Detekce RET fúze v pokročilé fázi léčby NSCLC a následná dlouhodobá kontrola onemocnění selperkatinibem

Overview

Východiska: Fúze s genem RET představují vzácnou, avšak klinicky významnou genetickou alteraci u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC), zejména adenokarcinomu, s prevalencí přibližně 1–2 %. Identifikace této driver mutace umožnila zavedení selektivních inhibitorů RET tyrozinkinázy, které významně zlepšují léčebné výsledky těchto pacientů. Molekulární testování vč. detekce fúzí s genem RET je v současnosti standardní součástí diagnostického algoritmu pokročilého NSCLC. Popis případu: Prezentujeme kazuistiku 55leté pacientky, nekuřačky, s metastatickým adenokarcinomem plic s postižením centrálního nervového systému (CNS). Při vstupním molekulárním vyšetření nebyly prokázány alterace genů EGFR, ALK ani ROS1 a exprese PD-L1 byla negativní. Pacientka podstoupila radioterapii mozku s šetřením hipokampů a následně tři linie systémové léčby zahrnující chemoterapii a imunoterapii. Při progresi onemocnění byla v rámci rebiopsie supraklavikulární metastázy provedena analýza metodou sekvenování nové generace, která prokázala fúzi s genem RET. Na základě tohoto nálezu byla v lednu 2022 zahájena léčba selperkatinibem ve 4. linii. Terapie vedla k rychlé a hluboké léčebné odpovědi vč. kompletní regrese metastáz v CNS. Léčba byla dobře tolerována; iniciální hepatotoxicita byla zvládnuta úpravou dávky. Pacientka zůstává na terapii téměř 4 roky s přetrvávající kontrolou onemocnění. Závěr: Kazuistika zdůrazňuje význam komplexního molekulárního testování u pacientů s pokročilým NSCLC. Identifikace fúze s genem RET může umožnit nasazení vysoce účinné cílené léčby i po selhání více linií systémové terapie.

Klíčová slova:

nemalobuněčný karcinom plic – cílená léčba – fúze s genem RET – selperkatinib

Úvod

Nemalobuněčný karcinom plic (non-small cell lung cancer –⁠ NSCLC) představuje přibližně 85 % všech karcinomů plic a zůstává hlavní příčinou úmrtí v souvislosti se zhoubným nádorem [1]. Většina případů je spojena s kouřením. Významným epidemiologickým trendem posledních let je však narůstající incidence plicního adenokarcinomu, často u pacientů bez kuřácké anamnézy. Významný onkogenní potenciál mají specifické řídící genové mutace (driver mutations –⁠ mutace přímo poskytující buňce selektivní růstovou výhodu), které dělí NSCLC na molekulárně definované podjednotky, a svědčí o vysoké heterogenitě onemocnění [2].

Mezi vzácné, avšak terapeuticky významné genetické aberace patří fúze s genem RET, které jsou přítomny přibližně u 1–2 % plicních adenokarcinomů a častěji se vyskytují u pacientů bez kuřácké anamnézy [3]. Nejčastější fúzní partneři, např. KIF5B nebo CCDC6, vedou ke konstitutivní aktivaci signálních drah podporujících proliferaci a přežívání nádorových buněk [4]. Nádory s přestavbou genu RET mohou vykazovat agresivnější biologické chování a mají vyšší tendenci metastazovat do centrálního nervového systému (CNS) [5].

Standardní cytotoxická léčba, typicky kombinace platinového derivátu s pemetrexedem, poskytuje u RET-pozitivních nádorů obvykle pouze omezenou a časově limitovanou kontrolu onemocnění. Imunoterapie může být méně účinná, což bývá přisuzováno nízké nádorové mutační zátěži a nižší míře infiltrace nádoru T-lymfocyty [6]. Naproti tomu selektivní inhibitory RET, jako jsou selperkatinib a pralsetinib, vykazují vysokou léčebnou účinnost a často vedou k rychlým a hlubokým léčebným odpovědím [7,8].

Tato kazuistika demonstruje klinický význam detekce fúze s genem RET a dokumentuje dlouhodobý přínos léčby selperkatinibem u pacientky s pokročilým NSCLC s metastatickým postižením CNS.

 

Popis případu

Pacientka, 55 let, nekuřačka, byla od dubna 2019 došetřována pro progredující kašel a dušnost. Bronchoskopicky byly zjištěny přímé i nepřímé známky tumoru v pravém hlavním bronchu. Histologické vyšetření potvrdilo diagnózu plicního adenokarcinomu bez průkazu alterací EGFR, ALK a ROS1 a s negativní expresí PD-L1. Vyšetření PET/CT prokázalo infiltrát v pravém plicním hilu (41 × 27 mm) s patologickými lymfatickými uzlinami v horním mediastinu, paratracheálně a subkarinálně, dále ložisko v apexu segmentu S6 pravé plíce. Magnetická rezonance (MR) mozku ukázala mnohočetné drobné metastázy v obou hemisférách (obr. 1).

V květnu 2019 zahájila pacientka 1. linii systémové léčby kombinací karboplatiny a pemetrexedu. Současně podstoupila radioterapii mozku s šetřením hipokampů (hippocampus-avoiding whole brain radiotherapy –⁠ HA-WBRT) v celkové dávce 30 Gy, kterou dobře tolerovala. Následně pokračovala v udržovací léčbě pemetrexedem do srpna 2020, kdy byla zjištěna progrese onemocnění v plicích a mediastinu.

V září 2020 pacientka zahájila 2. linii léčby imunoterapií atezolizumabem. Léčba byla dobře tolerována bez rozvoje imunitně podmíněných nežádoucích účinků, po šesti aplikacích však byla klinicky i dle CT vyšetření konstatována výrazná progrese onemocnění v plicích.

V únoru 2021 byla zahájena 3. linie léčby docetaxelem v dávce 35 mg/m² každé 2 týdny. Léčba byla dobře tolerována, dominovala únava. Kontrolní CT vyšetření v červnu 2021 prokázalo mírnou regresi postižení plic, plicních hilů a mediastina přibližně o 20 %. Současně byla zaznamenána progrese krční lymfadenopatie vlevo. MR mozku z 9. 6. 2021 odhalilo nové drobné metastázy supra -⁠ i infratentoriálně. Pacientka následně podstoupila reiradiaci mozkových metastáz ve formě HA-WBRT v celkové dávce 20 Gy a radioterapii oblasti levé nadklíčkové krajiny v dávce 30 Gy.

V prosinci 2021 dle CT vyšetření přetrvával miliární rozsev oboustranných plicních metastáz, nově byla popsána sklerotická léze pravé lopaty kosti kyčelní, suspektní z metastatického postižení. MR mozku ze dne 9. 12. 2021 potvrdila stabilní nález v CNS z hlediska velikosti i počtu lézí.

V rámci nově dostupné molekulárně genetické diagnostiky bylo z histologického materiálu rebiopsie metastázy levé nadklíčkové uzliny provedeno vyšetření metodou sekvenování nové generace (next generation sequencing –⁠ NGS) pomocí panelu TSO 500 (Illumina), které prokázalo přítomnost fúzního genu KIF5B:: RET.

V lednu 2022 pacientka zahájila 4. linii léčby selperkatinibem ve standardní dávce 160 mg 2× denně. Léčba byla komplikována hepatotoxicitou stupně 3 bez elevace bilirubinu. Po dočasném přerušení terapie došlo k rychlé normalizaci jaterních enzymů a pacientka pokračovala v léčbě v redukované dávce 80 mg 2× denně.

Krátce po zahájení léčby selperkatinibem došlo k výraznému zlepšení klinického stavu pacientky, s vymizením kašle a ústupem dušnosti. Kontrolní CT prokázalo téměř kompletní regresi metastázy levé nadklíčkové uzliny a miliárního rozsevu plicních metastáz. MR mozku rovněž prokázalo téměř kompletní regresi mozkových i mozečkových metastáz.

V březnu 2023 bylo diagnostikováno nové ložisko v pravé plíci, suspektní z metastatického postižení. Pacientka podstoupila stereotaktickou radioterapii ložiska v dávce 12 × 3 Gy. Léčba byla komplikována přechodnou dysfagií mírného stupně.

Pacientka nadále pokračuje v léčbě selperkatinibem v redukované dávce s dobrou tolerancí a přetrvávající výbornou kontrolou onemocnění. V současnosti trvá léčba 54 měsíců od zahájení terapie selperkatinibem a 87 měsíců od stanovení diagnózy metastatického NSCLC.

 

Detekce fúzí s genem RET

Detekce fúzí s genem RET může být provedena několika metodami molekulární diagnostiky. Mezi tradiční přístupy patří fluorescenční in situ hybridizace nebo imunohistochemie, jejichž využití je však v současnosti omezené. V klinické praxi je dnes preferováno NGS, které umožňuje současnou detekci širokého spektra genetických alterací vč. genových fúzí. RNA-based NGS panely jsou považovány za nejcitlivější metodu pro identifikaci RET fúzí, protože umožňují přesnou detekci různých fúzních partnerů [9].

 

Studie LIBRETTO-001

Selperkatinib je vysoce selektivní inhibitor tyrozinkinázy RET. Jeho účinnost a bezpečnost byly hodnoceny ve studii fáze I/II LIBRETTO-001, která zahrnovala pacienty s pokročilými solidními tumory s přestavbou genu RET [10]. Do analýzy bylo zařazeno 144 pacientů s NSCLC, z nichž 105 bylo předléčeno platinovou chemoterapií; část pacientů byla dříve léčena také multikinázovými inhibitory s anti-RET aktivitou (48 %) nebo imunoterapií inhibitory PD-1/PD-L1 (55 %). Dalších 39 pacientů nebylo dosud systémově léčeno.

V I. fázi byla podávána eskalační dávka selperkatinibu 20–240 mg 2× denně, následně ve II. fázi bylo použito doporučené dávkování 160 mg 2× denně. Primárním cílem studie byla celková léčebná odpověď (objective response rate –⁠ ORR). U pacientů předléčených platinovou chemoterapií bylo dosaženo ORR 64 %, v podskupině dosud neléčených pacientů 85 %. Významná byla rovněž intrakraniální aktivita léčby, u pacientů s měřitelnými metastázami v CNS byla zaznamenána intrakraniální odpověď u 91 % nemocných (10 z 11 pacientů) [7].

Dlouhodobá analýza studie LIBRETTO--001 dále prokázala významný přínos léčby z hlediska přežití bez progrese (progression-free survival –⁠ PFS) i celkového přežití (overall survival –⁠ OS). U předléčených pacientů činil medián PFS 24,9 měsíce (95% interval spolehlivosti (confidence interval –⁠ CI) 19,3–35,2) a medián OS 47,6 měsíce (95% CI 35,9–NE) při mediánu sledování 44,6 měsíce. Ve skupině dosud neléčených pacientů dosáhl medián PFS 22,0 měsíce (95% CI 13,8–NE), zatímco medián OS nebyl dosažen (95% CI 37,8–NE) při mediánu sledování 41,9 měsíce. Pětileté OS činilo 47,4 % (95% CI 50–63) u předléčených pacientů a 52,3 % (95% CI 52–76) u pacientů bez předchozí systémové léčby [11].

Většina nežádoucích účinků selperkatinibu byla stupně 1–2. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 byly arteriální hypertenze (14 %), elevace alaninaminotransferázy (ALT) (13 %) a aspartátaminotransferázy (AST) (10 %), dále hyponatremie (6 %) a lymfopenie (6 %).

Na základě výsledků studie LIBRETTO--001 schválila Evropská léková agentura EMA selperkatinib k léčbě pokročilého NSCLC s přestavbou genu RET [12]. V současnosti je selperkatinib registrován a hrazen v 1. i v dalších liniích systémové léčby [13].

 

Diskuze

Tento případ podtrhuje klíčový význam komplexního molekulárního testování u pacientů s NSCLC, které má zásadní vliv na volbu léčebného postupu i prognózu pacienta. Testování genetických alterací vč. fúzí genu RET je dnes standardní součástí diagnostického algoritmu pokročilého neskvamózního NSCLC doporučovaného mezinárodními guidelines [14].

Fúze genu RET se vyskytují přibližně u 1–2 % plicních adenokarcinomů a častěji jsou diagnostikovány u pacientů bez kuřácké anamnézy. V minulosti byly terapeutické možnosti u RET-pozitivního NSCLC omezené a multikinázové inhibitory s anti-RET aktivitou vykazovaly pouze omezenou účinnost a vyšší toxicitu [15]. Zásadní změnu v léčbě přineslo zavedení selektivních inhibitorů RET –⁠ tyrozinkinázy selperkatinibu a pralsetinibu, které prokázaly vysokou účinnost, vč. intrakraniální aktivity [7,8]. Léčebná odpověď pozorovaná u naší pacientky je v souladu s těmito výsledky.

Specifickým aspektem prezentovaného případu je pozdější identifikace fúze s genem RET metodou NGS. Odklad testování souvisel s postupným zaváděním této diagnostické metody do klinické praxe v České republice a také s limitovaným histologickým materiálem, který musel být získán opakovanou biopsií v době progrese onemocnění. V současnosti je testování pomocí NGS k dispozici již v době stanovení diagnózy neskvamózního NSCLC [13].

Dlouhodobá kontrola onemocnění selperkatinibem po dobu více než 4 let ve 4. linii léčby ukazuje, že i u těžce předléčených pacientů může cílená inhibice aktivovaného receptoru RET zásadně změnit průběh onemocnění. V současné době je u pacientů s pokročilým NSCLC s přestavbou genu RET doporučeno zahájení terapie RET inhibitory v 1. linii léčby [13].

 

Závěr

Prezentovaná kazuistika dokumentuje význam komplexního molekulárního testování u pacientů s pokročilým NSCLC. Identifikace fúze fúzního genu KIF5B:: RET umožnila zahájení cílené léčby selperkatinibem, která vedla k rychlé a hluboké léčebné odpovědi vč. kompletní regrese metastáz v CNS. Dlouhodobá kontrola onemocnění potvrzuje vysokou účinnost selektivních inhibitorů RET. Tato kazuistika připomíná význam molekulárního testování v rámci diagnostického algoritmu NSCLC a jeho zásadní dopad na další léčebnou strategii.