Úloha faktoru SDF1α v kostních metastázách karcinomu prostaty
K nejčastějším malignitám postihujícím muže patří karcinom prostaty. Jeho metastázy se přednostně šíří do kostí. Je známo, že metastazování je výsledkem série několika nezbytných kroků zahrnujících přežití nádorových buněk ve vzdálených místech a přizpůsobení se jinému mikroprostředí. Navzdory klinickému významu kostních metastáz rakoviny prostaty se ví jen málo o molekulárních mechanismech jejich vzniku.
Role chemokinů
Chemokiny tvoří skupinu malých peptidů, cytokinů s chemoatraktivní funkcí, které zprostředkovávají a regulují aktivaci buněk, jejich diferenciaci a migraci. Chemokiny interagují s transmembránovou doménou receptorů 20 C-C nebo C-X-C spřažených s G proteinem. Faktor SDF1α (stromal-derived factor 1 alpha), označovaný také jako CXCL12, spouští signalizační kaskádu vazbou na chemokinové receptory C-X-C typu 4 (CXCR4) a typu 7 (CXCR7). Signalizace prostřednictvím CXCR4 byla identifikována jako rozhodující cesta v migraci a usídlení (homing) hematopoetických kmenových buněk do kostní dřeně.
Signalizační cesta SDF1α/CXCR4
Několik studií prokázalo, že CXCR4 hraje klíčovou roli v progresi maligních tumorů včetně rakoviny prostaty, zejména pak v jejím metastatickém šíření. Zajímavé je, že mikroprostředí kostní dřeně, ve kterém je vysoce exprimován faktor SDF1α, je také nejčastějším místem metastáz karcinomu prostaty. Kromě toho buňky karcinomu prostaty v kostních metastatických lézích v porovnání s buňkami v primárním nádoru a v metastázách v lymfatických uzlinách více exprimují SDF1α/CXCR4.
Bylo rovněž zjištěno, že metastatické buňky karcinomu prostaty rekrutují mezenchymové kmenové buňky, které jsou přeměněny na nádorově asociované fibroblasty a podporují šíření metastáz. Tuto diferenciaci mezenchymových kmenových buněk stimuluje v nádorech prostaty CXCL16, ligand pro CXCR6. Nádorově asociované fibroblasty produkují vyšší množství SDF1α, který se váže na CXCR4 na buňkách karcinomu prostaty a indukuje epitelově-mezenchymovou tranzici.
Závěr
Získané informace lze využít v dalším vývoji terapie. V současnosti je k dispozici antagonista CXCR4, který na zvířecích modelech snižuje incidenci metastáz, ale není u něj vyloučené riziko hematologické toxicity. Nabízí se alternativní možnost inhibovat expresi SDF1α/CXCR4 v primárních a metastatických nádorech prostaty, bez přímé inhibice CXCR4 signalizace. V tomto ohledu je nyní důležité identifikovat mechanismus, jakým je aktivována exprese CXCR4 v metastatických buňkách karcinomu prostaty.
(ave)
Zdroj: Gupta N., Duda G. D. Role of stromal cell-derived factor 1α pathway in bone metastatic prostate cancer. J Biomed Res 2016 May; 30 (3): 181−185, doi: 10.7555/JBR.30.20150114.
Líbil se Vám článek? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.