Lichen sclerosus –⁠ pohľad dermatológa a terapeutické možnosti

Overview

Lichen sclerosus je predovšetkým kožným ochorením vonkajších genitálií, ktorého diagnostika a liečba patria do kompetencie dermatovenerológa. Avšak v klinickej praxi je to práve gynekológ, ktorý býva lekárom prvého kontaktu. Lichen sclerosus je chronická lymfocytmi mediovaná zápalová dermatóza vyžadujúca si multidisciplinárny prístup. Nejasnosti v etiopatogenéze sa premietajú aj do obmedzených možností terapie, ktoré sa sústreďujú na stabilizáciu prejavov, zmiernenie symptómov a redukciu komplikácií vyplývajúcich z chronického zápalového procesu a prevencie malígnej transformácie. Autori sa v článku zameriavajú najmä na prehľad súčasných možností liečby, alternatívnych postupov v manažmente vulvárneho lichen sclerosus a ďalších odporúčaní využiteľných aj v gynekologickej praxi.

Klíčová slova:

terapia – lichen sclerosus – patogenéza

Úvod

Lichen sclerosus (LS) bol prvýkrát popísaný v roku 1887 [1], odvtedy prešlo ochorenie viacerými zmenami v nomenklatúre (craurosis vulvae, vulvárna dystrofia, balanitis sclerotica obliterans, lichen sclerosus et atrophicus, gutátna sklerodermia), hypotézach o etiopatogenéze a rôznymi liečebnými postupmi. Ochorenie má typicky výskyt v dvoch vekových obdobiach –⁠ prepubertálne a postmenopauzálne obdobie. Najmä toto vekové rozloženie viedlo v minulosti k mylným predstavám o hormonálnej etiopatogenéze ochorenia. Spolu s infekčnými a iritačnými vplyvmi sa v súčasnosti považujú za kofaktory vzniku. V ére moderných liečiv ako je biologická liečba, alebo liečba malými molekulami –⁠ JAK inhibítormi, sa v literatúre čoraz viac uvádza liekmi indukovaný LS, LS ako paradoxná reakcia na podávané liečivo, či progresia tohto ochorenia pri užívaní daného lieku [2]. Zásah do imunitných mechanizmov potvrdzuje v súčasnosti akceptovanú teóriu, ktorej kľúčovým mechanizmom je narušená homeostáza imunitného systému s následnou produkciou prozápalových cytokínov. Vzhľadom na rôzne klinické podtypy, často nevýrazné symptómy v počiatočných štádiách ochorenia a narušenie intimity pacientok je LS výrazne poddiagnostikovaný, pričom jeho identifikácia má z medicínskeho hľadiska zásadný význam najmä kvôli potenciálu spôsobovať výrazný dyskomfort a možnej malígnej transformácii neliečených lézií. Štúdie uvádzajú, že riziko rozvoja vulvárneho spinocelulárneho karcinómu (SCC) u pacientok s LS sa pohybuje medzi 2–6 % [3], čo zdôrazňuje nevyhnutnosť včasnej diagnostiky, adekvátnej liečby a pravidelného sledovania týchto pacientok.

Patogenéza

LS je neinfekčná chronická zápalová vulvárna dermatóza, ktorá vzniká na podklade narušenej homeostázy imunitného systému. Patogenéza zahŕňa aktiváciu Th1 imunitnej odpovede prostredníctvom INF -⁠ l so zvýšenou produkciou prozápalových cytokínov a súčasne nedostatočnou funkciou regulačných T-lymfocytov (Tregs). Nerovnováhu podporuje aj zvýšená expresia mikroRNA-155 v bunkách lézií LS, ktorá uľahčuje diferenciáciu Th1 lymfocytov a inhibuje Treg-mediovanú supresiu [4].

Výsledné štrukturálne zmeny sú dôsledkom kombinácie zvýšenej expresie mikroRNA zodpovednej za remodeláciu tkaniva, oxidačného stresu a peroxidácie lipidov a DNA. Tieto mechanizmy vytvárajú podmienky pre autoimunitu aj karcinogenézu. Izolované boli autoprotilátky proti extracelulárnemu matrixovému proteínu 1 a hemidesmozómovým antigénom BP180 a BP230. Ich hladiny sú variabilné a považujú sa skôr za epifenomén než primárny patogénny faktor [5–7].

V literatúre pribúdajú nové kazuistiky a hypotézy poukazujúce na možné spúšťače LS. Najčastejšie sa diskutujú infekcie (spirochéty, EBV, HCV, HPV), hormonálne, iritačné faktory a niektoré lieky. Iritácia vulvárnej kože je spôsobená najmä močom, potom, vaginálnym výtokom, menštruačnou krvou, ale aj vonkajšími faktormi ako mydlá, parfumované a farebné toaletné potreby, či nosenie tesnej, farebnej spodnej bielizne (tab. 1). Liekmi indukovaný LS bol opísaný najmä pri cytostatikách (imatinib, karbamazepín) a monoklonálnych protilátkach používaných v onkológii (pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab). Klinické prejavy sa zvyčajne objavujú 3–5 mesiacov po začiatku onkologickej liečby [2,8–14].

Klinický obraz a diagnostika

Diagnóza LS sa stanovuje na základe klinického obrazu, pričom zlatým štandardom v sporných prípadoch je histologické vyšetrenie. Typickým prejavom sú porcelánovo biele, ploché papuly, ktoré splývajú do plakov s uzavretými folikulárnymi ústiami, hyperkeratózou a stratou ochlpenia. Lézie sú suché, hypopigmentované, sklerotické, s epidermálnou atrofiou. Fragilita kože vedie k fisúram, ragádam a eróziám. Progresia ochorenia spôsobuje stratu fyziologickej anatómie, zrasty, resorpciu labia minora, prekrytie klitorisu, stenózu vaginálneho introitu u žien a zriedkavo môže spôsobiť aj dyzurické ťažkosti [15,16]. Z pohľadu pacientok je v popredí pruritus, vulvodynia a dyspareúnia zasahujúca do partnerského života.

Klinický obraz nemusí byť vždy typický –⁠ opisujú sa viaceré varianty LS: bulózny, ulcerujúci, anulárny, deskvamujúci, teleangiektatický, angiokeratomatózny, verukózny (keratotický), orálny, vitiligoidný a erytematózny (obr. 1–5) [17].

Terapia

Kauzálna liečba nie je známa. Terapia predstavuje multidisciplinárnu výzvu, ktorá zahŕňa nielen prevenciu štrukturálnych komplikácií, ale aj podporu psychického zdravia pacientky a edukáciu zameranú na redukciu rizikových faktorov podieľajúcich sa na zhoršení svrbenia a bolestivosti používaním vhodných prípravkov na umývanie, absorbčných pomôcok a vysoko odporúčaná je hodvábna spodná bielizeň [18].

Podľa európskych odporúčaní z roku 2024 je liekom prvej voľby lokálna aplikácia 0,05% klobetasol-propionátu vo forme masti. Niektorí autori odporúčajú ich aplikáciu jedenkrát denne kontinuálne po dobu troch mesiacov, iní uprednostňujú jeho aplikáciu 1-krát alebo 2-krát denne po dobu 1 mesiaca, nasledované aplikáciou masti 1-krát denne alebo obdeň po dobu 2 mesiacov v závislosti od závažnosti klinických prejavov, subjektívnych ťažkostí a veku pacientky. Alternatívu predstavujú iné kortikosteroidy III. skupiny alebo topické imunomodulátory [18]. Topické imunomodulátory ako pimekrolimus a takrolimus sú zväčša používané 2-krát denne, v prípade zlepšenia možno dávku redukovať na 1-krát denne, po dobu 3–6 mesiacov kontinuálne. Topické imunomodulátory možno použiť aj ako udržiavaciu terapiu u detí po niekoľkotýždňovej terapii silnými kortikosteroidmi. Liečba lokálnymi hormonálnymi prípravkami sa v súčasnosti neodporúča. Nevýhodou lokálnej terapie môže byť intolerancia, potreba dlhodobej aplikácie a znížená spolupráca pacienta. V takých prípadoch je možné zvážiť intralezionálne injekcie kortikosteroidov, systémovú liečbu (kortikosteroidy, retinoidy, cyklosporín, metotrexát) či off-label podanie biologickej liečby (adalimumab, baricitinib). Z novodobých alternatívnych liečebných postupov sa využíva aj regeneračný účinok plazmy bohatej na trombocyty (PRP) [20], rôzne druhy laserov –⁠ CO₂ frakčný laser, ND: YAG [18–22]. Možnosti terapie sú zhrnuté v tab. 2.

Rozsah a lokalizácia ochorenia významne ovplyvňujú výber liečby. Extragenitálne lézie odpovedajú na lokálne kortikosteroidy horšie, preto sa využíva protizápalový účinok PUVA terapia alebo systémová liečba. Sľubné výsledky pri generalizovaných formách má pulzná liečba kortikosteroidmi s následným prechodom na metotrexát alebo samotná liečba metotrexátom [23].

Chirurgické odstránenie vulvárneho tkaniva pri nekomplikovanom LS nie je indikované, využíva sa len pri malígnej transformácii alebo pozápalových komplikáciách s funkčným dopadom [18,24].

Neoddeliteľnou súčasťou starostlivosti je aj symptomatická liečba. Neuropatická bolesť nereaguje na lokálne kortikosteroidy a vyžaduje lieky modulujúce neuronálnu citlivosť. V úvode sa odporúča lokálny 5% lidokaín, pri nedostatočnom efekte sa volí kombinácia s tricyklickými antidepresívami alebo gabapentínom [18,19]. V prípade psychickej stigmatizácie je vhodné zapojiť pacienta do multidisciplinárnej starostlivosti.

Záver

LS je chronické, progresívne ochorenie so striedaním relapsov, s tendenciou k atrofii a jazveniu. Ochorenie predstavuje pre lekára terapeutickú výzvu z estetického, funkčného aj psychosociálneho hľadiska. Hlavným cieľom liečby je oddialenie relapsov, zlepšenie kvality života a redukcia rizika malígnej transformácie. Súčasné terapeutické prístupy sa zameriavajú najmä na reparáciu tkaniva a kontrolu symptómov.