Eozinofilní ezofagitida – současný pohled na dia­gnostiku a léčbu

Overview

Eozinofilní ezofagitida je imunitně podmíněný zánět jícnu. Jedná se o chronické progresivní onemocnění provázené postupnou remodelací jícnu. Dia­gnostika nemoci se opírá o příznaky dysfunkce jícnu, histologický nález > 15 eozinofilů/HPF v bio­p­sii z jícnu a vyloučení dalších příčin hypereozinofilie. Léčebné možnosti zahrnují podání inhibitorů protonové pumpy, topických steroidů a eliminační dietu. Po dosažení remise je doporučována dlouhodobá udržovací léčba. Endoskopicky lze u symptomatických pacientů řešit stenózy jícnu pomocí pneumatické dilatace nebo dle potřeby provést extrakci impaktovaného sousta.

Klíčová slova:

eozinofilní ezofagitida – progrese – kortikoidy – dieta – inhibitory protonové pumpy – dilatace

Definice, epidemiologie, etiologie

Eozinofilní ezofagitida (EoE) je lokální imunitně podmíněný chronický zánět jícnu charakterizovaný klinicky symp­tomy dysfunkce jícnu a histologicky hypereozinofilií sliznice jícnu. V současnosti je to nejčastější příčina chronické ezofagitidy po gastroezofageální refluxní nemoci (GERD) a je to nejčastější příčina dysfagie a váznutí sousta u dětí a mladých dospělých [1]. Kazuistiky pacientů s EoE byly publikovány již v 70. letech 20. století, ale jako samostatná jednotka byla EoE poprvé popsána až v roce 1993 a 1994 [2,3].

Incidence i prevalence EoE mají vzrůstající tendenci. Incidence se momentálně udává 1–20/100 000, průměrně 7/100 000 osob, a prevalence se pohybuje mezi 14 a 49/100 000 osob [4]. Všechny studie zabývající se incidencí EoE potvrzují, že incidence narůstá velmi rychle, ve studiích z Evropy je patrné zvýšení incidence od konce 90. let 20. století v rozmezí 6× až ≥ 100×. Nárůst incidence EoE byl daleko vyšší než nárůst bio­psií z jícnu a také zpětná analýza bio­ptických vzorků z jícnu z minulosti neukázala velké počty nedia­gnostikovaných pacientů. Jedná se tedy o reálný nárůst incidence onemocnění, nikoli o vyšší povědomí o této dia­gnóze a větší počet bio­psií z jícnu [4–6].

Podle studie ze Španělska z roku 2018 narůstá výskyt EoE s věkem postupně, vrcholu dosahuje mezi 34. a 45. rokem a pak strmě klesá [7]. Rozdíl mezi vysokým výskytem nemoci v rozvinutých zemích a nízkým výskytem v rozvojových zemích poskytuje prostor pro studium etiologických faktorů, zejména faktorů vlivu prostředí [4].

Etiologie je multifaktoriální, roli hraje genetická predispozice i faktory prostředí, za nejkritičtější období se považují situace v raném dětství jako kojení, způsob vedení porodu, užívání antibio­tik nebo expozice infekcím [8,9]. K dalším možným rizikovým faktorům patří vyšší hygienický standard nebo inverzní asociace s infekcí Helicobacter pylori [10–12].

EoE je chronické progresivní onemocnění, v jehož průběhu dochází k remodelaci jícnu a trvalým změnám. S každým rokem opoždění dia­gnózy se zvyšuje riziko striktury o 9 %. V průběhu nemoci postupně mizí známky akutního zánětu a naopak jsou častější fibrotické změny a striktury [13,14]. Spontánní vymizení jícnové eozinofilie u EoE je vzácné [4]. Vzhledem k tomu, že se jedná o progresivní onemocnění, je klíčová časná dia­gnostika a léčba.

Dia­gnostika

Dia­gnostika EoE se opírá o tři základní pilíře, kterými jsou symptomy dysfunkce jícnu, histologický nález > 15 eozinofilů/HPF, a to pouze v jícnu, ne v jiných orgánech, a dále je nutno vyloučit ostatní příčiny hypereozinofilie. Pravděpodobnost nemoci dále zvyšuje mužské pohlaví, přítomnost atopie a endoskopické známky EoE [1]. Podle mezinárodního konsenzu z roku 2018 již není součástí dia­gnostiky test s inhibitory protonové pumpy (PPI – proton pump inhibitor), který by prokázal inefektivitu PPI [15].

Klinické příznaky nemoci se liší u dětí a u dospělých. U dětí dominuje zvracení, bolest na hrudi a neprospívání, u dospělých se nejčastěji projevuje dysfagií a váznutím sousta [16]. Příznaky, zejména dysfagie, se objevují průměrně 4,5 roku před stanovením dia­gnózy [17]. Při podezření na EoE je indikováno gastroskopické vyšetření, kde mohou být přítomny ně­kte­ré endoskopické známky (obr. 1). Endoskopický nález je vhodné popisovat pomocí klasifikace EREFS, která hodnotí přítomnost a tíži otoku, prstenců, exsudátů, rýhování a striktur – edema (0, 1), rings (0, 1, 2, 3), exudates (0, 1, 2), fur­rows (0, 1), stricture (0,1). Endoskopické známky jsou přítomny u 93 % pacientů s EoE, i když samy o sobě přesně nevypovídají o aktivitě nemoci a efekt léčby nelze hodnotit pouze z endoskopického obrazu bez odběru histologie [18]. I endoskopický nález se liší u dětí a dospělých, u dětí převažují exsudáty, zarudnutí a častější je normální vzhled jícnu, u dospělých dominuje nález prstenců, zúžení a vzhled krepového papíru [16].

K dia­gnostice je klíčový nález 15 a více eozinofilů/HPF (60 eozinofilů/mm²) v jícnové bio­psii ve standardním barvení pomocí hematoxylin-eozinu. Je doporučeno odebírat min. šest bio­psií z různých míst, přičemž nejvýtěžnější jsou bio­psie z distálního jícnu. Biopsie by měly být odebírány z patologických míst, zejména z podélných rýh a exsudátů, kde byla prokázána největší denzita eozinofilů [19].

Nově lze při sledování pacientů s EoE využít i endoluminální funkční zobrazovací sondu EndoFLIP, což je funkční vyšetření měřící distenzibilitu jícnu. Ta je u nemocných s EoE výrazně snížena, koreluje s tíží onemocnění a predikuje váznutí sousta v jícnu [1,20].

Dle studie z USA byly definovány tři subtypy EoE lišící se na histologické, endoskopické i molekulární úrovni. Typ 1je mírný, s normálním vzhledem jícnu, s mírnými histologickými, endoskopickými a molekulárními změnami. Typ 2je zánětlivý, s největší expresí zánětlivých cytokinů a genů reagujících na steroidy. Typ 3 je fibrostenotický, se zúženým jícnem, charakterizovaný pokročilým endoskopickým a histologickým nálezem [17,21].

Diferenciální dia­gnostika

K tomu, abychom mohli stanovit dia­gnózu EoE, je třeba vyloučit další onemocnění spojená s hypereozinofiií, nejčastěji jde o GERD a achalázii. K dalším dia­gnózám provázeným hypereozinofilií patří eozinofilní gastroenteritida, hypereozinofilní syndrom, Crohnova nemoc, infekce, onemocnění pojiva, autoimunitní onemocnění, vaskulitidy, poléková hypersenzitivita, kožní onemocnění s postižením jícnu, Marfanův syndrom a další.

Diferenciální dia­gnostika EoE a GERD je často svízelná. Je prokázáno, že přibližně 20 % pacientů s GERD nereaguje na léčbu PPI, a naopak až u 50 % pacientů s EoE je léčba PPI efektivní [22]. V doporučeních z roku 2014 se ještě psalo o tzv. PPI-responsive jícnové eozinofilii jako o samostatné jednotce, ale dnes se bere jako jeden z fenotypů EoE s odpovědí na PPI [23,24]. V současné době je přístup k oběma dia­gnózám takový, že EoE a GERD se vzájemně nevylučují, odpověď na PPI můžeme zaznamenat u EoE i GERD. Obě nemoci mohou koexistovat a vzájemně se ovlivňovat. EoE může vést k sekundárnímu refluxu kvůli poruše motility jícnu, a naopak GERD může vést k poruše integrity epiteliální bariéry s následnou hypereozinofilií [4].

Léčba

Cílem léčby by mělo být klinické zlepšení pacienta, úprava histologického nálezu a úprava endoskopického nálezu se zabráněním remodelace jícnu. V současné době jsou k dispozici tři různé léčebné modality. Volba léčebného postupu by měla být individuální a zohledňovat preference pacienta. Kontrola efektu by měla následovat po 8–12 týdnech léčby pomocí endoskopie s odběrem bio­psií.

Jedním z možných léků první volby jsou PPI v dávce ekvivalentní 40 mg omeprazolu/den. Podle metaanalýzy z roku 2016 zahrnující 619 pacientů bylo dosaženo histologické remise u 50,5 % pacientů a úpravy symptomů u 60,8 % pacientů [22]. Kromě antisekrečního účinku mají PPI i účinek protizánětlivý, a to zejména díky blokádě exprese eotaxinu 3 [25].

Dalším možným lékem první volby jsou lokálně aplikované topické kortikosteroidy, které mají vliv na genovou regulaci v epiteliálních buňkách jícnu, spouští buněčnou apoptózu a působí proti fibrotizaci jícnu [26]. Topické steroidy jsou léky bezpečné, systémové účinky nebyly u EoE pozorovány, jejich nejčastějším vedlejším účinkem je kandidóza jícnu, která se může objevit u 10 % pacientů a projeví se obvykle zhoršením dysfagie, případně odynofagií. Lék je třeba polknout a po užití být přibližně 30 min nalačno. Používá se buď flutikason inhaler (880–1 760 µg denně pro dospělého, udržovací dávka 880 µg denně), nebo budesonid suspenze (2 mg denně, udržovací dávka 1 mg denně) [27]. Léčbu je doporučeno podávat dlouhodobě, protože po vysazení většina pacientů relabuje. V roce 2019 byla publikována první randomizovaná studie srovnávající flutikason s budesonidem, která prokázala, že oba preparáty mají srovnatelný efekt na úpravu obtíží, endoskopického nálezu a snížení počtu eozinofilů [28]. Recentně byla publikována multicentrická randomizovaná studie, která prokázala účinnost budesonidu ve formě orálně rozpustných tablet [29]. Budesonid je již v této formě v ČR registrován (preparát JORVEZA), zatím však není běžně dostupný a je jej možno pouze individuálně dovézt. Alternativně je však možno připravit suspenzi magistraliter (tab. 1) [26]. Systémové kortikosteroidy nejsou pro léčbu EoE doporučovány.

Další léčebnou možností jsou eliminační diety, kterých se popisuje několik druhů podle počtu vysazených potravin. Největší efekt u téměř 80 % pacientů má six food elimination diet (SFED), kdy pacient vynechá mléko, obiloviny obsahující lepek, vejce, luštěniny, ořechy a mořské plody [1,30]. Ukázalo se, že efektivnější je step-up přístup, to znamená začít s vynecháním dvou druhů potravin, už to má efekt u 40 % pacientů, pak postupně přejít na vynechání čtyř druhů a eventuálně i šesti druhů potravin. Prokázalo se, že tato strategie šetří množství endoskopií o 20 % [31]. Možná je i elementární dieta, při které se pacient vyhne všem potravinovým alergenům. Je popsána také dieta 1-4-8, kdy pacient vynechá nejprve pouze mléko, pak mléko, vejce, pšenici a sóju a při ne­efektivitě omezí k předchozímu i kukuřici, kuřecí, hovězí a vepřové maso, což mělo efekt u 78 % pacientů [32]. Dlouhodobé udržování diety může být v klinické praxi problémem a s nutričním specialistou by měly být konzultovány případné nutriční deficity.

Plošné testování na potravinové alergie u všech pacientů s EoE není dle evropských doporučení efektivní a vynechání zjištěných potravin ve většině případů nevede k úpravě obtíží [1].

U pacientů se symptomatickou stenózou jícnu je vhodná endoskopická léčba pneumatickou dilatací (obr. 2). Dle metaanalýzy z roku 2017 zahrnující 1 820 dilatací u 845 pacientů, z toho 87 pediatrických, je dilatace u EoE bezpečná, s velmi nízkým rizikem perforace. Ve zmiňované metaanalýze byla popsána perforace u 0,38 %, krvácení u 0,05 % a nutnost hospitalizace u 0,67 % pacientů, klinický efekt byl pozorován u 95 % pacientů [33]. Dalším častým endoskopickým výkonem u pacientů s EoE je extrakce impaktovaného sousta, většinou jde o primomanifestaci choroby (obr. 3).

V klinických studiích byl prokázán efekt inhibitorů interleukinu 13, interleukinu 4 (dupilumab), interleukinu 5 (mepolizumab, reslizumab), monoklonálních protilátek anti-IgE, antagonistů prostaglandinových D2 receptorů, antihistaminink a kromolynu, montelukastu a lze použít i thiopuriny nebo infliximab [27]. Při neúspěchu zvolené léčebné metody následuje další možná léčebná modalita až do dosažení remise. Při přetrvávání obtíží a přítomnosti stenózy vhodné k dilataci následuje endoskopická léčba. Po dosažení remise by měla následovat dlouhodobá udržovací léčba (obr. 4).

Závěr

EoE je chronické progresivní onemocnění, proto je klíčová včasná dia­gnostika a léčba. Dia­gnostická kritéria zahrnují příznaky dysfunkce jícnu, histologický nález 15 a více eozinofilů/HPF v bio­psii z jícnu a vyloučení dalších příčin hypereozinofilie. Měli bychom odebírat min. šest bio­psií z různých míst jícnu, zejména z patologicky změněné sliznice. K dia­gnostice se již nepoužívá test s PPI; PPI jsou však jednou z léčebných možností spolu s topickými steroidy, dietou a pneumatickou dilatací. Po dosažení remise je doporučována dlouhodobá udržovací léčba.

Doručeno/Submitted: 8. 3. 2020

Přijato/Accepted: 23. 3. 2020

MUDr. Ivana Mikoviny Kajzrlíková, Ph.D.

Interní oddělení, Beskydské Gastrocentrum,

Nemocnice ve Frýdku-Místku, p. o.

Elišky Krásnohorské 321

738 01 Frýdek-Místek

kajzrlikova@nemfm.cz