Výpočet ADME profilu a studie podobnosti s léčivy u nových derivátů 1,2,4 triazolu obsahujících radikál 2 brom 5 methoxyfenyl

Download PDF English version

Authors: Mykola Skoryi ¹; Roman Shcherbyna ¹; Sergii Kulish ¹; Volodymyr Salionov ²; Oleksandra Cherchesova ³
Authors‘ workplace: Department of Toxicological and Inorganic Chemistry, Faculty of Pharmacy, Zaporizhzhia Medical and Pharmaceutical University, Zaporizhzhya, Ukraine ¹; Department of Biological Chemistry, Faculty of Pharmacy, Zaporizhzhia Medical, and Pharmaceutical University, Zaporizhzhya, Ukraine ²; Professional Medical and Pharmaceutical College of PJSC „Higher Education Institution“ MAUP, Kyiv, Ukraine ³
Published in: Čes. slov. Farm., 2025; 74, 1-5
doi: https://doi.org/10.36290/csf.2025.024

Overview

Úvod: Hodnocení ADME (absorpcí, distribuce, metabolismu a exkrece) je zásadní součástí vývoje léčiv, protože zajišťuje biologickou dostupnost, účinnost a bezpečnost. Deriváty 1,2,4-triazolu, zejména ty obsahující radikál 2-brom-5-methoxyfenyl, jsou perspektivní díky své široké biologické aktivitě, avšak jejich farmakokinetické vlastnosti jsou dosud nedostatečně prozkoumány. Cílem této studie bylo predikovat ADME charakteristiky a podobnost s léčivy u těchto sloučenin, a identifikovat tak kandidáty s optimálním farmakokinetickým potenciálem pro terapeutické využití.

Cíle: Tato studie si kladla za cíl zhodnotit ADME profily nových derivátů 1,2,4-triazolu obsahujících fragment 2-brom-5-methoxyfenyl pomocí in silico metod a posoudit jejich soulad s kritérii „drug-likeness“, jako je např. Lipinského pravidlo pěti, s ohledem na jejich možné farmaceutické využití.

Metodika: Byla analyzována série 28 derivátů, včetně 5-(2-brom-5-methoxyfenyl)-4-R-1,2,4-triazol-3-thiolů (3a–3d), thiooctových kyselin (4a–4d) a esterů (5a–5t), pomocí nástroje Molinspiration Property Calculator. Hodnocené parametry zahrnovaly lipofilicitu (miLogP), polární povrchovou plochu (TPSA), molekulovou hmotnost (MW), počet donorů (nOHNH) a akceptorů (nON) vodíkových vazeb, počet rotovatelných vazeb (nrotb) a porušení Lipinského pravidla (nviolations).

Výsledky: Thiolové deriváty (3a–3d) vykazovaly střední lipofilicitu (miLogP 3,02–3,33) a TPSA (39,95–50,81 Å²), což naznačuje dobrou propustnost. Thiooctové kyseliny (4a–4d) měly vyšší TPSA (77,25–88,11 Å²) a nižší miLogP (2,46–3,81), což ukazuje na lepší rozpustnost, ale nižší propustnost. Estery (5a–5t) vykazovaly široké rozpětí hodnot lipofility (miLogP 3,08–5,86), přičemž tři sloučeniny (5l, 5p, 5t) překročily limit Lipinského pravidla pro miLogP (>5). Většina sloučenin byla v souladu s Lipinského pravidlem, s molekulovou hmotností v rozmezí 286,15–476,40 g/mol a počtem rotovatelných vazeb 2–10.

Závěr: Strukturní modifikace měly výrazný vliv na ADME profily, přičemž thioly a thiooctové kyseliny vykazovaly příznivé vlastnosti podobné léčivům. Estery s vysokou lipofilitou mohou vyžadovat optimalizaci. Výsledky podporují potenciál těchto derivátů triazolu jako kandidátů pro vývoj léčiv a odůvodňují další farmakologické studie.