Léčba jaterního selhání při Wilsonově chorobě

Kazuistika popisuje průběh léčby jaterního selhání u pacientky s akutní manifestací Wilsonovy choroby. 23letá pacientka byla přijata ve fázi dekompenzace cirhózy původně neznámé etiologie s projevy jaterního selhávání (Child-Pugh, 12 bodů). Podezření na Wilsonovu chorobu bylo vysloveno na základě anamnézy a vysokého odpadu Cu do moči. Diagnóza byla potvrzena jaterní biopsií a následně genetickým vyšetřením. K jaterní transplantaci nebyla indikována pro obezitu (BMI 60). Při maximální intenzivní konzervativní léčbě a současné léčbě cheláty došlo k postupné stabilizaci stavu a normalizaci jaterních funkcí. Původně nasazený penicilamin musel být vzhledem k alergické reakci a dřeňovému útlumu zaměněn za trientin. 18 měsíců od zahájení léčby je pacientka zcela bez subjektivních obtíží, plně kompenzovaná po stránce jaterní cirhózy s Child-Pugh klasifikací A (5 bodů).

Klíčová slova:
cirhóza – jaterní selhání – penicilamin – trientin – Wilsonova choroba

Popis případu

Třiadvacetiletá žena s těžkou obezitou, jinak bez závažného onemocnění v osobní anamnéze, byla přijata na naše pracoviště počátkem prosince 2009 ze spádové oblastní nemocnice pro nově zjištěnou jaterní cirhózu nejasné etiologie s jaterním selháním a oligurií. Důvodem přijetí do spádové nemocnice koncem listopadu 2009 byla progredující námahová dušnost, otoky dolních končetin a váhový přírůstek cca 20 kg za poslední měsíc (přírůstek hmotnosti byl 70 kg za poslední rok na současných 176 kg při přijetí, významnou měrou se na nárůstu tělesné hmotnosti podílela retence tekutin).

Kromě obezity (již v roce 2004 tělesná hmotnost kolem 100 kg při výšce 162 cm) neměla pacientka v minulosti žádné závažnější onemocnění s výjimkou údaje o infekční mononukleóze prodělané v roce 2004. Při podrobnějším pátrání jsme zjistili, že nemocná byla v roce 2004 krátkodobě hospitalizována na spádovém infekčním oddělení pro febrilní stav provázený bolestmi hlavy a alterací jaterních testů. Při ultrazvukovém vyšetření jater byly popsány změny charakteru jaterní steatózy, sérologicky byla zjištěna hraniční hodnota IgM proti CMV. Onemocnění bylo tehdy na základě výsledků lumbální punkce hodnoceno jako CMV infekce s průvodní serózní meningitidou.

V následujícím období byla pacientka několikrát vyšetřena pro trvalý pocit únavy, dle dostupné dokumentace v roce 2007 přetrvávala alterace jaterních testů (ALT 2,4 µkat/l; AST ­1,72 µkat/l; GGT 4,6 µkat/l a ALP 2,25 µkat/l). Nemocné byla doporučena jaterní a redukční dieta a hepatoprotektiva (silymarin). Alterace jaterních testů byla dávána do souvislosti s výraznou obezitou. Většinu svých dalších obtíží (občasné bolesti hlavy, depresivní stavy) přisuzovala pacientka progredující obezitě a další lékařské vyšetření nevyhledala.

V listopadu 2009 byla přijata na interní oddělení spádové nemocnice, kde byly verifikovány projevy jaterní cirhózy s počínající jaterní insufi­ciencí, a proto byla přeložena na naše pracoviště.

V objektivním nálezu při přijetí na naši JIP dominovala monstrózní obezita (BMI = 62,1) s masivní anasarkou a ascitem, klidová dušnost, akrocyanóza, ikterus, snížená hydratace sliznic, oligurie. Pacientka byla při vědomí, plně orientovaná, bez známek jaterní encefalopatie. Dle Child-Pugh klasifikace měla při přijetí 12 bodů (skupina C).

Při pátrání po etiologii jaterního selhání jsme revidovali toxikologickou a pracovní anamnézu, avšak žádnou zjevnou souvislost, která by pomohla objasnit etiologii jaterní cirhózy, jsme nenalezli. Při opakovaném a podrobném rozboru rodinné anamnézy jsme však zjistili, že sestřenice matky nemocné se léčí s Wilsonovou chorobou.

Základní laboratorní vyšetření při přijetí na naše pracoviště vykazovala makrocytovou anémii a hraniční trombocytopenii (hemoglobin 104 g/l, MCV 110 fl; trombocyty 131 × 10⁹/l), výraznou poruchu koagulace (INR 2,1; APTT 64,5 s; trombinový čas: 32,3 s; fibrinogen 0,62 g/l, antitrombin III 19 %; D-dimery: 1 777), těžkou poruchu proteosyntézy (urea 3,5 mmol/l, krea­tinin 83 µmol/l; albumin 28,9 g/l, celková bílkovina 64,2 g/l, prealbumin 0,08 g/l), elevaci jaterních testů (celkový bilirubin: 111 µmol/l, přímý bili­rubin 68,6 µmol/l, ALT 1,37 µkat/l, AST 2,18 µkat/l, GGT 4,21 µkat/l, ALP: 2,04 µkat/l, cholinesteráza 43 µkat/l), středně zvýšenou hodnotu CRP (25,9 mg/l) a normální hladinu amoniaku v séru (44 µmol/l).

Byl zaznamenán zvýšený odpad mědi v moči za 24 hod (7,38 µmol; norma do 1,0 µmol) a zvýšená hodnota volné mědi v séru (2,30 µmol/l; norma do 1,6 µmol/l), koncentrace ceruloplasminu v séru byla ve fyziologických mezích (0,28 g/l; norma 0,20–0,60 g/l). Kayser-Fleischerův prstenec nebyl prokázán. Při gastroskopickém vyšetření byly popsány velké jícnové varixy.

Zároveň s překvapivým nálezem v rodinné anamnéze byl tedy zjištěn vysoký odpad mědi do moči slučitelný s diagnózou Wilsonovy choroby [1], dalším podporujícím faktem pak byla normální hodnota ALP při jinak zvýšených ostatních jaterních testech.

Při katetrizaci jaterních žil prováděné současně s jaterní biopsií byla prokázána významná portální hypertenze (HVPG 26 mm Hg); histologický nález potvrdil přítomnost cirhózy. Koncentrace mědi v játrech byla 625 µg/g sušiny jaterní tkáně. Diagnóza Wilsonovy nemoci byla posléze potvrzena i genetickým vyšetřením – pacientka je homo­zygotní pro prevalentní mutaci Wilsonovy choroby H1069Q.

Nemocná byla hospitalizována na jednotce intenzivní metabolické péče v závažném stavu s těžkou jaterní dysfunkcí (funkčně Child-Pugh C), s respirační insuficiencí, masivní anasarkou a ascitem, oligurií a významnou koagulo­patií. V úvodu byla vzhledem k přítomnosti jaterního selhání zvažována jaterní transplantace [2]. Tato možnost však byla transplantačním centrem vyloučena pro monstrózní obezitu (BMI přes 60, i při odečtu 30 kg předpokládaného podílu retinovaných tekutin bylo BMI kolem 50).

Již ve fázi naléhavého podezření na možnou Wilsonovu nemoc jsme kromě komplexní klasické symptomatické léčby jaterního selhání časně zahájili kauzální terapii penicilaminem v dávce 300 mg/den. Tato léčba však musela být ukončena po 20 dnech pro výsev toxoalergického exantému a dřeňový útlum (pokles leukocytů na 1,43 × 10⁹/l). Proto byla nemocná přechodně léčena zinkem (Zn sulphuricum) do doby, než se podařilo zajistit trientin [3]. Tímto preparátem v dávce 900 mg/den je léčena dosud.

Při komplexní metabolické péči na kontinuální i.v. diuretické léčbě bylo pozvolna dosaženo negativní tekutinové bilance a relativní stabilizace stavu. Další průběh onemocnění byl komplikován vznikem těžké uro­infekce (Klebsiella pneumoniae EBSL pozitivní) a přítomností spontánní bakteriální peritonitidy (počet leukocytů v ascitu 0,65 × 10⁹/l při negativní kultivaci), s následnou progresí ascitu a oligurií. Přistoupili jsme k vazoaktivní léčbě podáváním terlipresinu (Remestyp v dávce 0,5 mg i.v. po 6 hod) v kombinaci s i.v. podáváním albuminu. Současně byla několikrát provedena odlehčovací punkce ascitu a byla zahájena antibiotická terapie (ciprofloxacin 400 mg i.v. po 12 hod).

Komplexní terapie byla velmi efektivní a postupně bylo dosaženo vymizení ascitu, ústupu anasarky (celkem dosaženo negativní kumulativní bilance tekutin 30–35 l) a postupného zlepšování syntetických funkcí jater. Při propuštění domů v lednu 2010 vážila pacientka 133 kg, albumin v séru měla 35,0 g/l, celkovou bílkovinu 63,2 g/l, bilirubin 83 µmol/l a INR 2,0. Jaterní dysfunkce byla klasifikována jako ­Child-Pugh B (9 bodů).

Nemocná je dosud v péči nutriční a hepatologické ambulance IV. interní kliniky VFN v Praze, udržuje redukční dietu s omezením při Wilsonově chorobě a s dostatkem bílkovin. Má sestavený individuální jídelníček s doporučeným příjmem 1 500 kCal a 100 g bílkovin denně s cílem pozvolné redukce tělesné hmotnosti. Pacientka aktuálně váží 115 kg (BMI 43,8). Při terapii trientinem došlo postupně k reparaci jaterních funkcí a stabilizaci jaterního onemocnění. Při poslední ambulantní kontrole v květnu 2011 měla normální hodnotu bilirubinu, albu­minu, INR, neměla ascites a byla bez subjektivních obtíží, funkční klasifikace Child-Pugh A (5 bodů).

Diskuze

Celý průběh onemocnění je zajímavý a neobvyklý z několika hledisek. V anamnéze je údaj o zvýšení jaterních testů mnoho let před stanovením diagnózy Wilsonovy choroby – tento stav byl přisuzován CMV (!) hepatitidě a jaterní steatóze při těžké obezitě. Nepochybně se již tehdy jednalo o projev Wilsonovy choroby. Na toto dědičné onemocnění navíc mohla upozornit pečlivě odebraná rodinná anamnéza a základní screeningová vyšetření pro tuto chorobu.

Wilsonova choroba je vzácné here­ditární onemocnění s autozomálně rece­sivním typem dědičnosti, s prevalencí 1 : 30 000. Podkladem choroby je vrozená porucha vylučování mědi do žluče způsobená mutací v genu kódujícím měď transportující P-typ ­ATPázu s následnou akumulací mědi v játrech i jiných orgánech. Nadměrné množství mědi pak vede k poškození především jater a mozku. Klinicky se nejčastěji manifestuje jaterním postižením (akutní či chronická ­hepatitida, steatóza nebo cirhóza) nebo neuro­psychiatrickými příznaky [4]. Wilso­nova choroba je chronické onemocnění, které se však může akutní hepa­titidou manifestovat. Ta se nejčastěji objeví v dětství nebo dospívání a klinicky se podobá akutní hepa­titidě jiné etio­logie (infekční, auto­imunní) s elevací trans­amináz, mírným ikterem, únavou a případně dyspepsií. U většiny pacientů akutní fáze odezní, většinou pak přetrvávají vyšší jaterní testy i jiné známky chronické jaterní choroby (hepato­megalie). U části pacientů však může progredovat do fulminantního jaterního selhání. Akutní jaterní selhání se vyskytuje přibližně u 15 % pacientů s jaterní formou onemocnění [5]. Jaterní cirhóza se většinou manifestuje po 20. roce věku. V námi popisovaném případě se jednalo o typickou jaterní formu Wilsonovy choroby s akutním jaterním selháním nasedající na chronickou jaterní chorobu (jaterní cirhózu) s manifestací v obvyklém věku (adolescence/časná dospělost).

Wilsonova choroba není časté onemocnění a její diagnostika bývá na nespecializovaných pracovištích obtížná. Jejím základem je však pečlivý rozbor osobní a rodinné anamnézy. Na Wilsonovu chorobu bychom měli pomýšlet zejména u všech mladých lidí s alterací jaterních testů nejasné etiologie.

Hladina ceruloplasminu v séru není vždy spolehlivým diagnostickým testem, neboť asi u 10 % postižených jedinců je normální a navíc se jedná o typický protein akutní fáze, jehož koncentrace může být zvýšena při jakémkoli zánětlivém procesu v orga­nizmu. Tak tomu bylo i u naší pacientky, která měla vstupně normální hodnotu ceruloplasminu v séru, a teprve po odeznění akutní fáze choroby jsme zaznamenali pokles k hodnotám typickým pro Wilsonovu chorobu (0,16 g/l). Stejně tak se nelze spolehnout na ­Kayser-Fleischerův prstenec. Zatímco u pacientů s neuropsychiatrickou formou onemocnění bývá nalezen až v 99 % případů, u pacientů s hepatální formou pouze ve 30–50 %. Absence prstence či normální hladina ceruloplasminu v séru tedy diagnózu Wilsonovy choroby nevylučují.

Užitečným diagnostickým nástrojem je stanovení odpadu mědi do moči. Ve fázi akutního jaterního selhání jsou vysoké odpady mědi převyšující několikanásobně normu (ta je do 1,6 µmol/24 hod) téměř patognomické pro Wilsonovu chorobu. Výsledek vyšetření může být zkreslen při technicky špatně provedeném sběru moči.

Genetické vyšetření přineslo velký pokrok v diagnostice Wilsonovy choroby. Problémem je však skutečnost, že v dnešní době je známo více než 500 různých mutací, které mohou chorobu způsobit, a stále se objevují nové (aktuální údaje o známých mutacích lze nalézt na internetové adrese: ­http://www.wilsondisease.med.ualberta.ca/database.asp). V daném geografickém regionu by většina pacientů měla mít jen několik nejčastěji se opakujících mutací, ale stále existuje až 20 % pacientů, u kterých se nepodaří genetický defekt jednoduchými metodami nalézt. Dřívější dlouhý časový interval nutný ke genetickému vyšetření již naštěstí není nutný, výsledek běžně se vyskytujících mutací lze získat během několika dnů. Negativní genetické vyšetření však nevylučuje diagnózu Wilsonovy choroby. Další význam genetického vyšetření tkví v rodinném screeningu. U naší pacientky byla nalezena mutace H1069Q, která je prevalentní pro střední Evropu a vyskytuje se u nás u 55–60 % pacientů s Wilsonovou chorobou.

Jaterní biopsie s kvantitativním stanovením mědi v jaterní sušině bývala a často stále ještě je zlatým standardem diagnostiky této choroby. Pacienti s Wilsonovou chorobou mají hodnoty mědi vyšší než 250 µg/g sušiny jaterní tkáně. Za ideální situace lze diagnózu stanovit na základě genetického vyšetření, jaterní biopsie však krom diagnostiky slouží i ke stagingu jaterního postižení, a proto ji na našem pracovišti rutinně provádíme. Histologický obraz může být velmi různý od prosté steatózy až po jaterní cirhózu a není specifický. U naší pacientky byla bio­psie navíc prováděna v době, kdy se zvažoval další možný etiologický faktor jaterního postižení, a to NASH. Vzhledem k poruše koagulace, přítomnosti ascitu i obezity byla klasická perkutánní jaterní biopsie kontraindikována a bio­psie provedena transjugulární cestou. Tento přístup navíc umožnil současné změření portosystémového gradientu, které prokázalo významnou portální hypertenzi.

Podorobnější komentář si zasluhují také složitosti v terapii této nemocné. V době přijetí na IV. interní kliniku splňovala pacientka stran jaterních funkcí jednoznačně kritéria indikace k jaterní transplantaci, která však nemohla být pro extrémní obezitu provedena. Stav se podařilo zvládnout konzervativní léčbou, i když dle všech předpokladů měla infaustní prognózu [2]. Celý průběh tak ukazuje možnosti současné intenzivní medicíny.

Klíčovou roli v terapii měla intenzivní metabolická péče [6]. Pozornost byla od počátku věnována nutriční podpoře s cílem zajistit optimální příjem proteinů, zejména amino­kyselin, minimalizovat katabolizmus proteinů a zároveň dosáhnout redukce tukové tkáně. Připomeňme, že pacientka, byť monstrózně obézní, byla již v době přijetí na nemocniční lůžko v těžké proteinové malnutrici způsobené samotným jaterním onemocněním a zároveň i snahou pacientky snížit tělesnou hmotnost pomocí drastické redukční diety. Takto těžká malnutrice sama o sobě nepříznivě ovlivnila jaterní funkce a vedla k imunokompromitaci nemocné. Zejména z počátku hospitalizace byl v rámci celkové alterace perorální příjem nemocné nedostatečný, od prvního dne hospitalizace byla zavedena parenterální výživa cestou nejprve centrálního žilního katétru a po stabilizaci stavu cestou PICC (Peripherally Inserted Centralvenous Catheter – centrální žilní katétr zavedený cestou periferní žíly). Parenterální výživa byla řešena individuálními vaky „all in one“ připravovanými v nemocniční lékárně se zvýšeným zastoupením VLI aminokyselin a omega-3 mastných kyselin. Velká péče byla věnována rehabilitaci, kdy při velmi dobré spolupráci nemocné byla udržována mobilita s cílem udržení svalové hmoty.

V terapii refrakterního ascitu s oligurií a zhoršením renálních funkcí, k nimž došlo v návaznosti na závažný uroinfekt a přítomnost SBP, byla využita léčba terlipresinem a albuminem. Ačkoli stav nesplňoval všechna diagnostická kritéria hepatorenálního syndromu, uvedená léčba běžně používaná k terapii hepatorenálního syndromu [7] měla i zde velmi příznivý efekt.

Dle všech dostupných doporučení je lékem volby v případě akutní manifestace jaterní formy Wilsonovy choroby chelát penicilamin. Ten jsme bohužel museli vysadit pro nežádoucí účinky a zvolili jsme léčbu trientinem (tetra­etylentetramin dihydrochlorid), s jehož podáváním jsme dosud neměli zkušenosti. Léčba zinkem (který je jinak běžnou alternativou penicilamine) v této akutní fázi není vhodná [2].

Trientin je podobně jako penicilamin chelát vážící měď, liší se však strukturou, neboť nemá sulfhydrylovou skupinu. Podobně jako penicilamin zvyšuje vylučování mědi do moči, nelze však vyloučit, že v organizmu uvolňuje měď z jiného kompartmentu než penicilamin. Jeho účinek v léčbě Wilsonovy choroby je nicméně prokázán a je doporučován jako alternativa penicilaminu u pacientů, kteří penicilamin netolerují. Trientine má minimum nežádoucích účinků a je velmi dobře snášen. Monitorace léčby se provádí stejně jako u penicilaminu sledováním odpadů mědi do moči. Trientine sice není v ČR kategorizován, je dražší než penicilamin, ale vzhledem k registraci v ostatních zemí EU jej lze v případě potřeby a po souhlasu zdravotní pojišťovny zajistit prostřednictvím indivi­duálního dovozu.

V případě příznivého vývoje onemocnění předpokládáme v budoucnu změnu léčby za klasickou léčbu zinkem. Závěrem lze konstatovat, že výše uvedená kazuistika ukazuje v plné šíři problematiku screeningu, diagnózy i léčby Wilsonovy choroby a také ukazuje na problém, se kterým se určitě budeme setkávat stále častěji: koincidence různých chorob s obezitou, která maskuje projevy základního onemocnění a limituje jak diagnostické, tak i léčebné postupy.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Podpořeno: IGA MZ ČR NR-9406/3.

Doručeno/Submitted: 30. 4. 2011
Přijato/Accepted: 5. 6. 2011

MUDr. Hana Petrášková
IV. interní klinika VFN v Praze
U Nemocnice 2; 128 08 Praha 2
Petraskova.Hana@seznam.cz