Kombinace cílené léčby s CHT v 1. linii u pacientů s levostranným wtRAS mCRC
Preferovanou cílenou léčbou, která je přidána do kombinace ke standardní chemoterapii (CHT) u levostranného metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) s nemutovaným onkogenem RAS, by měla být protilátka proti receptoru epidermálního růstového faktoru (anti-EGFR), nikoliv proti vaskulárnímu endotelovému růstovému faktoru (anti-VEGF). Vyplývá to z přímého porovnání anti-EGFR panitumumabu a anti-VEGF bevacizumabu v japonské studii fáze III PARADIGM. Její výsledky byly prezentované v rámci výročního setkání ASCO 2022.
Metodika, průběh a cíle studie
Multicentrická randomizovaná otevřená studie PARADIGM uskutečněná v Japonsku je první prospektivní hodnocení provedené za účelem testování superiority panitumumabu (PAN) vůči bevacizumabu (BEV) v kombinaci se standardním prvoliniovým CHT dubletem u pacientů s mCRC s nemutovaným (wt – wild-type) onkogenem RAS a levostrannými primárními tumory. Zařazeni byli nemocní s wtRAS mCRC, kteří dosud neužívali CHT a v rámci studie dostávali PAN + modifikovaný režim FOLFOX (mFOLFOX6) nebo BEV + mFOLFOX6.
Celkové přežití (OS) jako primární cílový ukazatel bylo testováno nejprve u probandů s levostrannými tumory, poté v celkové studijní populaci. Klíčové sekundární cílové ukazatele tvořily přežití bez progrese (PFS), míra odpovědi (RR) a četnost R0 resekcí.
Výsledky
Od května 2015 do června 2017 bylo randomizováno 823 pacientů, z nichž podmínky pro hodnocení splnilo 802. Rameno s PAN tvořilo 400 nemocných, z toho 312 mělo levostranný nádor. Ramene s BEV se účastnilo 402 nemocných, z toho 292 s levostranným nádorem.
PAN signifikantně prodloužil OS oproti BEV v populaci s levostranným nádorem (medián OS 37,9 vs. 34,3 měsíce; poměr rizik [HR] 0,82; p = 0,031) i v celkové populaci (medián OS 36,2 vs. 31,3 měsíce; HR 0,84; p = 0,030). Tento rozdíl se na základě exploratorní analýzy zdá být způsoben populací s levostranným nádorem, u pacientů s pravostranným totiž panitumumab OS nezlepšil (zde byl medián OS na PAN vs. BEV 20,2 vs. 23,2 měsíce; HR 1,09; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,79–1,51). Délka PFS byla mezi rameny obdobná, nicméně RR a četnost R0 resekcí zlepšil panitumumab více než bevacizumab.
Nebyl pozorován žádný nový bezpečnostní signál. Podle očekávání se při užívání PAN (jakožto inhibitoru EGFR) více než při podávání BEV vyskytla kožní toxicita (např. akneiformní dermatitida, paronychia) a hypomagnezémie.
Závěr a diskuse
Ze studie vyplynulo, že kombinace PAN + mFOLFOX6 se zdá být vhodným standardem 1. linie léčby u pacientů s levostranným wtRAS mCRC.
V komentáři výše uvedených výsledků hlavní autor studie dr. Takayuki Yoshino z National Cancer Center Hospital East v Čibě uvedl, že se již dlouho věří, že na sekvenci terapie u mCRC nezáleží, dokud pacienti mají v určitém okamžiku léčby přístup ke konkrétním léčivům. Podle něj však tato studie ukazuje, že u wtRAS a levostranného mCRC na výběru počátečního biologika s chemoterapií záleží a že v rámci iniciální léčby jeví kombinace panitumumab + FOLFOX superioritu vůči kombinaci bevacizumab + FOLFOX. A ačkoliv PARADIGM byla provedena v Japonsku, podle jeho názoru není důvod se domnívat, že její výsledky se nevztahují i na neasijské pacienty. Zjištění ze studie PARADIGM „zdůrazňují důležitost testování RAS při počáteční diagnóze metastazujícího onemocnění u levostranného kolorektálního karcinomu a přizpůsobení počáteční terapie jeho výsledkům“.
Prof. Chiara Cremoliniová z Univerzity v Pise dodala, že podle ní závěry studie PARADIGM podporují kombinaci panitumumab + mFOLFOX6 jako terapii 1. linie u pacientů s mikrosatelitově stabilním wtRAS a levostranným onemocněním, nezávisle na záměru léčby. „Když se naši pacienti obávají nežádoucích účinků souvisejících s anti-EGFR léčbou, zejména vyrážky, můžeme jim na základě výsledků studie PARADIGM odpovědět, že výběr dubletu s bevacizumabem by byl spojen s průměrnou ztrátou 3,6 měsíce v celkovém přežití a nevýhodou z hlediska aktivity léčby,“ řekla. Zdůraznila, že tato počáteční terapie není pro všechny pacienty s levostrannými nádory (nehodí se v případě dMMR/MSI-H, kde se volí imunoterapie, a u pacientů s mutací BRAF, kde má místo bevacizumab). Zůstává nejasné, zda je CHT dublet + anti-EGFR výhodnější než CHT triplet (FOLFOXIRI) + bevacizumab; podle profesorky Cremoliniové je u pravostranných nádorů FOLFOXIRI + bevacizumab v současné době preferovaným režimem v 1. linii, je-li proveditelný. Vyjádřila přesvědčení, že na základě komplexního molekulárního profilování je možný přesnější výběr pacientů s tumory citlivými na anti-EGFR léčbu, což „může vést k dřívějšímu a jasnějšímu oddělení křivek celkového přežití, než pozorujeme v podskupině s levostrannými wtRAS nádory“.
(esr)
Zdroje:
1. Yoshino T., Watanabe J., Shitara K. et al. Panitumumab (PAN) plus mFOLFOX6 versus bevacizumab (BEV) plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): results from the phase 3 PARADIGM trial. ASCO Annual Meeting II. J Clin Oncol 2022; 40 (17_suppl): LBA1, doi: 10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA1.
2. Helwick C. In metastatic RAS wild-type left-sided colorectal cancer, panitumumab proves superior to bevacizumab. The ASCO Post, 2022 Jul 10. Dostupné na: https://ascopost.com/issues/july-10-2022/in-metastatic-ras-wild-type-left-sided-colorectal-cancer-panitumumab-proves-superior-to-bevacizumab
3. Helwick C. Chiara Cremolini, MD, PhD, comments on findings from the PARADIGM trial. The ASCO Post, 2022 Jul 10. Dostupné na: https://ascopost.com/issues/july-10-2022/epov-chiara-cremolini
Líbil se Vám článek? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.
