Enzalutamid a abirateron v léčbě metastatického kastračně refrakterního karcinomu prostaty po předchozí chemoterapii

Cíl:
Enzalutamid a abirateron představují novou možnost terapie metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty (metastatic castration-resistant prostate cancer –⁠ mCRPC). Cílem předkládané práce je retrospektivní analýza klinických zkušeností, léčebných výsledků a vzájemné porovnání obou preparátů u pacientů s mCRPC, kteří byli předléčeni chemoterapií v rámci našeho onkologického centra.

Pacienti a metody:
Bylo hodnoceno celkem 32 pacientů s mCRPC. Všichni pacienti byli předléčení minimálně jednou linií chemoterapie. Enzalutamidem bylo léčeno 23 pacientů, devět pacientů bylo léčeno abirateronem. Hodnotili jsme celkové přežití i přežití bez známek progrese.

Výsledky:
Při mediánu sledování 6,5 měsíce jsme u pacientů léčených enzalutamidem pozorovali celkem 10 progresí onemocnění (43,47 %). Celkem zemřelo osm pacientů k datu hodnocení (34,78 %). U pacientů léčených abirateronem jsme pozorovali celkem pět progresí onemocnění (55,56 %), jeden pacient zemřel (11,11 %). V rámci hodnocení celkového přežití nebyl prokázán statisticky významný rozdíl mezi skupinou pacientů léčených enzalutamidem a skupinou pacientů léčených abirateronem (HR 0,2362, 95% CI 0,0295 –⁠ 1,8942; p = 0,102). V rámci hodnocení přežití bez známek progrese nebyl prokázán statisticky významný rozdíl mezi skupinou pacientů léčených enzalutamidem a skupinou pacientů léčených abirateronem (HR 0,9853, 95% CI 0,2934 –⁠ 3,308; p = 0,939).

Závěr:
Naše retrospektivní studie prokázala podobnou účinnost enzalutamidu a abirateronu u pacientů s mCRPC, kteří byli předléčení chemoterapií.

Klíčová slova:
karcinom prostaty –⁠ enzalutamid –⁠ abirateron –⁠ celkové přežití –⁠ přežití bez známek progrese –⁠ toxicita –⁠ metastázy

Úvod

Incidence karcinomu prostaty v posledních 20 letech výrazně stoupla. V roce 2013 byla incidence karcinomu prostaty 132,63 na 100 000 mužů, mortalita byla 28,52 na 100 000 mužů [1]. U části pacientů dochází ke vzniku kastračně rezistentního karcinomu (castration-resistant prostate cancer –⁠ CRPC), který progreduje i přes kastrační hodnoty testosteronu. Onemocnění přestává reagovat na androgenní deprivaci. V minulosti byla standardem léčby metastatického CRPC (mCRPC) chemoterapie mitoxantronem v kombinaci s prednisonem. Na podkladě klinických studií se stala od roku 2004 standardem léčby 1. linie chemoterapie docetaxelem s prednisonem [2,3]. U pacientů ale dříve nebo později dochází k další progresi onemocnění. Druhá a další linie léčby nebyly standardně definované. Používala se různá cytostatika, jako např. mitoxantron, vinorelbin a jiná. Až v posledních letech došlo k dalšímu vývoji léčebného algoritmu mCRPC. V roce 2010 byly publikovány výsledky klinické studie TROPIC, která prokázala delší celkové přežití (overall survival –⁠ OS) u pacientů léčených kabazitaxelem než u pacientů léčených mitoxantronem [4]. Další publikované práce potvrdily, že i přes kastrační hodnoty testosteronu má aktivace androgenního receptoru (AR) významný vliv na progresi onemocnění [5–8]. Enzalutamid a abirateron představují novou generaci hormonální léčby. Oba preparáty prokázaly prodloužení OS u pacientů s mCRPC předléčených chemoterapií v registračních klinických studiích AFFIRM a COO-AA-301 [9,10]. Na podkladě dat ze zmíněných klinických studií jsme také začali tyto preparáty používat v léčbě mCRPC na našem oddělení od září roku 2014. Cílem předkládané práce je retrospektivní analýza klinických zkušeností, léčebných výsledků a vzájemné porovnání obou preparátů u 32 pacientů s mCRPC, kteří byli předléčení chemoterapií.

Pacienti a metody

Celkem bylo hodnoceno 32 mužů s mCRPC. Hodnota testosteronu byla nižší než 1,7 nmol/ l. Všech 32 pacientů absolvovalo systémovou chemoterapii docetaxelem v 1. linii léčby. Medián počtu cyklů docetaxelu byl 6, rozmezí 1 –⁠ 10 cyklů. Všichni pacienti měli metastaticky postižen alespoň jeden orgánový systém. Nejčastěji se vyskytovaly kostní metastázy u 26 (81,25 %) pacientů, dále u šesti (18,75 %) pacientů bylo popsáno metastatické postižení lymfatických uzlin pánve nebo retroperitonea, jeden pacient měl metastaticky postižena játra a jeden pacient metastatické postižení plic. Medián věku všech pacientů byl 70 let, rozmezí 60 –⁠ 83 let. Enzalutamidem jsme celkem léčili 23 pacientů, abirateronem devět pacientů. Šest pacientů léčených enzalutamidem bylo kromě docetaxelu předléčeno i kabazitaxelem, u pacientů léčených abirateronem nebyl kabazitaxel po docetaxelu aplikován. Dva pacienti užívající abirateron byli součástí klinické studie, kde byli léčeni kombinací abirateron a olaparib/ placebo. Enzalutamid jsme podávali v dávce 160 mg denně, abirateron v dávce 1 000 mg denně společně s prednisonem 5 mg ve dvou denních dávkách. U pacientů léčených enzalutamidem byl medián vstupní koncentrace hemoglobinu 131 (91 –⁠ 146) g/l, medián vstupní koncentrace leukocytů byl 6,1 (3,7 –⁠ 18,0) × 10⁹/l, medián vstupní koncentrace trombocytů 183 (67 –⁠ 449) × 10⁹/l. Medián vstupní hodnoty PSA byl 116 ng/ ml (rozmezí 4,5 –⁠ 5 000 ng/ml). U pacientů léčených abirateronem byl medián vstupní koncentrace hemoglobinu 136 (106 –⁠ 147) g/l, medián vstupní koncentrace leukocytů byl 5,1 (3,4 –⁠ 12,8) × 10⁹/l, medián vstupní koncentrace trombocytů 198 (62 –⁠ 259) × 10⁹/l. Medián vstupní hodnoty PSA byl 216 ng/ ml (rozmezí 150,4 –⁠ 1 067 ng/ml). Pacienti byli v celkovém performance statusu 0 –⁠ 2. Demografická data jsou uvedena v tab. 1. V rámci statistického hodnocení jsme definovali dva ukazatele. Celková doba přežití (OS) = doba od zahájení terapie enzalutamidem nebo abirateronem po úmrtí nebo do dne poslední kontroly u přeživších. Přežití bez známek progrese (progression-free survival –⁠ PFS) = doba zahájení terapie enzalutamidem nebo abirateronem do progrese onemocnění nebo do poslední kontroly u pacientů bez progrese. Progrese onemocnění byla určena buď podle zobrazovacích vyšetření (CT vyšetření nebo scintigrafie skeletu), nebo podle 2krát prokázané elevace PSA v průběhu čtyř týdnů se současnou klinickou progresí onemocnění (zhoršení bolesti, přítomnost kostní události). Vzájemné porovnání OS a PFS u pacientů v obou skupinách bylo vypočteno pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s použitím log-rank testu. Všechny statistické testy byly hodnoceny na hladině významnosti α = 0,05.

Výsledky

Medián sledování pacientů v době zhodnocení byl 6,5 měsíce. Medián délky trvání terapie enzalutamidem byl 5 cyklů (rozmezí 1 –⁠ 12 cyklů), medián délky trvání terapie abirateronem byl 6 cyklů (rozmezí 1 –⁠ 14 cyklů). U pacientů léčených enzalutamidem byl medián nadiru koncentrace hemoglobinu 121 (67 –⁠ 142) g/l, medián nadiru koncentrace leukocytů byl 5,3 (2,2 –⁠ 17,7) × 10⁹/l, medián nadiru koncentrace trombocytů 159 (60 –⁠ 337) × 10⁹/l. U pacientů léčených abirateronem byl medián nadiru koncentrace hemoglobinu 123 (90 –⁠ 142) g/l, medián nadiru koncentrace leukocytů byl 4,9 (2,2 –⁠ 12,8) × 10⁹/l, medián nadiru koncentrace trombocytů 162 (47 –⁠ 259) × 10⁹/l. Při hodnocení hematologické toxicity jsme srovnávali vstupní hodnoty krevního obrazu před zahájením terapie enzalutamidem či abirateronem a hodnoty nadiru v průběhu terapie. U části pacientů byly hodnoty krevního obrazu pod normou již ve vstupním vyšetření. V případě, že nedošlo k dalšímu poklesu hodnot v krevním obraze v průběhu terapie, nehodnotili jsme to jako toxicitu terapie u této skupiny pacientů. V rámci hematologické toxicity jsme pozorovali u pacientů léčených enzalutamidem výskyt anémie stupně II u tří pacientů (13 %), anémie stupně III taktéž u tří pacientů (13 %), leukopenie stupně I u dvou pacientů (8,7 %), leukopenie stupně II u jednoho pacienta (4,5 %). U pacientů léčených abirateronem jsme pozorovali anémii stupně II u jednoho pacienta (11,1 %), podobně i leukopenii stupně II a trombocytopenii stupně IV. V rámci nehematologické toxicity jsme pozorovali převážně toxicitu mírného stupně I –⁠ II. Jeden pacient na terapii enzalutamidem zemřel na hemoragickou mozkovou příhodu, jeden pacient na terapii abirateronem měl elevaci jaterních testů stupně III. Ostatní nálezy byly stupně I nebo II. Přehled toxicity je uveden v tab. 2. U pacientů léčených enzalutamidem jsme pozorovali celkem 10 progresí onemocnění (43,47 %). Celkem zemřelo osm pacientů k datu hodnocení (34,78 %). U pacientů léčených abirateronem jsme pozorovali celkem pět progresí onemocnění (55,56 %), jeden pacient zemřel (11,11 %). V rámci hodnocení OS nebyl prokázán statisticky významný rozdíl mezi skupinou pacientů léčených enzalutamidem a skupinou pacientů léčených abirateronem (HR 0,2362, 95% CI 0,0295 –⁠ 1,8942; p = 0,102) (graf 1). Medián OS u pacientů léčených abirateronem nebyl dosažen. V rámci hodnocení PSF podobně nebyl prokázán statisticky významný rozdíl mezi skupinou pacientů léčených enzalutamidem a skupinou pacientů léčených abirateronem (HR 0,9853, 95% CI 0,2934 –⁠ 3,308; p = 0,939). Medián PFS u pacientů léčených enzalutamidem byl 7,36 měsíce, medián PFS u pacientů léčených abirateronem byl 8,36 měsíce (graf 2). Medián nadiru PSA u pacientů léčených enzalutamidem byl 38,9 ng/ml (0 –⁠ 1 023). Medián nadiru PSA u pacientů léčených abirateronem byl 28,1 ng/ml (0,79 –⁠ 800).

Diskuze

Prezentovaná práce poukazuje na naše zkušenosti s hormonální terapií nové generace u pacientů s mCRPC. V rámci souboru jsme léčili více pacientů enzalutamidem (23 pa­cientů) než abirateronem (devět pacientů). Navíc dva pacienti léčení abirateronem byli součástí klinické studie. Důvodem vyššího počtu pacientů léčených enzalutamidem byl příznivější profil nežádoucích účinků v klinické studii AFFIRM než v klinické studii COU-AA-301 hodnotící abirateron [9,10]. Další výhodou aplikace enzalutamidu bylo jeho podání bez nutnosti podávání prednisonu. Prednison byl navíc užíván i v předchozí terapii v kombinaci s chemoterapií. Mnoho pacientů udávalo jeho negativní vliv hlavně na nárůst hmotnosti a retenci tekutin. V průběhu terapie abirateronem jsme postupně pozorovali dobrou toleranci preparátu s nižším počtem závažných nežádoucích účinků než v registrační klinické studii. Je ale potřeba vzít v úvahu fakt, že zatím nelze zobecňovat tuto empirickou zkušenost na vzorku devíti pacientů. V rámci terapie jsme pozorovali jedno úmrtí na hemoragickou mozkovou příhodu u pacienta léčeného enzalutamidem. Jednalo se o pacienta s anamnézou arteriální hypertenze a dalších kardiálních komorbidit. Je obtížné zhodnotit přímý vliv enzalutamidu na výskyt této komplikace. Naše retrospektivní pozorování neprokázalo statisticky odlišné léčebné výsledky u obou skupin pacientů (PFS, OS). Pacienti léčení abirateronem prokázali statisticky nevýznamně delší PFS o jeden měsíc. U této skupiny pacientů ale nutno přihlížet ke skutečnosti, že byli léčení v klinické studii v kombinaci s olaparibem/ placebem, kde případné podání olaparibu mohlo mít vliv na léčebné výsledky. Navíc se jednalo o menší skupinu pacientů. Je možně, že postupně s doplněním dalších pacientů a delší dobou sledování dojde ještě k dalšímu přiblížení hodnot PFS. Hodnoty PFS v našem souboru přibližně odpovídají výsledkům registračních klinických studií. Nyní na ESMO 2015 bylo publikováno posterové sdělení hodnotící retrospektivně účinnost abirateronu u 553 pacientů léčených předchozí chemoterapií. Většina vstupních charakteristik pacientů léčených v reálné klinické praxi byla podobná charakteristikám populace v registrační studii COU-AA-301. Medián OS byl 18,2 měsíce, což je o 2,4 měsíce delší doba než v registrační studii. Data z výše uvedené práce hodnotící reální klinickou praxi prokázala, že abirateron je efektivní léčebnou modalitou mCRPC [11]. Zatím nebyla publikována klinická studie, která by přímo hodnotila účinnost enzalutamidu a abirateronu u pacientů s mCRPC po předchozí aplikaci chemoterapie. V roce 2014 bylo publikováno nepřímé zhodnocení enzalutamidu a abirateronu na podkladě výsledků klinických studií AFFIRM a COO-AA-301 [12]. V rámci OS nebyl nalezen statisticky významný rozdíl mezi enzalutamidem a abirateronem (HR 0,85, 95% CI 0,68 –⁠ 1,07; p = 0,17). Enzalutamid ale prokázal delší čas elevace PSA (PSA progrese) (HR 0,4, 95% CI 0,3 –⁠ 0,47; p < 0,001), delší přežití bez radiologické progrese (HR 0,61, 95% CI 0,5 –⁠ 0,74; p < 0,001) a větší procento PSA odpovědí (HR 10,69, 95% CI 3,92 –⁠ 29,20; p < 0,001) než abirateron. V rámci hodnocení nežádoucích účinků nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v únavě, průjmu, elevaci jaterních testů. Byl prokázán trend k vyššímu výskytu kardiálních nežádoucích účinků u pacientů léčených abirateronem. Specifické nežádoucí účinky abirateronu jako retence tekutin a hypokalemie byly významně častěji pozorovány u pacientů léčených abirateronem. Výskyt křečí byl častější u pacientů léčených enzalutamidem. Je otázka, čím mohla být způsobená vyšší účinnost enzalutamidu než abirateronu podle výše zmíněné publikace. Nutno ale dodat, že se jednalo o nepřímé retrospektivní srovnání na podkladě různých klinických studií. V roce 2012 byla publikovaná práce, která prokázala, že exogenní podání kortikoidů může aktivovat mutovaný androgenní receptor [13]. Bodová mutace androgenního receptoru je vzácná u nepředléčených pacientů, ale vyskytuje se u 15 –⁠ 45 % pacientů s CRCP. Mutace je spojena s vyšší afinitou ke steroidům s následnou aktivací AR [14,15]. Právě pacienti s abirateronem užívali i prednison. V klinické studii AFFIRM, která hodnotila enzalutamid, nebyla terapie prednisonem nutná. Sher et al na ESMO 2012 hodnotili i vliv kortikoidů na léčebné výsledky pa­cientů léčených enzalutamidem v postanalýze této klinické studie a prokázali, že pacienti užívající prednison měli trend ke kratší době OS a významný negativní vliv přežití bez progrese PSA či přežití bez radiologické progrese než pacienti bez kombinace s prednisonem. Na druhé straně pacienti léčení kombinací prednisonu a enzalutamidu byli v horším výkonnostním stavu než pacienti bez prednisonu, což také mohlo mít vliv na léčebné výsledky [16]. Obě registrační studie i naše pozorování prokázaly účinnost enzalutamidu i abirateronu. Oba preparáty lze nejspíše považovat za rovnocenné ve smyslu účinnosti, ale s různým profilem toxicity, což je nutno zvážit při výběru terapie. Aplikace enzalutamidu může být rizikovější u pacientů s anamnézou mozkového postižení, např. stavy po mozkových úrazech či přítomnost křečových stavů v anamnéze. Naopak podání abirateronu je nutno zvážit u pacientů s městnavým srdečním selháním, renálním selháním, u pacientů s minerálovou dysbalancí. Naše práce hodnotila jenom pacienty po předchozí terapii minimálně jedním cyklem chemoterapie. Vždy se jednalo o docetaxel jako standardní cytostatikum v 1. linii terapie mCRPC. Existuje ale skupina pacientů s asymptomatickým postižením nebo minimálně symptomatickým postižením, kde lze enzalutamid nebo abirateron podat s efektem i bez předchozí léčby docetaxelem, jak prokázaly další publikované klinické studie [17,18]. Je ale nutno zdůraznit, že oba preparáty byly v těchto studiích srovnávány s placebem. Od listopadu 2015 má abirateron také schválenou úhradu v indikaci před aplikací chemoterapie u pacientů s mCRPC. V roce 2016 bude zřejmě schválená úhrada i pro enzalutamid v podobné indikaci. Podle dat registračních klinických studií AFFIRM a COO-AA-301 je zřejmé, že ne každý pacient odpoví na terapii enzalutamidem či abirateronem. I z našich pozorování vyplývá, že u některých pacientů došlo k progresi onemocnění bez alespoň krátkodobé léčebné odpovědi či stabilizace nálezů. Hledají se proto možné faktory predikující účinnost abirateronu či enzalutamidu. V roce 2014 byla publikována studie, která prokázala, že detekce splice varianty 7 androgenního receptoru (AR-V7) v cirkulujících nádorových buňkách u pacientů s mCRPC je spojena s rezistencí vůči enzalutamidu či abirateronu. Celkem bylo hodnoceno 31 pacientů léčených enzalutamidem a 31 pacientů léčených abirateronem. Pacienti s detekcí AR-V7 prokázali v obou skupinách významně kratší OS, kratší přežití bez PSA či radiologické progrese než pacienti bez detekce AR-V7 [19].

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo: 11. 11. 2015

Přijato: 11. 1. 2016

MUDr. Igor Richter, Ph.D.

Onkologické oddělení

Krajská nemocnice Liberec, a.s.

Husova 10

460 63 Liberec

e-mail: igor.richter@seznam.cz