COVID-19 a iktus

Download PDF English version

Authors: R. Herzig ¹; R. Mikulík ²; A. Tomek ³; J. Neumann ⁴; D. Školoudík ⁵
Authors‘ workplace: Neurologická klinika, Komplexní cerebrovaskulární centrum, LF UK a FN Hradec Králové ¹; Neurologická klinika FN u sv. Anny, Brno ²; Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha ³; Neurologické oddělení, Krajská zdravotní, a. s. – Nemocnice Chomutov, o. z. ⁴; Centrum zdravotnického výzkumu, LF OU, Ostrava ⁵
Published in: Cesk Slov Neurol N 2021; 84/117(1): 31-37
Category: Review Article
doi: https://doi.org/10.48095/cccsnn202131

Overview

Cílem práce je podat přehled o souvislostech mezi onemocněním COVID-19 a ikty. Práce se zabývá rizikem výskytu iktu a mechanizmy jeho vzniku u pacientů s COVID-19, dále prognózou, dopadem na organizaci péče a samotnou léčbu iktu v důsledku pandemie COVID-19. Pandemie COVID-19 vedla v řadě zemí k omezení akutní péče o pacienty s iktem, v ČR však během jarní vlny v roce 2020 k významnějšímu zhoršení poskytování této péče nedošlo. Incidence iktu se u pacientů s COVID-19 pohybuje v rozmezí 0,9–6 %, může však být i vyšší. Pacienti s iktem by měli být na COVID-19 testováni, a to především pokud u nich nejsou přítomné typické kardiovaskulární rizikové faktory. Klinická manifestace iktu u pacientů s COVID-19 je střední až těžká, vysoké procento těchto pacientů má okluzi velké tepny. Většina pacientů s COVID-19 a iktem má vyšší věk a jsou u nich přítomny typické kardiovaskulární rizikové faktory, přesto se však iktus může vyskytnout i u pacientů mladých a bez přítomnosti rizikových faktorů. K rozvoji iktu dochází průměrně za 11 dnů od rozvoje symptomů COVID-19 (těžká infekce COVID-19 může být komplikována časně cytokinovou bouří, následovanou protrombotickým stavem a častými jak venózními, tak arteriálními trombembolickými komplikacemi), přesto může dojít k rozvoji iktu i v časné fázi infekce. Pacienti s COVID-19 a iktem mají horší výsledný klinický stav a vyšší mortalitu než pacienti s iktem bez COVID-19. Pacientům s iktem s COVID-19 má být poskytnuta standardní léčba. Přínosná by také mohla být profylaktická nebo terapeutická antikoagulace.

Klíčová slova:

COVID-19 – iktus – riziko – mechanizmy rozvoje – prognóza – organizace péče – léčba

Úvod

Infekce koronavirem SARS-CoV-2 (COVID-19) může být komplikována širokým spektrem postižení PNS i CNS. Tato postižení se mohou objevit jak ve fázi akutní či subakutní (infekčně, parainfekčně), tak i chronické (postinfekčně). Kromě typické a všeobecně známé poruchy čichu a chuti může infekce vyvolat také postižení PNS, mezi které se řadí neuropatie, neuritidy, radikulitidy (vč. syndromu Guillain-Barrého a jeho varianty Miller-Fisherova syndromu), z postižení CNS pak encefalopatie (manifestující se kognitivním deficitem, psychózami, afektivními poruchami), encefalitidy, akutní diseminovanou encefalomyelitidu, izolovanou myelitidu, vaskulitidu CNS, mozkovou žilní trombózu, ale i iktus (ischemický i hemoragický).

Cílem této práce je podat přehled o souvislostech mezi COVID-19 a ikty. V dalších částech textu popíšeme riziko výskytu iktu a mechanizmy jeho vzniku u pacientů s onemocněním COVID-19, dále prognózu, dopad na organizaci péče a samotnou léčbu iktu v důsledku pandemie onemocnění COVID-19.

COVID-19 a riziko iktu

V čínském Wu-chanu, kde byly popsány první případy COVID-19, mělo neurologické symptomy 36,4 % pacientů s COVID-19 (častěji šlo o pacienty v těžším stavu) – nejčastěji závratě (16,8 %) a cefaleu (13,1 %), dále např. anosmii, hypogeuzii, epileptické záchvaty, ale i iktus (2,8 % – většinou ischemický, výjimečně hemoragický) [1]. U pacientů s kriticky těžkým průběhem COVID-19 je přitom obtížné detekovat klinické symptomy eventuálního iktu, protože jsou často intubováni a sedováni. Sociální izolace a neochota pacientů podstoupit vyšetření v nemocnici v době pandemie COVID-19 také mohou vést k tomu, že lehké ikty nejsou u pacientů s asymptomatickou nebo mírnou infekcí COVID-19 vůbec zjištěny [2].

Z výsledků analýzy 5 observačních kohortových studií zahrnujících 135 pacientů (z Číny, Francie, Itálie, Nizozemí a USA) [3] vyplynulo, že ischemický iktus se vyskytuje u 0,9–2,7 % pacientů s COVID-19, a to vč. pacientů mladých [4] a pacientů bez preexistujících kardiovaskulárních rizikových faktorů nebo významných komorbidit [5]. V dalších kohortových studiích se iktus vyskytoval u 2–6 % pacientů s COVID-19, přičemž četnější výskyt byl pozorován u pacientů s těžším průběhem onemocnění COVID-19 [6]. Vztah mezi signifikantně vyšším výskytem ischemického iktu a onemocněním COVID-19 prokázala i retrospektivní multicentrická kohortová studie zahrnující 123 pacientů (41 případů a 82 kontrol), která současně zjistila, že COVID-19 je nezávislým rizikovým faktorem ischemického iktu bez ohledu na věk, pohlaví a přítomnost vaskulárních rizikových faktorů [7]. Zajímavé zjištění přinesla retrospektivní kohortová studie z 6 nemocnic v New York City, USA, která odhalila, že pravděpodobnost výskytu ischemického iktu je 7,5× vyšší u pacientů s COVID-19 než u pacientů s chřipkou [8].

Mechanizmy rozvoje iktu při COVID-19

Hyperkoagulační stav

Při rozvoji iktu u COVID-19 se uplatňuje hyperkoagulační stav (tzv. „sepsí indukovaná koagulopatie“), který je prekurzorem diseminované intravaskulární koagulace a je spojen s prodloužením protrombinového času (PT), elevací D-dimerů a trombocytopenií, ale bez hypofibrinogenémie (spíše s elevací fibrinogenu); má vztah k infekcí indukované přehnané systémové zánětlivé odpovědi nebo „cytokinové bouři“ doprovázející těžký průběh COVID-19 s endoteliální dysfunkcí a mikrotrombózami s orgánovým selháním, ale většinou bez krvácení [1,9–11]. U pacientů s COVID-19 a mnohočetnými mozkovými infarkty (dále i s končetinovou ischemií) byly zjištěny antifosfolipidové protilátky (aPL; bývají spojeny jak s arteriální, tak s venózní trombózou), elevace antikardiolipinových protilátek IgA a elevace protilátek IgA a IgG proti beta 2 glykoproteinu I s prodloužením aPTT a PT a s elevací C-reaktivního proteinu [12].

Deplece ACE2 a endoteliální dysfunkce

Virus SARS-CoV-2 se na povrchu hostitelské buňky váže na její receptor angiotenzin konvertujícího enzymu 2 (ACE2) přes jeho hrotový S (spike) protein [13]. Pro vstup viru do buňky je potřebná také transmembránová serinová proteáza 2 (TMPRSS2) [14]. ACE2 je homologem angiotenzin konvertujícího enzymu 1 (ACE1) a součástí systému renin-angiotenzin (RAS). Renin uvolňovaný z juxtaglomerulárních buněk v ledvinách štěpí angiotenzinogen produkovaný v játrech na angiotenzin I. Angiotenzin I je štěpen enzymem ACE1 na angiotenzin II. Angiotenzin II se váže na receptory pro angiotenzin 1 (AT1) a angiotenzin 2 (AT2). Jeho vazba na receptory AT1 vede k vazokonstrikci, sekreci aldosteronu s retencí natria a vody, prozánětlivým a prokoagulačním účinkům a ke zvýšení tlaku krve. Angiotenzin II zhoršuje srdeční selhání a také syndrom akutní dechové tísně (acute respiratory distress syndrome; ARDS). Blokátory AT1 jsou široce užívaná antihypertenziva s příznivými efekty na ochranu orgánů, vč. mozku. ACE2 působí proti ACE1 a angiotenzinu II. ACE2 přímo štěpí angiotenzin II na angiotenzin (1-7) a štěpí angiotenzin I na angiotenzin (1-9), který je dále štěpen na angiotenzin (1-7). Angiotenzin (1-7) způsobuje vazodilataci a má protizánětlivé účinky prostřednictvím své vazby na receptor Mas. Aktivace osy ACE2/Ang (1-7) /Mas má příznivé kardioprotektivní a neuroprotektivní účinky, tedy opačné než škodlivé účinky osy ACE1/angiotenzin II/AT1 [15–19]. ACE2 je exprimován na lidských buňkách plicních, v tenkém střevě a na endoteliálních buňkách a buňkách hladké svaloviny v lidském mozku [20]. Zvýšená exprese ACE2 na neuronálních buňkách nebo endoteliálních progenitorových buňkách chrání mozek před rozvojem ischemického iktu [21,22]. Virus SARS-CoV-2 (stejně jako SARS-CoV-1) způsobuje depleci ACE2 mechanizmem endocytózy receptoru po vstupu viru do buňky, takže ACE1 může volně produkovat angiotenzin II. Angiotenzin II zhoršuje nejen postižení plic, ale i endoteliální funkci srdce a mozku. Přítomnost ACE2 v plicích se snižuje s věkem a toto snížení je výraznější u mužů než u žen [23]. S věkem se současně zvyšuje aktivita systému ACE1-angiotenzin II [24]. Deplece ACE2 vyvolaná virem SARS-CoV-2 spolu s věkem podmíněným snížením aktivity ACE2 a zvýšením aktivity ACE1-angiotenzin II vychyluje rovnováhu směrem k prozánětlivým a orgány poškozujícím účinkům ACE1-angiotenzinu II. Toto může vysvětlit vyšší mortalitu u starších pacientů a pacientů mužského pohlaví pozorovanou u onemocnění COVID-19. Vzhledem k tomu, že ACE2 je exprimován mozkovým endotelem a neurony, je pravděpodobné, že jeho deplece navozená virem SARS-CoV-2 zhoršuje funkci endotelu a predisponuje ke zhoršení akutního iktu [25].

Další mechanizmy rozvoje iktu

Na rozvoji iktu se může uplatnit i kardioembolizmus při kardiálním postižení vyvolaném virem; kardiální postižení doprovází infekci COVID-19 a je přítomno u 20–30 % pacientů, jejichž stav vyžaduje hospitalizaci [26]. Vliv může mít i přímé postižení nervového systému virem, např. akutní hemoragická nekrotizující encefalopatie [27].

Na druhé straně faktorem potenciálně snižujícím riziko rozvoje iktu může být významné snížení znečištění životního prostředí pozorované v řadě zemí při lockdownu, protože znečištění je spojeno se zvýšeným rizikem rozvoje kardiovaskulárních onemocnění a iktu [27].

Prognóza pacientů s COVID-19 a iktem

Pacienti s iktem mají větší pravděpodobnost rozvoje komplikací a úmrtí, pokud mají současně infekci COVID-19 [28]. Klinický průběh onemocnění COVID-19 je nejtěžší u starších pacientů, u mužů a u pacientů s komorbiditami, jako jsou arteriální hypertenze, diabetes mellitus, kardiální postižení a obezita, které jsou současně rizikovými faktory rozvoje iktu [29].

V souboru 135 pacientů (průměrný věk 63,4 ± 13,1 let, 62,3 % mužů) došlo k rozvoji iktu za 10 ± 8 dnů od rozvoje symptomů COVID-19, hodnota National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) byla 19 ± 8 bodů, 40,9 % pacientů mělo okluzi velké tepny (14,9 % pak okluzi velké tepny současně ve 2 rozdílných řečištích), 25 % bylo léčeno intravenózní trombolýzou (IVT), 33,7 % mechanickou trombektomií (MT), 50 % protidestičkovou a 72,7 % antikoagulační terapií, u 10,3 % pacientů došlo k hemoragické transformaci ischemického ložiska, 63,7 % mělo současně horečku, 76 % akutní respirační symptomy (24 % pacientů tedy nemělo při diagnostice iktu akutní respirační symptomy a respirační infekce COVID-19 u nich byla zjištěna např. na RTG nebo CT hrudníku), 58,6 % dušnost, v laboratoři byla přítomna elevace D-dimerů a fibrinogenu, mortalita byla 38 % [3].

Ze srovnání souboru 174 pacientů s iktem a COVID-19 (medián věku 71,2 let; 62,1 % muži) se srovnatelnými pacienty s iktem bez COVID-19 vyplynulo, že u pacientů s COVID-19 byly vyšší medián NIHSS (10 [IQR, 4–18] vs. 6 [IQR, 3–14], p = 0,03; OR pro vyšší NIHSS 1,69 [95% CI, 1,08–2,65]), vyšší medián mRS (4 [IQR, 2–6] vs. 2 [IQR, 1–4], p < 0,001) a vyšší mortalita (OR 4,3 [95% CI, 2,22–8,30]). Mortalita u pacientů s COVID-19 byla 27,6 % [30].

Ve studii porovnávající charakteristiky iktu u COVID-19 pozitivních pacientů s COVID-19 negativními pacienty a historickými kontrolami měli COVID-19 pozitivní pacienti těžší ikty (vyšší hodnoty NIHSS), byly u nich přítomny větší podíl okluze velkých tepen a vyšší nemocniční mortalita [31]. V multivariační analýze souboru pacientů s těžkým průběhem COVID-19 byly prediktory 28denní mortality vyšší věk, hodnota PT, hladina D-dimerů a trombocytopenie [25].

Vliv pandemie na akutní péči o ikty

Situace ve světě je stran zajištění péče o ikty v době pandemie onemocnění COVID-19 dle World Stroke Organization [27] následující.

Pouze menšina zemí zajišťuje akutní péči o ikty v plném rozsahu, ve většině bylo třeba provést výraznou reorganizaci této péče v důsledku reprofilizace části lůžek určených pro neurologické pacienty a pacienty s iktem (vč. JIP), a to vč. zdravotnického personálu, na lůžka pro pacienty s COVID-19. Některé země zavedly upravený diagnostický algoritmus u pacientů s akutním iktem [32]. Především se to dotklo neurosonologického vyšetření, u kterého je doporučováno zkrácení času na nezbytné minimum, což může výrazně snížit riziko přenosu infekce COVID-19 [33,34]. Diagnostický algoritmus u pacientů s iktem by však měl především odrážet aktuální doporučení lokálních autorit.

Na mnoha pracovištích byla výrazně / zcela omezena možnost poskytovat endovaskulární léčbu. U IVT došlo na některých pracovištích v případě potenciálně COVID-19 infekčních pacientů k prodloužení času door-to-needle time (DNT) a někde se tak pacienti dostali mimo terapeutické okno. V řadě zdravotnických systémů bylo redukováno / zcela zastaveno poskytování „neurgentní“ zdravotnické péče zahrnující i prevenci iktu a kontroly pacientů po iktu. V důsledku omezení kapacity intenzivních lůžek pro „necovidové“ pacienty došlo k odkládání intervencí, vč. karotické endarterektomie.

V řadě zemí (např. v Belgii, Chile, Iránu, Itálii, Kolumbii, Řecku, Velké Británii) došlo k poklesu počtu pacientů přijímaných s iktem. Pacienti s lehkým iktem se nejspíše obávali být hospitalizováni v době pandemie COVID-19. V některých zemích došlo k poklesu těchto hospitalizací až o 50–80 %, tedy vč. pacientů s těžším iktem, kteří by mohli profitovat z akutní léčby. I pacienti s lehčím iktem / tranzitorní ischemickou atakou (TIA) by mohli profitovat z časného vyšetření a cílené sekundární prevence [35].

Hodnotili jsme retrospektivní observační studie, které se v různých evropských státech či regionech zabývaly dopady jarní vlny pandemie COVID-19 na péči o pacienty s akutním iktem. Celkový počet pacientů přijatých do nemocnice s akutním iktem byl nižší téměř ve všech sledovaných oblastech – ve Francii (v regionech Alsasko o 40 % a Lyon o 9 %), Německu (v regionech Drážďany o 38 %, Mainz o 23 % a Mannheim o 46 %), Nizozemsku (v regionu Amsterdam o 24 %), Norsku (v regionu Oslo o 32 %), na Slovensku (o 28 %) a ve Španělsku (v regionu Barcelona o 23 %) [36–43]. Světlou výjimku představovaly dva regiony v Německu (Erlagen, Freiburg), v kterých ke snížení počtu akutních hospitalizací nedošlo [40]. Některé studie naznačily, že snížení počtu hospitalizací pacientů s akutním iktem lze vysvětlit nižším počtem pacientů s lehkým ischemickým iktem nebo TIA. Snížení počtu pacientů s TIA bylo pozorováno v Itálii (v regionu Benátky o 50 %), Německu (např. v Drážďanech o 85 %, ve Freiburgu o 32 % a v Mannheimu o 46 %), Nizozemsku (v regionu Amsterdam o 40 %) nebo v Norsku (v regionu Oslo o 41 %) [32,36,40,41]. Ve studiích z jiných zemích (Slovensko) nebo regionů (německý Erlangen) však tento předpoklad prokázán nebyl, tj. počty pacientů s lehkým iktem nebo TIA se významně nezměnily [40,42]. Oproti tomu závažná situace nastala v severní Itálii, kde v regionu Piacenza, který byl jedním z epicenter jarní vlny pandemie COVID-19, došlo k 88% poklesu počtu hospitalizovaných pacientů s ischemickým iktem bez ohledu na jeho tíži [2].

Dopad na akutní iktovou péči souvisí nejen s počtem hospitalizací, ale také s její kvalitou vyjádřenou mimo jiné podílem rekanalizačních výkonů (IVT, MT) a s časovými intervaly, ve kterých je tato péče poskytnuta (DNT, door-to-groin time [DGT], onset-to-treatment time [OTT]). Rozdíly v podílu pacientů léčených IVT a v mediánu OTT nebo DNT nebyly zjištěny v některých regionech v Německu (Erlangen a Freiburg), Nizozemsku (Amsterdam), Norsku (Oslo) a na Slovensku [36,40–42]. Významný pokles podílu pacientů léčených IVT byl naopak zaznamenán v jiných německých oblastech (v regionech Drážďany o 60 % a Mannheim o 22 %), ve Francii (v regionech Alsasko o 41 % a Lyon o 26 %), Itálii (v severovýchodní oblasti o 26 %) a ve Španělsku (v regionu Barcelona o 65 %). Ve většině center nedošlo k prodloužení mediánu OTT a DNT, a to s výjimkou severovýchodní Itálie [32,37,39,40,43]. Analogická situace byla u pacientů s akutním mozkovým infarktem při okluzi velké mozkové tepny, kteří byli léčeni MT. Zatímco ve francouzské oblasti Lyon, celkově v Německu (12 center z celého Německa), v Nizozemsku (v regionu Amsterdam) a na Slovensku nebyl zjištěn rozdíl nebo významné snížení v podílu pacientů léčených MT a ani v prodloužení DGT [41–44], v jiných státech nebo regionech situace příznivá nebyla a byl zaregistrován signifikantní pokles počtu pacientů léčených MT celkově ve Francii (32 center ze všech francouzských regionů) a regionálně v Německu (v Drážďanech) a Španělsku (Barcelona, severozápadní oblast) [39,40,45,46]. Výsledky ukazují, že snížení počtu pacientů s rekanalizační léčbou bylo zaznamenáno zejména v regionech s vysokou mírou onemocnění COVID-19, což může souviset s kampaněmi během pandemie („zůstaň doma“ – „stay at home“, sociální izolace / distance, omezení mobility), s prodlevou transportu do nemocnice nebo reorganizací akutní péče [32,40]. Regionální variabilitu dopadu onemocnění COVID-19 ilustrují některé studie, které u pacientů s akutním mozkovým infarktem při okluzích velké tepny sice prokázaly snížení podílu provedených IVT nebo kombinované terapie IVT + MT, ale současně se nezměnil počet samotných MT (francouzský Lyon) nebo byl pozorován dokonce i nárůst těchto výkonů (v italských Benátkách o 31 % a v německém Erlangenu o 88 %). Možnými vysvětlujícími faktory jsou časová prodleva do provedení IVT a/nebo primární transport do intervenčních center s provedením direktní MT bez předchozí IVT [32,40,43].

V ČR díky relativně robustnímu systému zdravotnictví a reorganizaci systému zdravotní péče s vyčleněním lůžek pro léčbu pacientů s COVID-19 nedošlo dle dosud dostupných údajů ke zhoršení poskytování péče pacientům s iktem. Z počtu případů onemocnění COVID-19 na milion obyvatel je patrný výrazný nárůst případů v ČR, kdy jsme na tom na podzim 2020 byli nejen výrazně hůře než na jaře, ale především i hůře ve srovnání se zeměmi jako Španělsko a Itálie, které přitom měly problémy se zvládáním jarní vlny onemocnění (obr. 1) [47]. Dostupná data z první (jarní) vlny COVID-19 ukazují mírný pokles počtu prováděných IVT, a to o 6,9 % za období březen až červen 2020, ve srovnání se čtyřmi předcházejícími měsíci (listopad 2019 až únor 2020) (obr. 2) [47,48]. Vysoce pozitivní je fakt, že v ČR od ledna do října 2020 (tedy až do období nastupující druhé vlny COVID-19) nedošlo u pacientů léčených IVT k prodloužení DNT (obr. 3) [48]. Vysvětlením toho, proč se nám v ČR dařilo (alespoň do té doby) pandemii COVID-19 zvládat, může být relativně vysoký počet nemocničních lůžek na 1 000 obyvatel ve srovnání např. s Itálií, Španělskem nebo Velkou Británií (obr. 4) [49], kde zdravotnické systémy na jaře 2020 kolabovaly, přestože jsme již měli ještě vyšší počty nakažených na počet obyvatel.

Počet případů onemocnění COVID-19 na 1 milion obyvatel [47].<br>
Fig. 1. Number of cases of COVID-19 per 1 million people [47]. — Image 1. Počet případů onemocnění COVID-19 na 1 milion obyvatel [47].
Fig. 1. Number of cases of COVID-19 per 1 million people [47].

Počet případů onemocnění COVID-19 na 1 milion obyvatel a počet provedených IVT [47,48].<br>
Fig. 2. Number of cases of COVID-19 per 1 million people and number of performed IVTs [47,48]. — Image 2. Počet případů onemocnění COVID-19 na 1 milion obyvatel a počet provedených IVT [47,48].
Fig. 2. Number of cases of COVID-19 per 1 million people and number of performed IVTs [47,48].
IVT – intravenózní trombolýza
IVT – intravenous thrombolysis

Medián DNT při intravenózní trombolýze v ČR v roce 2020 (leden až říjen) [48].<br>
Fig. 3. Median DNT for intravenous thrombolysis in the Czech Republic in 2020 (January
to October) [48]. — Image 3. Medián DNT při intravenózní trombolýze v ČR v roce 2020 (leden až říjen) [48].
Fig. 3. Median DNT for intravenous thrombolysis in the Czech Republic in 2020 (January to October) [48].
DNT – door-to-needle time
DNT – door-to-needle time

Počet nemocničních lůžek na 1 000 obyvatel (2013) [49].<br>
Fig. 4. Number of hospital beds per 1,000 inhabitants (2013) [49]. — Image 4. Počet nemocničních lůžek na 1 000 obyvatel (2013) [49].
Fig. 4. Number of hospital beds per 1,000 inhabitants (2013) [49].

Léčba pacientů COVID-19 a iktem

Léčba by měla být standardní, tedy jako u jiných pacientů s iktem [50–52]; rozumné se jeví použití rekombinantního tkáňového aktivátoru plazminogenu (rt-PA). Není jasné, zda mají být užívána jiná antikoagulancia jako nízkomolekulární heparin (LMWH) nebo plná antikoagulace nefrakciovaným heparinem. Pacienti se zvýšením hladiny D-dimerů nebo se „sepsí indukovanou koagulopatií“ však měli nižší mortalitu, pokud byli léčeni (většinou nízkomolekulárním) heparinem než ti, kteří heparinem léčeni nebyli [25]. Proto někteří autoři profylaktickou nebo terapeutickou antikoagulaci u COVID-19 doporučují [10,53].

Ostatní léčba odpovídá standardní léčbě COVID-19 (u indikovaných pacientů remdesivir, kortikoidy, monoklonální neutralizační protilátky, …).

„Cílenější“ léčbou COVID-19 do budoucna může být suplementace exogenního ACE2 podáním lidského rekombinantního solubilního ACE2 (hrsACE2), který v modelu inhibuje infekci SARS-CoV-2 [54]. Byl bezpečný v pilotní klinické studii u ARDS [55] a byla zahájena klinická studie s jeho využitím u onemocnění COVID-19 [56]. Rekombinantní ACE2 může fungovat primárně dvěma způsoby: 1. soutěžením s proteinem SARS S o vazbu na plíce a endoteliální endogenní ACE2, čímž působí jako „návnada“ ke snížení infekce hostitelských buněk; 2. zabráněním vyčerpání ACE2 virem SARS-CoV-2. Slibnou terapií COVID-19 může být také jiná léčba, která cílí na systém RAS, jako např. angiotenzin (1-7), která se již ukázala slibnou v preklinických modelech iktu. Angiotenzin (1-7) je u COVID-19 zkoumán v probíhající klinické studii [57].

Navíc blokátory receptoru AT1 (angiotensin receptor blockers [ARB]), jako sartany, mohou působit protektivně u iktu. Přestože se objevily určité obavy, že ARB a ACE inhibitory mohou být škodlivé u pacientů s COVID-19 v důsledku zvýšení exprese ACE2 a vazby viru SARS-CoV-2, společné stanovisko American Heart Association, American College of Cardiology a Heart Failure Society of American doporučilo pokračování léčby těmito léky u pacientů s COVID-19, protože mohou být přínosné [58]. Při retrospektivním hodnocení souboru 1 128 pacientů s arteriální hypertenzí, u kterých došlo k infekci COVID-19, byla nižší mortalita zjištěna u 188 pacientů léčených ARB nebo ACE inhibitory ve srovnání s pacienty, kteří tato antihypertenziva neužívali (adjustované HR = 0,42; 95% CI: 0,19–0,92; p = 0,03) [59]. Je tedy možné, že interakce mezi virem SARS-CoV-2 a receptory ACE2 je komplexnější.

Závěry

Pandemie COVID-19 vedla v řadě zemí k omezení akutní péče o pacienty s iktem.
V ČR nedošlo dle dosud dostupných údajů k významnějšímu zhoršení poskytování péče pacientům s iktem.
Incidence iktu se u pacientů s COVID-19 pohybuje v rozmezí 0,9–6 %.
Tato incidence však může být vyšší, protože iktus nemusí být detekován u pacientů s kriticky těžkým stavem nebo naopak u pacientů asymptomatických nebo s lehkým průběhem COVID-19.
Vzhledem k tomu, že čtvrtina pacientů s iktem a COVID-19 nevykazuje vstupně příznaky akutního respiračního onemocnění, měli by pacienti s iktem být testování na COVID-19 (laboratorní testy, možnost zachycení pneumonie při CTA krčních tepen), a to především pokud nemají typické kardiovaskulární rizikové faktory.
Klinická manifestace iktu u těchto pacientů je střední až těžká.
Vysoké procentu pacientů (41 %) má okluzi velké tepny, a to vč. výskytu těchto okluzí v různém cévním řečišti.
Většina pacientů s COVID-19 a iktem má vyšší věk a jsou u nich přítomny typické kardiovaskulární rizikové faktory, přesto se však iktus může vyskytnout i u pacientů mladých a bez přítomnosti rizikových faktorů.
Rozvoj iktu průměrně za 11 dnů od rozvoje symptomů COVID-19 je v souladu s koncepcí, že těžká infekce COVID-19 může být komplikována časně cytokinovou bouří následovanou protrombotickým stavem a častými jak venózními, tak arteriálními trombembolickými komplikacemi. Přesto může dojít k rozvoji iktu i v časné fázi infekce.
Pacienti s COVID-19 a iktem mají horší výsledný klinický stav a vyšší mortalitu než pacienti s iktem bez COVID-19.
Pacientům s iktem s COVID-19 má být poskytnuta standardní léčba. Přínosná by také mohla být možná profylaktická nebo terapeutická antikoagulace. V případě pacientů léčených ARB nebo ACE inhibitory má tato léčba pokračovat. Ostatní léčba odpovídá standardní léčbě COVID-19.

Grantová podpora

R. Herzig byl podpořen z prostředků MZ ČR – RVO (FNHK, 00179906) a Univerzity Karlovy (PROGRES Q40). R. Mikulík byl podpořen z prostředků MŠMT ČR – Národní program udrži-telnosti II (LQ1605).

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem práce nemají žádný konflikt zájmů.

prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., FESO, FEAN

Neurologická klinika

Komplexní cerebrovaskulární centrum

LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: herzig.roman@seznam.cz

Přijato k recenzi: 4. 1. 2021

Přijato do tisku: 18. 2. 2021

Sources

1. Mao L, Jin H, Wang M et al. Neurologic manifestations of hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol 2020; 77 (6): 683–690. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.1127.

2. Morelli N, Rota E, Terracciano C et al. The baffling case of ischemic stroke disappearance from the casualty department in the COVID-19 era. Eur Neurol 2020; 83 (2): 213–215. doi: 10.1159/000507666.

3. Tan YK, Goh C, Leow AST et al. COVID-19 and ischemic stroke: a systematic review and meta-summary of the literature. J Thromb Thrombolysis 2020; 50 (3): 587–595. doi: 10.1007/s11239-020-02228-y.

4. Oxley TJ, Mocco J, Majidi S et al. Large-vessel stroke as a presenting feature of Covid-19 in the young. N Engl J Med 2020; 382 (20): e60. doi: 10.1056/NEJMc2009 787.

5. Viguier A, Delamarre L, Duplantier J et al. Acute ischemic stroke complicating common carotid artery thrombosis during a severe COVID-19 infection. J Neuroradiol 2020; 47 (5): 393–394. doi: 10.1016/j.neurad.2020.04.003.

6. Ellul MA, Benjamin L, Singh B et al. Neurological associations of COVID-19. Lancet Neurol 2020; 19 (9): 767–783. doi: 10.1016/S1474-4422 (20) 30221-0.

7. Belani P, Schefflein J, Kihira S et al. COVID-19 is an independent risk factor for acute ischemic stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2020; 41 (8): 1361–1364. doi: 10.3174/ajnr.A6650.

8. Merkler AE, Parikh NS, Mir S et al. Risk of ischemic stroke in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) vs patients with influenza. JAMA Neurol 2020; 77 (11): 1–7. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.2730.

9. Iba T, Levy JH, Warkentin TE et al. Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost 2019; 17 (11): 1989–1994. doi: 10.1111/jth.14578.

10. Tang N, Bai H, Chen X et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost 2020; 18 (5): 1094–1099. doi: 10.1111/jth.14817.

11. Mehta P, McAuley DF, Brown M et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395 (10229): 1033–1034. doi: 10.1016/S0140-6736 (20) 30628-0.

12. Zhang Y, Xiao M, Zhang S et al. Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with covid-19. N Engl J Med 2020; 382 (17): e38. doi: 10.1056/NEJMc2007575.

13. Zhou P, Yang XL, Wang XG. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020; 579 (7798): 270–273. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7.

14. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 2020; 181 (2): 271–280. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052.

15. Xu P, Sriramula S, Lazartigues E. ACE2/ANG- (1-7) /Mas pathway in the brain: the axis of good. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2011; 300 (4): R804–R817. doi: 10.1152/ajpregu.00222.2010.

16. Mecca AP, Regenhardt RW, O‘Connor TE et al. Cerebroprotection by angiotensin- (1-7) in endothelin-1-induced ischaemic stroke. Exp Physiol 2011; 96 (10): 1084–1096. doi: 10.1113/expphysiol.2011.058578.

17. Regenhardt RW, Desland F, Mecca AP et al. Anti-inflammatory effects of angiotensin- (1-7) in ischemic stroke. Neuropharmacology 2013; 71: 154–163. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.03.025.

18. Regenhardt RW, Mecca AP, Desland F et al. Centrally administered angiotensin- (1-7) increases the survival of stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Exp Physiol 2014; 99 (2): 442–453. doi: 10.1113/expphysiol.2013.075242.

19. Arendse LB, Jan Danser AH, Poglitsch M et al. Novel therapeutic approaches targeting the renin-angiotensin system and associated peptides in hypertension and heart failure. Pharmacol Rev 2019; 71 (4): 539–570. doi: 10.1124/pr.118.017129.

20. Doobay MF, Talman LS, Obr TD et al. Differential expression of neuronal ACE2 in transgenic mice with overexpression of the brain renin-angiotensin system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292 (1): R373–R381. doi: 10.1152/ajpregu.00292.2006.

21. Chen J, Xiao X, Chen S et al. Angiotensin-converting enzyme 2 priming enhances the function of endothelial progenitor cells and their therapeutic efficacy. Hypertension 2013; 61 (3): 681–689. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00202.

22. Chen J, Zhao Y, Chen S et al. Neuronal over-expression of ACE2 protects brain from ischemia-induced damage. Neuropharmacology 2014; 79: 550–558. doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.01.004.

23. Xie X, Chen J, Wang X et al. Age- and gender-related difference of ACE2 expression in rat lung. Life Sci 2006; 78 (19): 2166–2171. doi: 10.1016/j.lfs.2005.09.038.

24. Wang M, Monticone RE, Lakatta EG et al. Proinflammation of aging central arteries: a mini-review. Gerontology 2014; 60 (6): 519–529. doi: 10.1159/000362548.

25. Hess DC, Eldahshan W, Rutkowski E. COVID-19-related stroke. Transl Stroke Res 2020; 11 (3): 322–325. doi: 10.1007/s12975-020-00818-9.

26. Akhmerov A, Marbán E. COVID-19 and the heart. Circ Res 2020; 126 (10): 1443–1455. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317055.

27. Markus HS, Brainin M. COVID-19 and stroke – a global World Stroke Organization perspective. Int J Stroke 2020; 15 (4): 361–364. doi: 10.1177/174749302 0923472.

28. Aggarwal G, Lippi G, Henry BM. Cerebrovascular disease is associated with an increased disease severity in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): A pooled analysis of published literature. Int J Stroke 2020; 15 (4): 385–389. doi: 10.1177/1747493020921664.

29. Zhou F, Yu T, Du R et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395 (10229): 1054–1062. doi: 10.1016/S0140-6736 (20) 30566-3.

30. Ntaios G, Michel P, Georgiopoulos G et al. Characte- ristics and outcomes in patients with COVID-19 and acute ischemic stroke: the Global COVID-19 Stroke Registry. Stroke 2020; 51 (9): e254–e258. doi: 10.1161/STROKEAHA. 120.031208.

31. Yaghi S, Ishida K, Torres J et al. SARS-CoV-2 and stroke in a New York healthcare system. Stroke 2020; 51 (7): 2002–2011. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.030335.

32. Baracchini C, Pieroni A, Viaro F et al. Acute stroke management pathway during coronavirus-19 pandemic. Neurol Sci 2020; 41 (5): 1003–1005. doi: 10.1007/s10072-020-04375-9.

33. Školoudík D, Mijajlović M. Neurosonology during the COVID-19 pandemic (editorial commentary from the chairs of the ultrasound panel of the European Academy of Neurology). Eur J Neurol 2020; 27 (9): 1774–1775. doi: 10.1111/ene.14410.

34. Baracchini C, Pieroni A, Kneihsl M et al. Practice recommendations for neurovascular ultrasound investigations of acute stroke patients in the setting of the COVID-19 pandemic: an expert consensus from the European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics. Eur J Neurol 2020; 27 (9): 1776–1780. doi: 10.1111/ene.14334.

35. Bersano A, Kraemer M, Touzé E et al. Stroke care during the COVID-19 pandemic: experience from three large European countries. Eur J Neurol 2020; 27 (9): 1794–1800. doi: 10.1111/ene.14375.

36. Kristoffersen ES, Jahr SH, Thommessen B et al. Effect of COVID-19 pandemic on stroke admission rates in a Norwegian population. Acta Neurol Scand 2020; 142 (6): 632–636. doi: 10.1111/ane.13307.

37. Pop R, Quenardelle V, Hasiu A et al. Impact of the COVID-19 outbreak on acute stroke pathways – insights from the Alsace region in France. Eur J Neurol 2020; 27 (9): 1783–1787. doi: 10.1111/ene.14316.

38. Uphaus T, Gröschel S, Hayani E et al. Stroke care within the COVID-19 pandemic – increasing awareness of transient and mild stroke symptoms needed. Front Neurol 2020; 11: 581394. doi: 10.3389/fneur.2020.581394.

39. Rudilosso S, Laredo C, Vera V et al. Acute stroke care is at risk in the era of COVID-19: experience at a Comprehensive Stroke Center in Barcelona. Stroke 2020; 51 (7): 1991–1995. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.030329.

40. Hoyer C, Ebert A, Huttner HB et al. Acute stroke in times of the COVID-19 pandemic: a multicenter study. Stroke 2020; 51 (7): 2224–2227. doi: 10.1161/STROKEAHA. 120.030395.

41. Rinkel LA, Prick JC, Slot RE et al. Impact of the COVID-19 outbreak on acute stroke care. J Neurol 2021; 268 (2): 403–408. doi: 10.1007/s00415-020-10069-1.

42. Gdovinová Z, Vitková M, Baráková A et al. The impact of the COVID-19 outbreak on acute stroke care in Slovakia: data from across the country. Eur J Neurol 2020 Nov 13 [ahead of print]. doi: 10.1111/ene.14640.

43. Plumereau C, Cho TH, Buisson M et al. Effect of the COVID-19 pandemic on acute stroke reperfusion therapy: data from the Lyon Stroke Center Network. J Neurol 2020 Sep 9 [ahead of print]. doi: 10.1007/s00415-020-10199-6.

44. Tiedt S, Bode FJ, Uphaus T et al. Impact of the COVID--19-pandemic on thrombectomy services in Germany. Neurol Res Pract 2020; 2: 44. doi: 10.1186/s42466-020-00090-0.

45. Tejada Meza H, Lambea Gil Á, Sancho Saldaña A et al. Impact of COVID-19 outbreak in reperfusion therapies of acute ischaemic stroke in northwest Spain. Eur J Neurol 2020; 27 (12): 2491–2498. doi: 10.1111/ene.14467.

46. Kerleroux B, Fabacher T, Bricout N et al. Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke amid the COVID-19 outbreak: decreased activity, and increased care delays. Stroke 2020l; 51 (7): 2012–2017. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.030373.

47. Coronavirus Country Comparator. [online]. Available from URL: https: //boogheta.github.io/coronavirus-countries/.

48. RES Registry of Stroke Care Quality. [online]. Available from URL: https: //qualityregistry.eu/.

49. Wikipedia. List of countries by hospital beds. [online]. Available from URL: https: //en.wikipedia.org/wiki/List_of_countries_by_hospital_beds.

50. Šaňák D, Neumann J, Tomek A et al. Doporučení pro rekanalizační léčbu akutního mozkového infarktu – verze 2016. Cesk Slov Neurol N 2016; 79/112 (2): 231–234. doi: 10.14735/amcsnn2016231.

51. Šaňák D, Mikulík R, Tomek A et al. Doporučení pro mechanickou trombektomii akutního mozkového infarktu – verze 2019. Cesk Slov Neurol N 2019; 82/115 (6): 700–705. doi: 10.14735/amcsnn2019700.

52. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2019; 50 (12): e344–e418. doi: 10.1161/STR.0000 000000000211.

43. Thachil J. The versatile heparin in COVID-19. J Thromb Haemost 2020; 18 (5): 1020–1022. doi: 10.1111/jth. 14821.

44. Monteil V, Kwon H, Prado P et al. Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2. Cell 2020; 181 (4): 905–913. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.004.

45. Khan A, Benthin C, Zeno B et al. A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. Crit Care 2017; 21 (1): 234. doi: 10.1186/s13054-017-1823-x.

46. ClinicalTrials.gov. Recombinant Human Angiotensin-converting Enzyme 2 (rhACE2) as a treatment for patients with COVID-19 (APN01-COVID-19). [online]. Available from URL: https: //clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04335136.

57. ClinicalTrials.gov. Angiotensin- (1,7) treatment in COVID-19: the ATCO Trial (ATCO). [online]. Available from URL: https: //clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04332666.

48. Bozkurt B, Kovacs R, Harrington B. Joint HFSA/ACC/ AHA statement addresses concerns Re: Using RAAS antagonists in COVID-19. J Card Fail 2020; 26 (5): 370. doi: 10.1016/j.cardfail.2020.04.013.

49. Zhang P, Zhu L, Cai J et al. Association of inpatient use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19. Circ Res 2020; 126 (12): 1671–1681. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.31713