Dlouhodobá odpověď na léčbu imunoterapií u pacienta s nízkou expresí PD-L1, vysokou mutační náloží a mutací STK11

Overview

Východiska: Imunoterapie checkpoint inhibitory je součástí léčby celé řady onkologických diagnóz –⁠ vč. nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Vzhledem k rozšiřujícím se indikacím podání imunoterapie v posledních letech exponenciálně přibývá zkušeností jak s pozitivními výsledky, tak s nežádoucími účinky této léčby. Ve snaze o racionalizaci indikace imunoterapie je v současnosti věnována značná pozornost identifikaci prediktivních markerů, které by umožnily přesnější vymezení skupiny pacientů odpovídajících na tuto terapii. Případ: Autoři předkládají kazuistiku pacienta s plicním adenokarcinomem charakterizovaným nízkou expresí PD-L1, vysokou mutační náloží (37 muts/Mb) a mutací STK11. Jedná se o kombinaci dvou prediktorů nepříznivé odpovědi na imunoterapii (nízké PD-L1 a mutace STK11) a současně vysoké mutační nálože, která je naopak považována za prediktor senzitivity k imunoterapii. Pacient byl léčen dle dnes pevně etablovaného standardu 1. linie systémové terapie, a to kombinací imunoterapie pembrolizumab s chemoterapií. Tato léčba vedla k dlouhodobé a vzhledem k dosavadní délce i trvalé odpovědi s minimálními nežádoucími účinky. Závěr: Imunoterapie check-point inhibitory může, obdobně jako v námi předkládané kazuistice, i u pacientů s negativními prediktivními markery vést k dlouhodobé odpovědi a prodloužení přežití. V rámci rozhodovacího algoritmu před zahájením systémové léčby u metastatického NSCLC je přínosné provést dostupnou komplexní prediktivní a mutační analýzu.

Klíčová slova:

nemalobuněčný karcinom plic – imunoterapie – nádorová mutační nálož – STK11

Úvod

Bronchogenní karcinom se dlouhodobě řadí mezi nejčastější nádorová onemocnění. V roce 2023 byl v České republice (ČR) diagnostikován u celkem 6 731 pacientů (2 754 žen, 3 977 mužů), přičemž diagnóza IV. klinického stadia byla stanovena u přibližně 56 % nových případů [1]. Léčebný postup u NSCLC IV. klinického stadia je stanoven na základě předchozí mutační analýzy specifických mutací nebo genových přestaveb a hladiny exprese PD-L1 imunohistochemicky. U pacientů bez průkazu řídicí mutace je kromě chemoterapie k dispozici do 1. linie systémové léčby řada monoklonálních protilátek fungujících jako checkpoint inhibitory (immune checkpoint inhibitors –⁠ ICI). Na základě reflexního testování exprese PD-L1 jsou pacienti léčeni imunoterapií ICI v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií. Bez ohledu na expresi PD-L1 lze indikovat imunoterapii pembrolizumabem, atezolizumabem nebo kombinací nivolumabu s ipilimumabem, podávanou spolu s chemoterapií. Podání pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií je dostupné s úhradou od srpna 2022. Úhrada je podložena výsledky studie KEYNOTE-189 pro neskvamózní NSCLC. V posledním vydaném 5letém updatu této studie byly potvrzeny předchozí výsledky prodloužení celkového přežití (overall survival –⁠ OS), kde se 5leté přežití pohybuje okolo 20 % ve skupině s pembrolizumabem oproti 11 % ve skupině s placebem [2]. Vzhledem ke komplexnosti působení ICI a řadě vlivů, které mohou přispět k odlišným efektům léčby, se v posledních letech věnuje značné globální vědecké úsilí k hledání prediktivních markerů pro účinnost imunoterapie.

Kazuistika

Naším pacientem je muž, rok narození 1964, nekuřák, bez závažnějších komorbidit. Pacient přechodně z pracovních důvodů přebýval ve Spojených státech amerických (USA), kde byla v Cancer Treatment Centers of America, Chicago, v červenci 2019 stanovena diagnóza primárního adenokarcinomu bronchogenního origa v levém horním plicním laloku. Již vstupně bylo přítomno metastatické postižení mediastina, hrudní stěny a lymfatických uzlin v dutině břišní. V rámci diagnostiky byla také provedena mutační analýza FoundationOne s nálezem vysoké mutační nálože (tumor mutational burden –⁠ TMB, 37muts/Mb), bez nálezu alterace v EGFR, ALK, ROS1, BRAF, RET a NTRK, bez postižení MMR proteinů, byly zjištěny mutace STK11 a ARID1A, exprese PD-L1 (tkáňový specifický polypeptidový antigen) byla stanovena na 1 %. U pacienta byla ještě v průběhu diagnostiky zahájena systémová léčba kapecitabinem z důvodu podezření na primární karcinom prsu. Na základě definitivní histologie s průkazem bronchogenního adenokarcinomu byla následně indikována změna léčebné strategie a zahájena 1. linie systémové léčby pembrolizumabem v kombinaci s karboplatinou a docetaxelem. Pacient v USA absolvoval celkem pět aplikací v tomto režimu. Dle CT vyšetření došlo k výrazné regresi onemocnění. Začátkem roku 2020 se pacient vrátil do ČR a dostavil se na naše pracoviště k pokračování v léčbě. V ČR nebyla imunoterapie v 1. linii léčby NSCLC s expresí PD-L1 < 50 % v té době hrazena. Z toho důvodu bylo pokračováno v chemoterapii karboplatinou v monoterapii, bez docetaxelu pro již rozvinutou neurotoxicitu. V rámci restagingu bylo provedeno CT vyšetření s nálezem stacionárního infiltrátu horního laloku levé plíce, stacionární lymfadenopatie hilové, mediastinální, retroperitoneální a mezenteriální. Vzhledem ke stabilizaci onemocnění a velmi dobrému klinickému stavu bylo indikováno pokračování léčby imunoterapií. Na základě úspěšné žádosti na § 16 byl od března 2020 pacient léčen pembrolizumabem. Následná vyšetření CT a PET (pozitronová emisní tomografie) s CT prokázala přetrvávající stabilizaci onemocnění, postupně se normalizovala hladina karcioembryonálního antigenu. Pacient pokračoval v léčbě pembrolizumabem do dubna 2022, kdy dokončil léčbu aplikací celkem 35. cyklu imunoterapie, dále bylo indikováno sledování. Léčbu pacient toleroval výborně, bez rozvoje imunitních nežádoucích účinků. Na přešetřeních v průběhu sledování již infiltrát v horním laloku levé plíce bez PET aktivity, stejně tak sledované uzliny. Pacient je stále bez potřeby další aktivní onkologické léčby, již 80 měsíců od stanovení diagnózy.

Diskuze

Prediktivní hodnota PD-L1 je u bronchogenního karcinomu nezpochybnitelná, avšak limitace tohoto vyšetření jsou všeobecně známy, ať už se jedná o intra -⁠ a intertumorální heterogenitu, tak o heterogenitu mezi jednotlivými individuálními vyhodnoceními výsledku vyšetření. O hodnotě a prediktivním významu nádorové mutační nálože a různých komutací nalezených při sekvenování nové generace (next generation sequencing –⁠ NGS) vzniká v poslední době celá řada prací. Hledání validních prediktivních markerů je zásadní pro správnou selekci pacientů odpovídajících na léčbu ICI. Mimo PD-L1, TMB a dMMR patří mezi potenciální prediktory znaky charakterizující nádorové mikroprostředí (zejména TILs –⁠ tumor infiltrující lymfocyty), imunitní genový podpis nádoru (immune gene signature), exprese IFN -⁠ g mRNA genů, markery hodnotitelné z krve –⁠ počet lymfocytů, neutrofilů, eozinofilů, monocytů, krevních destiček a jejich vzájemné poměry –⁠ poměr neutrofilů k lymfocytům atd., lung immune prognostic index (LIPI), myeloidní supresorové buňky, laktátdehydrogenáza, dále také mikrobiom, regulace imunitních genů (lidský leukocytární antigen) a jednonukleotidový polymorfizmus, přítomnost TIL, PD-L1 nebo PD-1 v periferní krvi [3]. V souvislosti s expresí PD-L1 je předpokládána úměra –⁠ čím vyšší exprese, tím lepší očekávatelný efekt imunoterapie, avšak i pacienti s negativitou exprese PD-L1 mohou klinicky profitovat. Je nutné brát v potaz, že exprese PD-L1 je časově a místně proměnlivá [4]. V souvislosti s těmito výzvami se hledají cesty, jak lépe cílit odběr vzorku pro reprezentativní vyšetření PD-L1; příkladem může být studie užívající PET zobrazení založené na zirconiem-89 značeném atezolizumabu [5]. Imunozobrazování zaměřené na PD-L1 má velký potenciál, ale stále čelí několika problémům a prozatím naráží na limitace převedení výsledků z preklinických modelů do klinické praxe [6]. V praxi je již pevně zavedeným biomarkerem nádorová mutační nálož (analýza probíhající v rámci panelu NGS). Předpoklad je takový, že nádorové buňky s TMB produkují více s tumorem asociovaných antigenů, které mohou být rozpoznány T-lymfocyty a vést k aktivaci imunitní reakce. Od dubna 2020 je Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv schváleno podání pembrolizumabu pro tumor agnostickou indikaci, kde je jako dostatečná hodnota TMB považováno > 10 muts/Mb [7]. Indikace je založena na výsledcích prospektivně plánované retrospektivní analýzy pacientů s TMB-high solidními nádory v rámci studie Keynote-158. Významnou limitací je fakt, že bylo zahrnuto jen limitované množství nádorových typů a NSCLC v této analýze zcela chybí. Prací, které hledají ideální cut-off hodnoty TMB pro NSCLC, existuje celá řada. Ve studii B-F1RST, která pracovala s hodnotami cut-off 16 muts/Mb (měřeno v krvi jako bTMB), nebyl pozorován statisticky významný rozdíl přežití bez progrese (progression-free survival –⁠ PFS) mezi skupinami TMB-high vs. low, nicméně bTMB ≥ 16 byl spojen s vyšší celkovou mírou odpovědi (objective response rate –⁠ ORR) a ORR se zlepšovala s rostoucími absolutními hodnotami bTMB [8]. Ve studii CheckMate 568 a prospektivní studii CheckMate 227 s nivolumabem + ipilimumabem, kde byl stanoven cut-off pro TMB-high na > 10 muts/Mb, byl pozorován statisticky významný rozdíl jak v ORR, tak v PFS (ORR 44 vs. 12 % a PFS 7,1 vs. 2,6 měsíce a ORR 45,3 vs. 26,9 % a PFS 7,2 vs. 5,5 měsíce) [9,10]. Tento efekt byl nezávislý na expresi PD-L1. Ve studii MYSTIC (durvalumab ± tremelimumab) byl u TMB ≥ 10 mut/Mb pozorován trend k lepšímu OS, ale bez statistické významnosti; PFS ani ORR nebyly jednoznačně zlepšeny [11]. Ve zmíněných klinických studiích byl rovněž hodnocen vliv stavu TMB-high na léčebnou odpověď nezávisle na expresi PD-L1, přičemž výsledky těchto analýz byly nekonzistentní. Rozsáhlá metaanalýza Ricciutiho et al. publikovaná v roce 2022 a zahrnující 1 552 pacientů s NSCLC léčených inhibitory PD-1/PD-L1 ukázala, že potenciální optimální cut-off hodnotou TMB pro NSCLC může být ≥ 19 mut/Mb. Příznivý efekt stavu TMB-high byl přitom jednoznačně patrný napříč skupinami s různou expresí PD-L1, což ilustruje i námi předkládaná kazuistika [12]. S rutinním prováděním NGS testování identifikujeme stále více genomických faktorů, které jsou spojeny s účinností ICI. Mezi tyto prediktivní komutace řadíme mimo jiné mutaci STK11. Gen STK11 (známý také jako LKB1) hraje u NSCLC klíčovou roli jako nádorový supresor a regulátor buněčného metabolizmu. Jeho mutace se vyskytují přibližně u 8–21 % případů adenokarcinomů plic a jsou spojovány s agresivnějším průběhem nemoci a horší odpovědí na léčbu [13]. Vliv mutací STK11 je ovlivněn také přítomností dalších mutací. Negativní efekt na citlivost k inhibici PD -⁠ (L) 1 je výraznější u NSCLC s mutací KRAS, zatímco u KRAS wild-type NSCLC se tento efekt jeví jako oslabený [14]. V komplexní analýze 145 pacientů s NSCLC byla prokázána negativní prediktivní hodnota četných mutací, u mutace STK11 byl mOS 8 měsíců vs. 17,3 měsíce u pacientů STK11wt, u mutací TP53 (mOS 8,3 vs. 17,3), KRAS (mOS 9,2 vs. 15,9) a KEAP1 (mOS 8,9 vs. 15,9) byl rovněž pozorován horší medián přežití, stav SMARCA4 neměl vliv na mOS [15]. Nedávná metaanalýza naznačila, že u pacientů s NSCLC a mutací STK11 nebo KEAP1 bylo přežití lepší, pokud pacienti dostali imunoterapii s chemoterapií nebo bez ní, ve srovnání s chemoterapií samotnou. ICI zůstávají standardní 1. linií léčby pro tyto pacienty, i když s omezenější účinností, a pacienti s nepříznivými molekulárními charakteristikami, jako je mutace STK11, by neměli být apriorně vyřazováni z indikace imunoterapie [16]. Jsou zkoumány i nové terapeutické možnosti pro pacienty s STK11 mutací, jako je TNG260 (inhibitor CoREST). Dosud nebyla publikována práce, která by v jednom souboru pacientů hodnotila kombinovaný vliv molekulárních charakteristik přítomných i u námi prezentovaného pacienta. Nelze proto spolehlivě určit, který z těchto faktorů vedl k excelentnímu léčebnému efektu, ačkoliv lze předpokládat, že dominantní roli sehrála výrazně zvýšená mutační nálož.

Závěr

Tato kazuistika je dokladem excelentního efektu imunoterapie pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií v 1. linii systémové léčby neskvamózního NSCLC u pacienta s nízkou expresí PD-L1 a mutací STK11 jakožto prediktory špatné prognózy a špatné odpovědi na ICI. Kromě právě zmíněné kombinace protichůdných prediktivních markerů je výjimečná také délka trvání remise onemocnění ve sledování. Vliv na odpověď u tohoto pacienta jistě měla hodnota TMB, avšak široce uznávaný konsenzus ohledně cut-off hodnoty pro NSCLC se stále hledá a TMB zřejmě nebude nikdy jediným prediktivním markerem, a to ani u pacientů s velmi vysokou mutační náloží. Pro uplatňování komutací jako prediktivních markerů je zapotřebí dalších analýz a případně i studií. Dále můžeme v rámci popisu případu v praxi vidět různou dynamiku implementace nových zjištění u klinických studií mezi USA a Evropou, potažmo ČR. V rámci aktuálních doporučení platí indikace reflexního testování PD-L1 exprese u všech nově diagnostikovaných NSCLC. Nejedná se však o jediný prediktivní marker odpovědi na terapii ICI. Vhodné je při výběru strategie léčby využívat další komplexní prediktivní markery dostupné z panelu NGS, který je u metastatických NSCLC proveden na žádost onkologa, avšak do jisté míry probíhá téměř reflexně u však pacientů. Limitací našich závěrů je fakt, že se jedná o jednotlivé pozorování s omezenou zobecnitelností.