jsou důležitým stimulátorem chuti k jídlu a na úrovni hypothalamu působí spolu s dalšími neuronálními a hormonálními systémy, které se podílejí na regulaci energetické rovnováhy. Endokanabinoidy mají i periferní účinky, například vliv na ukládání tuku v tukové tkáni. Aktivovaná protein kináza (AMPK) působí jako ukazatel stavu zásob, který reguluje energetickou rovnováhu na buněčné i celkové úrovni a může zprostředkovat účinky antidiabetik jako např. metformin nebo agonistů PPAR gamma receptorů. Kanabinoidy stimulují aktivitu AMP-kinázy v hypothalamu a v srdci, ale inhibují její aktivitu v játrech a tukové tkáni (18). Tyto nově popsané účinky endokanabinoidů na AMP-kinázu umožňují pochopení a vysvětlení řady jejich dříve známých účinků jako např. zvýšení množství tukové tkáně a zvýšení chuti k jídlu. Dále prokazují propojení orexigenních účinků endokanabinoidů v hypothalamu s jejich účinky na periferní tkáně prostřednictvím AMP-kinázy.
Rimonabant působí jako selektivní blokátor receptorů CB1 a napomáhá optimalizovat funkci narušeného endokanabinoidního systému. V léčebném programu RIO bylo prokázáno, že rimonabant u lidí s nadváhou způsobuje úbytek hmotnosti, zmenšení odvodu pasu a zlepšuje metabolismus lipidů a glukózy (19).
Endokanabinoidní systém je endogenní signální systém, který hraje důležitou roli ve složité regulaci energetické rovnováhy, příjmu potravy, jaterní lipogenezi a glukózové homeostázy. Experimentální studie prokázaly zvýšení aktivity endokanabinoidního systému u lidské obezity a u zvířecích modelů obezity geneticky podmíněné i dietou indukované. Rostoucí množství poznatků o endokanabinoidním systému postupně objasňuje jeho začlenění do fyziologické regulace řady funkcí v centrálním i periferním nervovém systému včetně energetické homeostázy a metabolismu sacharidů a lipidů. Endokanabinoidní systém má významnou roli při ovlivnění kardiovaskulárního rizika a metabolického profilu. Selektivní blokátory CB1-receptorů kanabinoidního systému budou možná tím vysněným lékem, který dokáže komplexně a pozitivně ovlivňovat kardiometabolické riziko.
ACC1 – acetyl-CoA karboxylázy-1
CNS – centrální nervový systém
2-AG – sn-2-arachidonoylglycerol
FAAH – hydroláza amidů mastných kyselin
FAS – syntáza mastných kyselin
PCR – polymerázová řetězová reakce
PPAR – peroxisome proliferator activated receptors
PYY – peptid YY
Práce vznikla za podpory grantu MZ ČR, č. 0000 64165.
MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc.
Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN
U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2
e-mail: tomas.kvasnicka@seznam.cz
1. Cota, D., Marsicano,G., Tschop, M. et al.: The endogenous cannabinoid system affects energy balance via centra I orexigenic drive and peripherallipogenesis. J. CIin. lnvest., 2003, 112, s. 423–431.
2. Engeli, S., Bohnke, J., Feldpausch, M. et al.: Activation of the peripheral endocannabinoid system in human obesity. Diabetes, 2005, 54, s. 2838–2843.
3. Izzo, A. A., Mascolo, N., Capasso, F.: The gastrointestinal pharmacology of cannabinoids. Cur. Opin. Pharmacol., 2001, 1, s. 597–603.
4. Munro, S., Thomas, K. L., Abu-Shaar, M.: Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature, 1993, 365, s. 61–65.
5. Mechoulam, R., Ben-Shabat, S., Hanus, L. et al.: Identification of an endogenous 2 - monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem. Pharmacol., 1995, 50, s. 83–90.
6. Devane, W. A., Hanus, L., Breuer, A. et al.: Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science, 1992, 258, s. 1946–1949.
7. Sugiura, T., Kondo S., Sukagawa A. et al.: 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 215, s. 89–97.
8. Kvasnička, T.: Endokanabinoidy – nová možnost v léčbě metabolického syndromu a odvykání kouření. Čas. Lék. čes., 2005, 144, s. 81–84.
9. Sharkey, K. A., Pittman, Q. J.: CentraI and peripheral signaling mechanisms involved in endocannabinoid regulation of feeding: a perspective on the munchies. Sei STKE, 2005, 5, s. 2210–2112.
10. Di Marzo, V., Matias, I.: Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat. Neurosci., 2005, 8, s. 585–589.
11. Hao, S., Avraham, Y., Mechoulam, R., Berry, E. M.: Low dose anandamide affects food intake, cognitive function, neurotransmitter and corticosterone levels in diet-restricted mice. Eur. J. Pharmacol., 2000, 392, s. 147–156.
12. Jamshidi, N., Taylor, D. A.: Anandamide administration into the ventromedial hypothalamus stimulates appetite in rats. Br J Pharmacol. 2001, 134, s. 1151-1154.
13. Kirkham, T. C., Williams, C. M., Fezza, F., Di Marzo, V.: Endocannabinoid levels in rat limbic forebrain and hypothalamus in relation to fasting, feeding and satiation: stimulation of eating by 2-arachidonoyl glycerol. Br. J. Pharmacol., 2002, 136, s. 550–557.
14. Osei-Hyiaman, D., DePetrillo, M., Pacher, P. et al.: Endocannabinoid activation at hepatic CBl receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity. J. Clin. Invest., 2005, 115, s. 1298–1305.
15. Lichtman, A. H., Cravatt, B. F.: Food for thought: endocannabinoid modulation of lipogenesis. J. Clin. Invest., 2005, 115, s. 1130–1133.
16. Sipe, J. C., Waalen, J., Gerber, A., Beutler, E.: Overweight and obesity associated with a missense polymorphism in fatty acid amide hydrolase (FAAH). Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2005, 29, s. 755–759.
17. Bensaid, M., Gary-Bobo, M., Esclangon, A. et al.: The cannabinoid CB1 receptor antagonist SR 141716 increases Acrp30 mRNA expression in adipose tissue of obese fa/fa rats and in cultured adipocyte cells. Mol. Pharmacol., 2003, 63, s. 908–914.
18. Kola, B., Hubina, E., Tucci, S. A. et al.: Cannabinoids and ghrelin have both central and peripheral metabolic and cardiac effects via AMPactivated protein kinase. J. Biol. Chem., 2005, 280, s. 25196–25201.
19. Pi-Sunyer, F. X., Aronne, L. J., Heshmati, H. M. et al.: RIO-North America Study Group: Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA, 2006, 295, s. 761–775.
Don‘t have an account? Create new account
Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.
