Glibenklamid místo inzulinu: nová šance pro pacienty s diabetem MODY 3: kazuistika

Overview

MODY 3 diabetes patří mezi monogenně podmíněné formy diabetes mellitus. Je způsoben monoalelickou mutací genu HNF-1α, který kóduje transkripční faktor nezbytný pro regulaci funkce β-buněk. Klinicky se MODY 3 projevuje podobně jako diabetes mellitus 1. typu. I když postižení pacienti nejsou ohroženi ketoacidózou, kvalitní metabolická kontrola je zcela zásadní pro prevenci pozdních komplikací diabetu. U sourozeneckého páru se projevil diabetes mellitus v 18 letech (bratr) a v 15 letech (sestra) hyperglykemií s osmotickými příznaky. U obou byla zahájena léčba intenzifikovaným inzulinovým režimem. Kompenzace diabetu u bratra byla vynikající (HbA_1c 3,3 %), ovšem za cenu častých hypoglykemií. U sestry se však vlivem nespolupráce dlouhodobě nedařilo dosáhnout uspokojivé kontroly glykemií (HbA_1c 10,9 % dle IFCC). Molekulárně-genetické vyšetření u obou sourozenců následně prokázalo mutaci Arg200Gly v genu HNF-1α. Na základě literárních údajů byla u sourozenců ve věku 22 let (bratr), resp. 19 let (sestra) zahájena perorální léčba derivátem sulfonylurey glibenklamidem v dávce 1,25 mg/den (bratr) resp. 7,5 mg/den (sestra) a ukončeno podávání inzulinu. Hladina HbA_1c po 3 měsících léčby glibenklamidem sice zůstala u bratra nízká, ale frekvence hypoglykemií kupodivu poklesla, u sestry došlo k významnému snížení HbA_1c z 10,9 % na 10 % (po 2 měsících léčby glibenklamidem). Převod z parenterální na perorální medikaci vedl nepochybně ke zlepšení kvality života a dokonalejší metabolické kontrole. Molekulárně-genetická diagnostika může u těchto pacientů otevřít cestu k léčbě přinášející vyšší kvalitu života a lepší metabolickou kontrolu, i když její dlouhodobé účinky a bezpečnost bude nutné ověřit.

Klíčová slova:
MODY 3 diabetes - terapie - metabolická kontrola - glibenklamid - kvalita života

Úvod

MODY 3 je autozomálně dominantně dědičná forma diabetes mellitus způsobená mutacemi genu HNF-1α, který je umístěn na dlouhém raménku 12. chromozomu. Produktem tohoto genu je transkripční faktor HNF-1α (hepatocytární nukleární faktor), který je nezbytný pro funkci transkripční regulační sítě β-buněk [1,2]. Podle kvalifikovaných odhadů představují pacienti se všemi formami MODY diabetu 2-5 % z celkového počtu diabetických pacientů, což může představovat až 35 000 nemocných v ČR. Ze skupiny MODY diabetu reprezentuje typ 3 v různých zemích 21 % (Francie) až 64 % (Velká Británie, Spojené státy americké) a zdá se být nejčastějším typem MODY diabetu [3,4]. V České republice může na základě těchto údajů žít 7 000-24 500 pacientů s MODY 3.

Klinická manifestace se poněkud liší nejen mezi rodinami, ale také mezi členy jedné rodiny. Penetrance MODY 3 je silná, ale není kompletní a na fenotypu se podílejí ještě další faktory genetické [5] či faktory zevního prostřední, např. inzulinová rezistence z důvodu váhového přírůstku či během těhotenství [6].

Symptomy MODY 3 jsou také variabilní. Nejčastěji se MODY 3 manifestuje po pubertě (22-26 let) u štíhlých lidí (BMI < 25 kg/m²), bez známek metabolického syndromu. Objevují se osmotické příznaky z hyperglykemie, bez rozvoje ketoacidózy (ev. jen s mírnou ketoacidózou) [3]. Na diabetes mellitus typu MODY 3 je tedy vhodné myslet v případě mladého pacienta s hyperglykemií, bez ketoacidózy a se sugestivní rodinnou anamnézou charakteru autozomálně dominantní dědičnosti (optimálně přítomnost diabetu ve 3 generacích) [3,4,7].

Diferenciálně diagnosticky bychom měli vyloučit diabetes mellitus 1. typu (screeningem autoprotilátek), diabetes mellitus 2. typu a sekundární diabetes (na základě anamnézy a určitých klinických a laboratorních parametrů). Vhodnými diferenčními kritérii mezi MODY 3 a diabetem 2. typu mohou být mimo jiné normální hladiny triacylglycerolů a absence hypertenze u pacientů s MODY 3 [8,9].

Mezi mladými diabetickými pacienty s negativními autoprotilátkami (anti-GAD a anti-IA2) bylo zjištěno 5-10 % MODY 3 [9]. V dánské studii z 39 pacientů s předpokládaným diabetem 1. typu bez rizikového genotypu (nepřítomnost HLA DR3, DR4) a pozitivní rodinnou anamnézou diabetu měli 4 pacienti mutaci HNF-1α [10].

U pacientů s MODY 3 se často vyskytují mikrovaskulární komplikace. S ohledem na dobu trvání diabetu a úroveň glykemické kontroly je prevalence specifických komplikací u pacientů s MODY 3 srovnatelná jako u osob s diabetem 1. či 2. typu [11]. Makrovaskulární komplikace se naopak vyskytují s menší četností než při diabetu 2. typu [3,4,11].

Terapie pacientů s MODY 3 není dosud standardizovaná. Ve studii Hattersleyho čítající 100 pacientů s MODY 3 byla třetina léčena pouze dietou, třetina deriváty sulfonylurey a třetina inzulinem [12]. Ovšem mladí pacienti s MODY 3 diabetem jsou dosud obvykle léčeni intenzifikovaným inzulinovým režimem. Některé zahraniční studie prokázaly bezpečnost a účinnost terapie glibenklamidem (s naprostým vynecháním inzulinové léčby), která také vede ke zlepšení spolupráce pacientů a zvyšuje kvalitu jejich života [13,14,15]. Studie českých autorů hodnotící kvalitu života u pacientů s diabetem jednoznačně ukázala nižší kvalitu života všech diabetických pacientů bez ohledu na typ diabetu, pokud jsou léčeni inzulinem [16].

MODY 3 typ diabetu je charakterizován sníženou bazální a glukózou stimulovanou sekrecí inzulinu [6,17], zatímco inzulinová odpověď na deriváty sulfonylurey (glibenklamid, gliburid, tolbutamid, gliklazid) je dobře zachována [1,14,18,19,20].

Patogenetické mechanizmy MODY 3 typu diabetu vyplývají z porušené funkce mutantního transkripčního faktoru HNF-1α, který se exprimuje v buňkách pankreatických ostrůvků, jater, ledvin a tenkého střeva. Dysfunkce β-buňky u pacientů s MODY 3 způsobuje poruchu glukózou stimulované sekrece inzulinu, jež vede k chronické hyperglykemii. Uplatňuje se také následné snížení exprese GLUT 2 a některých glykolytických enzymů v β-buňkách v důsledku selhání transkripční regulační sítě [21,22].

Přes výrazně sníženou inzulinovou odpověď na stimulaci glukózou je dokumentovaná dobře zachovaná inzulinová odpověď na deriváty sulfonylurey (glibenklamid), která je teoretickým předpokladem pro úspěšnou léčbu pacientů s MODY 3 tímto perorálním antidiabetikem. Deriváty sulfonylurey zvyšují sekreci inzulinu z β-buněk prostřednictvím vazby na SUR1 receptor, podjednotku ATP dependentního kaliového kanálu [23]. Podstatou dobré účinnosti glibenklamidu u nosičů mutantní alely pro HNF-1α je pravděpodobně zachovalá citlivost vůči účinkům inzulinu u těchto jedinců a může se též uplatňovat vyšší účinek glibenklamidu při jeho zvýšené hladině z důvodu snížené hepatální clearance [18,19].

Kazuistika

Uvádíme kazuistiku mladého sourozeneckého páru - sestry (*1985) a bratra (*1982) s MODY 3 typem diabetu. Genealogické šetření prokázalo výskyt diabetu ve 3 generacích rodiny. Prarodiče z otcovy strany měli oba diagnostikován diabetes mellitus před 40. rokem, oba byli léčeni perorálními antidiabetiky, sestra otce má také diabetes a je léčena perorálními antidiabetiky. Sestřenice sourozeneckého páru byla od 15 let léčena intenzifikovaným inzulinovým režimem. Na základě detekce mutace HNF-1α genu (Arg200Gly) molekulárně genetickým vyšetřením byl u všech sledovaných členů rodiny diabetes překlasifikován na MODY 3. Otec našich probandů je jistě nositelem mutace, pro vyšetření však nebyl k dispozici. Proto je v rodokmenu je vyznačen pouze šrafovaně (obr. 1).

Diabetes mellitus se u sestry manifestoval ve věku 15 let v časové koincidenci s krátkodobou léčbou Prednisonem pro infekční mononukleózu. Projevil se osmotickými příznaky (hyperglykemií a glykosurií), bez známek diabetické ketoacidózy. Léčba intenzifikovaným inzulinovým režimem byla od počátku vlivem nespolupráce pacientky problematická, přetrvávaly významné hyperglykemie vedoucí k neuspokojivé kompenzaci diabetu (tab. 1).

Záhy došlo k rozvoji specifických mikrovaskulárních komplikací. Incipientní diabetická nefropatie s přetrvávající mikroalbuminurií a neproliferativní diabetická retinopatie byly diagnostikovány již po dvou letech trvání diabetu. V tomtéž roce potvrdilo EMG vyšetření diagnózu lehké distální senzorimotorické neuropatie. Největší terapeutický problém představovala recidivující a špatně se hojící kožní komplikace - rozpadlá a infikovaná nekrobióza levého bérce, která si vyžádala transplantaci kožního štěpu 3 roky po zjištění diabetu.

Z provedených antropometrických vyšetření (srpen roku 2004) jsou k diagnóze MODY 3 diabetu relevantní: BMI v pásmu normy (20,8 kg/m², hmotnost 58 kg, výška 167cm) a normotenze (TK 120/70 mm Hg). Z laboratorních výsledků zaujme nativní hladina C-peptidu 187 pmol/l, tedy hluboce pod pásmem normy (90-1320 pmol/l), negativní autoprotilátky anti-GAD a anti-IA2, normální lipidogram (celkový cholesterol 3,95 mmol/l, HDL-cholesterol 1,44 mmol/l a triacylglyceroly 0,85 mmol/l), alarmující je glykemický profil: 12,9-12,5-16,1-14,7 mmol/l) a hladina HbA_1c 10,9 % dle IFCC (norma HbA_1c u léčených diabetiků je < 6 %).

Na základě literárních údajů o úspěšnosti terapie deriváty sulfonylurey u pacientů s MODY 3 jsme pacientku v srpnu roku 2004 (4 roky po stanovení diagnózy diabetu) převedli na perorální terapii glibenklamidem v dávce 7,5 mg/den (5 mg-0-2,5 mg). Změna terapie byla provedena za hospitalizace s pečlivou monitorací acidobazické rovnováhy (bez rozvoje acidózy) a ketolátek v moči (negativní). Současně došlo ke zvýšení hladiny C-peptidu do pásma normy (1152 pmol/l).

Při léčbě glibenklamidem došlo po 2 měsících ke zlepšení kompenzace diabetu (glykemický profil 9,6-4,7-10,7-8,5 mmol/l, HbA_1c 10 % dle IFCC). Porovnání glykemických profilů, hladiny HbA_1c a C-peptidu při léčbě inzulinem a glibenklamidem je shrnuto v tab. 2.

Další průběh byl komplikován recidivou nekrobiózy bérce s nutností antibiotické terapie (leden roku 2005). Během terapeutické hospitalizace byla pacientka převedena na intenzifikovaný inzulinový režim. Po zhojení defektu se pacientka opět vrátila k léčbě glibenklamidem v původní dávce, její spolupráce zůstala bohužel i nadále velmi špatná, kompenzace diabetu vyjádřená hodnotou HbA_1c je sice téměř o 1 % lepší než při léčbě inzulinem, ovšem stále neuspokojivá (HbA_1c 10 %).

U bratra naší pacientky byl diabetes mellitus zjištěn ve věku 18 let náhodně záchytem glykosurie (rok 2000). Na základě orálně glukózového tolerančního testu (oGTT) byla u našeho pacienta nejprve diagnostikována porucha glukózové tolerance, pacient byl dále ponechán na dietní terapii. Vzhledem k přetrvávajícím hyperglykemiím, pozitivní rodinné anamnéze a negativitě autoprotilátek byl po roce odeslán obvodním diabetologem k přesnému určení poruchy sacharidového metabolizmu. oGTT a intravenózní glukózový toleranční test (ivGTT), provedené na pediatrické klinice, ukázaly jasně patologickou křivku: glykemie 12,0 mmol/l ve 120. minutě oGTT a porušená časná fáze inzulinové sekrece se součtem v 1. a 3. minutě ivGTT (tab. 3 a 4). Byla zahájena terapie intenzifikovaným inzulinovým režimem v dávce 32 j/den.

Ze specifických mikrovaskulárních komplikací byla roku 2004 diagnostikována incipientní diabetická nefropatie. Z antropometrických parametrů relevantních k diagnóze MODY typu diabetu lze uvést normální BMI (24,2 kg/m², hmotnost 75 kg, výška 176 cm) a normotenzi (TK 130/80 mm Hg), z laboratorních parametrů normální lipidogram (celkový cholesterol 3,5 mmol/l, HDL-cholesterol 0,95 mmol/l, triacylglyceroly 0,95 mmol/l), normální acidobazické parametry, glykemický profil: 5,5-4,4-5,8-6,8 mmol/l a hladinu C-peptidu pod dolní hranicí normy (256 pmol/l). Kompenzace diabetu při léčbě inzulinem byla velmi těsná (HbA_1c 3,3 % dle IFCC), ovšem za cenu opakovaných hypoglykemií několikrát týdně.

Pacienta jsme vzhledem k úspěchu nově zavedené léčby u jeho sestry a s ohledem na vyšší kvalitu života bez nutnosti aplikace inzulinu převedli na terapii glibenklamidem v počáteční denní dávce 1,25 mg/den, která byla po měsíci léčby zvýšena na dosud konečnou dávku 2,5 mg/den.

Po změně terapie zůstala kompenzace diabetu výborná (HbA_1c 2,8 % po 3 měsících léčby, při další kontrole 3,3 %), glykemický profil se pohyboval v mezích normy (4,8-3,9-5,5-4,8 mmol/l). Během monitorace při hospitalizaci nebyly při léčbě glibenklamidem zachyceny ketolátky ani změny v acidobazické rovnováze a podle očekávání se zvýšila hladina C-peptidu (791 pmol/l). Porovnání glykemických profilů, HbA_1c a hladiny C-peptidu při léčbě inzulinem a glibenklamidem je přehledně shrnuto v tab. 5.

Důležitým aspektem nové léčby bylo i přes velmi těsnou kompenzaci diabetu snížení frekvence hypoglykemií (maximálně 1krát týdně) a zvýšení kvality života (pacientovo hodnocení). Udávaná hladina HbA_1c po prvních 3 měsících léčby je velmi nízká, vzhledem k poklesu frekvence hypoglykemií nelze vyloučit, že se jednalo o laboratorní chybu. Při další kontrole již hladina HbA_1c dosáhla 3,3 % a frekvence hypoglykemií se nezměnila.

Závěr

Kazuistika mladého sourozeneckého páru dokazuje význam molekulárně genetického vyšetření pro životní osudy konkrétních pacientů. Přesná diagnostika typu diabetu, založená na molekulárně genetických metodách, a evidence-based medicine, prokazující dlouhodobou bezpečnost a účinnost terapie deriváty sulfonyulrey u pacientů s MODY 3, umožnila převést mladé diabetiky z terapie intenzifikovaným inzulinovým režimem na léčbu glibenklamidem.

Změna terapie vedla ke zlepšení kvality života našich pacientů, aniž došlo ke zhoršení kompenzace jejich diabetu.

Práce byla podpořena VZ MSM 0021620814 a grantem IGA MZ ČR č. 7420-3/2003.

MUDr. Ludmila Brunerová

www.fnkv.cz

e-mail: brunerova@seznam.cz

Doručeno do redakce: 11. 10. 2005

Přijato po recenzi: 10. 1. 2006