Kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů je optimální dvojkombinací léčby hypertenze

Stáhnout PDF English info

The combination of an ACE inhibitor and a calcium channel blocker is an optimal combination for the treatment of hypertension

Combination of drugs from different classes of antihypertensives provides an additional antihypertensive effect thus minimising the probability of adverse effects related to the dose of antihypertensive. Combination therapy is indicated for the following groups of hypertensive patients: (a) all hypertensive patients whose systolic blood pressure exceeds the target systolic blood pressure value by > 20 mm Hg, or whose diastolic blood pressure exceeds the target diastolic blood pressure value by > 10 mm Hg; (b) in patients with diabetes mellitus (because the target values are < 130/80 mm Hg); (c) patients with target organ damage; (d) patients with a kidney or cardiovascular disease (patients with IHD, patients after a cerebrovascular accident); (e) patients with overall cardiovascular risk according the SCORE ≥ 5%. The advantage of fixed combinations resides in the fact that they increase compliance with treatment by reducing the number of pills taken by the patients. A fixed combination of the ACE inhibitor perindopril and the calcium channel blocker amlodipine proves optimal as has been shown by the results of the ASCOT-BPLA study. The launch of the above combination on this market should therefore be welcome. The fixed combination of perindopril and amlodipine will be indicated for hypertensive patients with uncontrolled hypertension or cardiovascular risk factors. This fixed combination will also be ideal for patients with a higher risk of diabetes mellitus, i.e. patients with a higher fasting glycaemia, in patients with impaired glucose tolerance and in patients with the metabolic syndrome. We strongly believe that it will improve the control of hypertension in our hypertensive patients, and improve the cardioprotective and nephroprotective effect of hypertension therapy.

Key words:
combination of antihypertensives – fixed combination – perindopril – amlodipine – improvement of the control of hypertension and prognosis

Autoři: J. Widimský
Působiště autorů: Klinika kardiologie IKEM Praha, přednosta prof. MUDr. Jan Kautzner, CSc., FESC
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2009; 55(2): 123-130
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Kombinace léků různých tříd antihypertenziv poskytuje aditivní antihypertenzivní účinek, a tím minimalizuje pravděpodobnost vzniku nežádoucích účinků závislých na dávce antihypertenziva. Kombinační léčba je indikována u těchto skupin hypertoniků: (a) u všech hypertoniků, u nichž systolický TK přesahuje cílové hodnoty systolického TK o > 20 mm Hg nebo diastolický TK přesahuje cílové hodnoty diastolického TK o > 10 mm Hg, (b) u nemocných s diabetes mellitus (protože cílové hodnoty jsou < 130/80 mm Hg); (c) u nemocných s poškozením cílových orgánů; (d) u nemocných s ledvinným nebo kardiovaskulárním onemocněním (pacienti s ICHS, pacienti po cévní mozkové příhodě), (e) u nemocných s celkovým kardiovaskulárním rizikem podle SCORE ≥ 5 %. Fixní kombinace mají výhodu v tom, že zvyšují compliance k léčbě snížením počtu tablet užívaných nemocnými. Fixní kombinace inhibitoru ACE perindoprilu a blokátoru kalciových kanálů amlodipinu se jeví optimální, jak to ukázaly výsledky studie ASCOT-PLA. Je třeba uvítat, že tato fixní kombinace se objeví na našem trhu. Fixní kombinace perindoprilu s amlodipinem bude indikována u hypertoniků s nekontrolovanou hypertenzí nebo kardiovaskulárními rizikovými faktory. Tato fixní kombinace bude rovněž optimální u pacientů se zvýšeným rizikem vzniku diabetes mellitus, tj. u pacientů se zvýšenou glykemií nalačno, u pacientů s porušenou glukózovou tolerancí a u pacientů s metabolickým syndromem. Pevně doufáme, že zlepší kontrolu hypertenze u našich hypertoniků a také zlepší kardioprotektivní a nefroprotektivní účinek léčby hypertenze.

Klíčová slova:
kombinace antihypertenziv – fixní kombinace – perindopril – amlodipin – zlepšení kontroly hypertenze a prognózy

Úvod

Přestože antihypertenzivní léčba přináší velký prospěch nemocným, hypertenze zůstává většinou špatně léčena a populační studie prokázaly, že jen menšina hypertoniků má dobře kontrolovanou hypertenzi, tj. TK nižší než 140/90 mm Hg a u nemocných s diabetem TK nižší než130/80 mm Hg (Evropská doporučení diagnostiky a léčby hypertenze) [1].

Cílových hodnot TK se dosahuje u praktických lékařů v ČR zatím jen u 18,4 % [2]. Pokud jsme analyzovali kontrolu hypertenze pouze u pacientů léčených antihypertenzivy, nebyla situace podstatně lepší. Účinné kontroly TK bylo dosaženo u 21,8 % [2]. Tyto naše údaje lze dobře porovnat s údaji obdobné, i když podstatně větší studie v Německu – studie HYDRA [3], které se účastnilo 1 912 praktických lékařů. Účinná kontrola hypertenze byla ve studii HYDRA [3] zjištěna u 18,7 % pacientů, což je až překvapivě shodné s našimi nálezy. Je tedy vidět, že úroveň léčby hypertenze v ordinacích praktických lékařů je na stejné úrovni jako v Německu, ale tato úroveň je nedobrá a spíše alarmující. U pacientů s diabetes mellitus 2. typu, u nichž jsou cílové hodnoty TK nižší než 130/80 mm Hg, je situace ještě horší [4]. Plných 27 % ischemických cévních mozkových příhod a 57 % hemoragických cévních mozkových příhod, které nastaly u „léčených“ hypertoniků, padá na vrub nedostatečně účinně léčené hypertenze [5].

Nedávno přednesené výsledky studie Součka et al [6] však ukazují, že kontrola hypertenze je u internistů a kardiologů podstatně lepší.

Setrvávání na monoterapii i při nedosažení cílových hodnot TK představuje jeden z hlavních důvodů špatné kontroly hypertenze [7].

Výhody kombinační léčby

Nedosáhneme‑li normalizace krevního tlaku monoterapií obvyklé dávky léku, je vhodnější kombinovat lék s antihypertenzivem jiné třídy (nikoliv stejné třídy, jak se někdy mylně děje) nežli zvyšováním dávky monoterapie. Zvýšení dávky jednoho antihypertenziva totiž může vést častěji ke vzniku výraznějších nežádoucích účinků léku. U diuretika jsou to hypokalemie a hyperurikemie, u blokátorů kalciových kanálů bolesti hlavy, návaly krve do hlavy a otoky kolem kotníků.

Indikace kombinační léčby

Podle směrnic diagnostiky a léčby hypertenze Evropské společnosti pro hypertenzi (EHS) a Evropské kardiologické společnosti (ESC) 2007 [1] je kombinační léčba indikována u hypertoniků, jejichž systolický TK přesahuje cílové hodnoty systolického TK o > 20 mm Hg nebo diastolický TK přesahuje cílové hodnoty diastolického TK o > 10 mm Hg.

Evropské [1], ale i české směrnice [8] léčby hypertenze dále zdůrazňují následující indikace kombinační léčby: nemocní, jejichž cílové hodnoty TK činí < 130/< 80 mm Hg, mezi které patří:

nemocní s diabetes mellitus
nemocní s metabolickým syndromem
nemocní s poškozením cílových orgánů
nemocní s kardiovaskulárním onemocněním (pacienti s ICHS, pacienti po cévní mozkové příhodě)
nemocní s ledvinovým onemocněním
pacienti, jejichž celkové kardiovaskulární riziko podle SCORE činí ≥ 5 %

Které kombinace antihypertenziv jsou optimální?

Hlavním cílem studie ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm) [9] bylo získat více dat o účinnosti novějších léků: dlouze působícího dihydropyridinového blokátoru kalciových kanálů amlodipinu ± inhibitoru ACE perindoprilu oproti standardní léčbě beta‑blokátorem atenololem ± thiazidovým diuretikem bendroflumethiazidem. Bendroflumethiazid je thiazidové diuretikum odpovídající hydrochlorothiazidu, hlavní rozdíl tkví v tom, že se používá v 10krát nižší dávce oproti hydrochlorothiazidu. Léčba byla zahájena amlodipinem nebo atenololem a další léky – perindopril a bendroflumethiazid – byly přidány při nedostatečné kontrole TK.

Do studie bylo zahrnuto 19 257 hypertoniků ve věkové skupině 40–79 let, kteří měli současně 3 jiné kardiovaskulární faktory, ale neměli manifestní srdeční onemocnění. Cílem léčby byla normalizace TK, tj. TK < 140/90 mm Hg u hypertoniků bez diabetu, u diabetiků pak hodnoty TK < 130/80 mm Hg [9].

Na konci studie 78 % celého souboru studie ASCOT-BPLA bylo léčeno kombinační léčbou a jen 13 % pacientů v amlodipinové větvi studie bylo léčeno monoterapií. Studie ASCOT-BPLA [9] byla předčasně po mediánu 3,5 roku ukončena, protože skupina nemocných léčených kombinací amlodipinu ± perindoprilu vykazovala významně nižší celkovou mortalitu. Průměrné trvání studie činilo 5,5 let.

Uvedená kombinace amlodipinu s perindoprilem vedla k významně většímu poklesu celkové mortality o 11 % nežli kombinace beta‑blokátoru s diuretikem. Výsledky studie ASCOT-BPLA [9] ukazuje obr 1. Kromě celkové mortality poklesla významně i kardiovaskulární mortalita o 24 % (absolutní rozdíl 79 úmrtí) (p < 0,001) a fatální a nefatální cévní mozkové příhody o 23 % (absolutní rozdíl 95 cévních mozkových příhod) (p = 0,0003). Celkový počet kardiovaskulárních příhod byl rovněž významně snížen o 16 % (p = 0,0003).

Výsledky studie ASCOT- BPLA [9].
Léčba amlodipinem/ perindoprilem vede k většímu poklesu relativního rizika celkové mortality, KV úmrtí, fatálních a nefatálních cévních mozkových příhod, jakož i celkového počtu KV příhod oproti léčbě atenololem/bendroflumethiazidem. — Obr. 1. Výsledky studie ASCOT- BPLA [9]. Léčba amlodipinem/ perindoprilem vede k většímu poklesu relativního rizika celkové mortality, KV úmrtí, fatálních a nefatálních cévních mozkových příhod, jakož i celkového počtu KV příhod oproti léčbě atenololem/bendroflumethiazidem.

Z terciárních cílů vedla léčba kombinací amlodipinu a perindoprilu k významnému snížení výskytu nestabilní anginy pectoris o 32 % (p = 0,0115) a onemocnění periferních tepen o 35 % (p = 0,0001).

Podobně jako ve studii VALUE [10] i studii ALLHAT [11] nebylo dosaženo v obou ramenech studie stejného poklesu krevního tlaku. I když hodnoty TK byly na konci studie prakticky shodné, průměrný rozdíl v průběhu studie činil 2,7/1,9 mm Hg ve prospěch větve amlodipin ± perindopril.

Výsledky studie ASCOT-BPLA [9] vysvětluje částečně studie CAFE (Conduit Artery Function Evaluation) [12], která byla „podstudií” ASCOT-BPLA a zahrnovala 2 073 pacientů. Studie CAFE [12] hodnotila nejen tlak v a. brachialis, ale také nepřímo centrální aortální tlak. Ten byl počítán z rychlosti tepové vlny měřené přístrojem Sphygmocor na a. radialis. Přestože léčba vedla k téměř identickému snížení TK na obou pažích (a. brachialis) v této studii, centrální aortální systolický tlak byl významně nižší o 4,3 mm Hg a centrální aortální pulzní tlak byl významně, o 3,0 mm Hg, nižší ve skupině léčené amlodipinem ± perindoprilem ve studii CAFE [12]. Studie CAFE tak demonstruje, že různá antihypertenziva mohou sice obdobným způsobem snižovat tlak v a. brachialis, ale mohou mít různý účinek na centrální aortální tlak.

Regresní analýza pak ukázala, že po adjustaci na jiné variabilní veličiny byla v predikci prognózy významná pouze výše centrálního arteriálního tlaku. Větší snížení centrálního tlaku při léčbě amlodipinem ± perindoprilem je patrně zapříčiněno podstatně větší vazodilatací způsobenou touto kombinací.

Jaká je interpretace zjištěných výsledků? Rozdílu v úrovni krevního tlaku mezi oběma skupinami lze připsat zhruba 4–8% snížení koronárních příhod a 11–14% snížení cévních mozkových příhod. Nelze tedy všechny příznivé výsledky léčby amlodipinem/perindoprilem ve studii ASCOT-BPLA vysvětlit pouze snížením krevního tlaku [13].

Na tomto místě je třeba připomenout, že velká studie INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study) [14] porovnala léčbu kombinací verapamilu s trandolaprilem, tedy také inhibitoru ACE (trandolaprilu) s blokátorem kalciových kanálů (verapamilu) s léčbou kombinací beta‑blokátoru a diuretika (atenolol/hydrochlorothiazid). Na rozdíl od studie ASCOT-BPLA [9] nezjistila studie INVEST [14] žádné rozdíly mezi oběma způsoby léčby hypertenze. To ukazuje, že výsledky studie ASCOT nelze připisovat vlivu třídy léků [15]. Existují další důvody pro toto tvrzení.

Vysvětlení příznivých výsledků léčby hypertenze opírající se o amlodipin a perindopril dokládá také příznivý účinek perindoprilu u stabilní formy ICHS, prokázaný ve studii EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) [16], jakož i amlodipinu ve zpomalení progrese koronární aterosklerózy prokázaný studií CAMELOT [17].

Ve studii EUROPA [16] vedla léčba 8 mg perindoprilu ke snížení relativního rizika primárního kombinovaného cíle kardiovaskulární mortality, nefatálních infarktů myokardu a resuscitované srdeční zástavy o 20 % během 4 let oproti placebu (p = 0,0003) (obr. 2). Jak je vidět z obr. 2, snížení kardiovaskulárních příhod při léčbě perindoprilem nezáviselo na definici primárního end pointu. Snížení bylo stejně patrné při použití kombinovaného cíle studie HOPE (KV úmrtí + IM + CMP) [18] nebo studie ONTARGET (KV úmrtí + IM + CMP + hospitalizace pro SS) [19]. Výsledky studie EUROPA [16] odpovídají datům studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) s ramiprilem [18]. Ne všechny inhibitory ACE působí stejně. Studie PEACE [20] řešila účinnost trandolaprilu u nemocných s ICHS. Byla svým plánem obdobná studii EUROPA a HOPE. Její výsledky však byly negativní. Není jisté, zda neúspěch studie PEACE [20] lze vysvětlit pouze nižším rizikem sledovaného souboru nemocných.

Obr. 2. Studie EUROPA [16]. Snížení relativního rizika KV příhod nezávisle na definici primárního end-pointu. Prvá dvojice sloupců na obr. 2 ukazuje snížení primárního cíle studie EUROPA. Ve druhé dvojici byly opět zpracovány výsledky studie EUROPA, ale za použití primárního cíle definovaného ve studii HOPE [18], ve třetí dvojici sloupců byly znovu zpracovány výsledky studie EUROPA, avšak za použití primárního cíle použitého ve studii ONTARGET [19]. Jak je vidět z obr. 2, snížení primárního cíle ve studii EUROPA bylo přítomné i při použití jiných primárních cílů po užitých v jiných studiích.

Existují také studie s nifedipinem GITS a diltiazemem – studie INSIGHT [21] a studie NORDIL [22], které ukázaly, že tyto blokátory kalciových kanálů mají větší účinek v prevenci vzniku cévních mozkových příhod a menší vliv na koronární komplikace. Naproti tomu amlodipin výrazně snižuje výskyt koronárních příhod [11].

Účinky amlodipinu a perindoprilu se vzájemně doplňují. Zatímco blokátory kalciových kanálů brání nadměrnému vstupu kalcia do buněk hladkého svalstva cév kalciovými kanály, inhibitory ACE snižují vazokonstrikční vlastnosti angiotenzinu II prevencí vzniku angiotenzinu II z angiotenzinu I. Perindopril zvyšuje tvorbu NO zvýšením endoteliální syntázy zprostředkované bradykininem [23].

Nově vzniklý diabetes mellitus

Nový diabetes mellitus se objevoval významně méně často ve studii ASCOT-BPLA [9] u pacientů léčených kombinací amlodipinu a perindoprilu – relativní riziko 0,70 (95% CI 0,63–0,78) (p < 0,0001) (obr. 3), což odpovídá nálezům i jiných studií s inhibitory ACE nebo AT₁ blokátory.

**Obr. 3. Snížení rizika nově vzniklého diabetes mellitus léčbou amlodipin/perindopril oproti léčbě atenolol/bendroflumethiazid ve studii ASCOT- BPLA [9].**

Elliot a Meyer [24] provedli meta‑analýzu 22 klinických studií hypertenze, zahrnující téměř 150 000 pacientů a zjistili, že diabetes vzniká při léčbě hypertenze nejméně často při použití AT₁ blokátorů a inhibitorů ACE, blokátory kalciových kanálů mají neutrální vliv obdobný placebu (což odpovídá i výsledkům studie VALUE) [10,25]. Naproti tomu beta‑blokátory a diuretika negativně ovlivňují inzulinovou rezistenci a při jejich použití, zejména v kombinaci, vzniká častěji diabetes mellitus, což platí zejména pro pacienty s metabolickým syndromem a pro pacienty se zvýšenou glykemií nalačno nebo zhoršenou glukózovou tolerancí [25,26]. Kardiovaskulární riziko již existujícího diabetu je vysoké a je dobře známé [27].

Riziko vzniku kardiovaskulárních příhod u nově vzniklého diabetu potřebuje delšího sledování nežli 5 let, jako tomu bylo ve studii ASCOT-BPLA. Dlouhodobé klinické sledování velké kohorty hypertoniků ukázalo, že dlouhodobě je riziko nově vzniklého diabetu téměř stejně vysoké jako riziko již přítomného diabetu [28]. Bylo by tedy chybou podceňovat riziko nově vzniklého diabetu, jak se s tím lze setkat někdy v písemnictví.

Synergický účinek perindoprilu a blokátoru kalciových kanálů v prevenci kardiovaskulárních příhod a úmrtí u pacientů s ICHS – analýza ze studie EUROPA

Studie EUROPA prokázala významný kardioprotektivní účinek perindoprilu u pacientů se stabilizovanou formou ICHS [16].

Retrospektivní analýza dat této studie EUROPA sledovala vliv přidání perindoprilu k blokátoru kalciových kanálů oproti léčbě placebem a blokátorem kalciových kanálů u pacientů se stabilizovanou formou ICHS [29]. Byly porovnány 3 skupiny pacientů:

a) pacienti léčení perindoprilem + blokátorem kalciových kanálů
b) pacienti léčení samotným perindoprilem
c) pacienti léčení jen blokátorem kalciových kanálů

Primárním cílem této retrospektivní studie byl kombinovaný cíl kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a resuscitace srdeční zástavy. Analýza ukázala, že přidání perindoprilu k léčbě blokátorem kalciových kanálů vedlo k významnému snížení primárního kombinovaného cíle o 35 % (RR = 0,645, 95% CI 0,45–0,92, p = 0,0147) [29] (obr. 4).

Obr. 4. Snížení primárního end-pontu (KV úmrtí, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava) ve studii EUROPA. Post hoc analýza porovnávající výskyt primárního end-pointu ve skupině léčené perindoprilem + blokátory kalciových kanálů oproti skupině léčené placebem + blokátory kalciových kanálů [29].

Celková mortalita byla ve skupině léčené, ve které byl perindopril přidán k blokátoru kalciových kanálů, snížena dokonce o 46 % oproti skupině léčené placebem a blokátorem kalciových kanálů (RR = 0,54, 95% CI 0,34–0,86, p < 0,01) (obr. 5).

**Obr. 5. Celková mortalita ve skupině léčené perindoprilem + blokátory kalciových kanálů oproti skupině léčené placebem + blokátory kalciových kanálů [29].**

Primární kombinovaný cíl se vyskytl nejméně často u pacientů léčených perindoprilem + blokátorem kalciových kanálů (4,89 %, více u nemocných léčených perindoprilem bez blokátoru kalciových kanálů – 6,58 %, ještě více u pacientů léčených placebem a blokátory kalciových kanálů – 7,45 %) a pochopitelně nejčastěji u pacientů léčených placebem bez blokátorů kalciových kanálů (7,98 %) [29].

Studie ukázala, že přidání inhibitoru ACE perindoprilu k blokátoru kalciových kanálů vede u pacientů se stabilizovanou formou ICHS k významnému snížení celkové mortality a významnému snížení kombinovaného primárního cíle větších koronárních příhod (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, resuscitace srdeční zástavy) [29]. Absence účinku na srdeční frekvenci mezi podskupinami pacientů, kteří užívali a neužívali blokátory kalciových kanálů, předpokládá, že se jednalo zejména o dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů.

Klinická interakce mezi perindoprilem a blokátory kalciových kanálů naznačuje synergické působení a vyžaduje další výzkum [29].

Hypertenze i ICHS mají často porušený fibrinolytický systém, pro což svědčí zvýšená hladina plazmatického aktivátoru plasminogenu typu I (PAI‑1) a snížená aktivita tkáňového aktivátoru plasminogenu (t-PA). Tato porucha fibrinolytické rovnováhy může přispívat ke zvýšenému riziku aterosklerózy.

Inhibitory ACE zlepšují fibrinolytickou rovnováhu tím, že zvyšují aktivitu t‑PA a snižují plazmatické hladiny PAI‑I. Blokátory kalciových kanálů zvyšují aktivitu t-PA. Pokud se podá inhibitor ACE současně s blokátorem kalciových kanálů, působí obě látky synergicky a zlepšují fibrinolytickou rovnováhu lépe nežli podání pouze jediné z těchto 2 látek [30]. Tato synergie působí nezávisle na snížení krevního tlaku, neboť nebyl zjištěn žádný vztah mezi změnami PAI‑1 nebo t-PA a snížením krevního tlaku [31].

Synergie účinnosti fixní kombinace perindoprilu a amlodipinu vede k lepší kontrole TK u hypertoniků

Kombinace perindoprilu s amlodipinem je také velice účinná v léčbě hypertenze, což ukazuje otevřená, multicentrická klinická studie 500 hypertoniků trvající 8 týdnů. Na počátku studie měl soubor hypertoniků středně těžkou až těžkou hypertenzi (průměrný výchozí TK činil 166/100 mm Hg) a 12 % mělo těžkou hypertenzi. TK postupně klesal a po 8 týdnech průměrná hodnota TK činila 132/83 mm Hg (p < 0,0001). Již po 4 týdnech léčby fixní kombinací perindoprilu a amlodipinu bylo dosaženo cílových hodnot TK < 140/< 90 mm Hg u plných 67 % hypertoniků [32].

Synergické působení inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů snižuje rovněž výskyt nežádoucích účinků. Otoky dolních končetin kolem kotníků se vyskytují významně méně často při léčbě touto kombinací nežli při léčbě monoterapií blokátorem kalciových kanálů. Otoky jsou způsobeny tím, že blokátory kalciových kanálů dilatují více prekapilární nežli postkapilární cévy. Inhibitory ACE vedou též k dilataci žilního kapacitního řečiště, což vede k normalizaci intrakapilárního tlaku, a tím se snižuje exsudace tekutiny do intersticia [15].

Fixní kombinace

V poslední době se prudce zvýšila obliba fixních kombinací antihypertenziv. Fixní kombinace mají výhodu v tom, že snižují počet tablet užívaných nemocnými, a tím zvyšují adherenci pacientů k léčbě hypertenze.

Vyskytují se následující fixní kombinace:

inhibitor ACE + blokátor kalciových kanálů
AT₁ blokátor + blokátor kalciových kanálů
inhibitor ACE + diuretikum
AT₁ blokátor + diuretikum
blokátor kalciových kanálů + beta‑blokátor
beta-blokátor + thiazidové diuretikum

Možné kombinace 6 hlavních skupin antihypertenziv ukazuje obr. 6.

Obr. 6. Možné kombinace 6 hlavních skupin antihypertenziv. Upřednostňované kombinace jsou označeny plnou čárou v souladu s doporučeními Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti [1].

Upřednostňované kombinace jsou vyznačeny plnou čárou v souladu s doporučeními Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH) a Evropské kardiologické společnosti (ESC) [1].

Dříve často používaná dvojkombinace thiazidového diuretika a beta‑blokátoru není vhodná u pacientů s metabolickým syndromem a u pacientů se sklonem k diabetu, protože výrazně zhoršuje glycidový metabolizmus. Nevhodné jsou také kombinace používající dávky hydrochlorothiazidu 25 mg a vyšší.

Dlouho se soudilo, že kombinace blokády renin‑angiotenzin‑aldosteronového systému inhibitory ACE nebo AT₁ blokátory a thiazidovými diuretiky ruší negativní vliv diuretik na glycidový metabolizmus, protože brání ztrátám draslíku. Metaanalýza Zillicha et al z roku 2006 [33] totiž ukázala významný negativní vztah mezi nižší sérovou koncentrací kalia a vyššími hodnotami glykemie. Vztah bylo možné vyjádřit zvýšením glykemie o 0,56 mmol/l při poklesu sérového kalia o 1 mmol/l.

Studie STAR (Study of Trandolapril/VerapamilSR And Insulin Resistence) [34] řešila otázku, zda kombinace inhibitoru ACE a thiazidového diuretika je equipotentní kombinací inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů u hypertoniků s metabolickým syndromem. Jednalo se o prospektivní, randomizovanou, otevřenou, jednoroční studii. Studie STAR porovnala vliv fixní kombinace 2 mg trandolaprilu a 180 mg verapamilu oproti fixní kombinaci 50 mg losartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu na glukózovou toleranci (orální glukózový toleranční test), dále na inzulinovou senzitivitu a na vznik nového diabetu. Plán studie STAR obsahoval zvýšení dávek antihypertenziv na dvojnásobek úvodní dávky. Výsledky ukazuje tab. 1.

Studie STAR [34] ukázala, že u pacientů s hypertenzí a metabolickým syndromem fixní kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů snižuje riziko nově vzniklého diabetu oproti fixní kombinaci AT₁ blokátoru a thiazidového diuretika.

Porucha glycidového metabolizmu vyvolaná fixní kombinací AT₁ blokátoru a thiazidového diuretika je však reverzibilní a mizí po přerušení této léčby a nasazení fixní kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů [35].

Studie ACCOMPLISH [36] byla studií nového typu. Porovnávala totiž 2 kombinace: ACE inhibitor (benazepril) s blokátorem kalciových kanálů (amlodipin) oproti ACE inhibitoru (benazepril) s thiazidovým diuretikem (hydrochlorothiazid) u 10 704 hypertoniků.

Kombinace použitá ve studii ACCOMPLISH vedla k optimální kontrole hypertenze. Studie ACCOMPLISH ukázala, že kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů vedla k většímu poklesu (o 20 %) kombinovaného kardiovaskulárního cíle studie morbidity a mortality nežli kombinace inhibitoru ACE a diuretika (tab. 2) [37].

Mezi nejoblíbenější fixní kombinace patří fixní kombinace ACE inhibitoru (nebo AT₁ blokátoru) s diuretikem a inhibitoru ACE (nebo AT₁ blokátoru) s blokátorem kalciových kanálů. Již uvedené výsledky studie ACCOMPLISH a studie STAR ukazují, že jak z hlediska ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality, tak z hlediska glycidového metabolizmu se jako optimální jeví kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů.

Kombinace perindoprilu s amlodipinem je také výhodná tím, že působí dlouhodobě, po celých 24 hod. Trough-peak poměr (poměr poklesu tlaku na konci dávkovacího období k poklesu na vrcholu účinku léku) perindoprilu se pohybuje mezi 87 a 100 % a amlodipinu mezi 80 a 83 %.

V současnosti se proto ze všech dvojkombinací jeví jako optimální kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů. Lze s potěšením konstatovat, že kombinace inhibitoru ACE perindoprilu a amlodipinu bude brzy na našem trhu. Bude v těchto kombinacích: perindopril 5 mg/amlodipin 5 mg, perindopril 10 mg/amlodipin 5 mg, perindopril 5 mg/amlodipin 10 mg a perindopril 10 mg/amlodipin 10 mg.

Souhrn klinických příznivých účinků fixní kombinace perindopril/amlodipin

Hypertenze

účinné snížení krevního tlaku
kombinace dvou dobře známých a účinných antihypertenziv
primární prevence KV příhod a úmrtí prokázaná studií ASCOT
synergický mechanizmus účinku
24hodinová kontrola krevního tlaku
lepší snášenlivost (významně nižší výskyt otoků kolem kotníků)

ICHS

zlepšení prognózy u stabilní formy ICHS (perindopril)
léčba symptomů u stabilní anginy pectoris

Diabetes mellitus 2. typu

snížení rizika nově vznikajícího diabetu
agresivní snížení TK u hypertenzních diabetiků

Snížení kardiovaskulárního rizika

snížení kardiovaskulární morbidity a mortality
snížení rizika ICHS a srdečního selhání (perindopril)
snížení rizika cévní mozkové příhody (amlodipin)

Doručeno do redakce: 11. 12. 2008

Přijato po recenzi: 15. 12. 2008

prof. MUDr. Jiří Widimský, DrSc., FESC, FAHA

www.ikem.cz

e‑mail: widimsky@seznam.cz

Zdroje

1. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.

2. Widimský J, Sachová M, Souček M et al. Vysoká prevalence a špatná kontrola hypertenze v ordinacích praktických lékařů. Vnitř Lék 2005; 51: 1087–1095.

3. Sharma A, Wittobee AH, Kirch W et al. High prevalence and poor control of hypertension in primary care: cross-sectional study. J Hypertens 2004; 22: 479–486.

4. Widimský J, Souček M, Sachová M et al. Hypertenze a diabetes mellitus v ordinacích praktických lékařů. Výskyt hypertenze a její kontrola. Cor Vasa 2005; 47: 127–132.

5. Klungel OH, Stricker BHC, Paes AHP et al. Excess stroke among hypertensive men and women attributable to undertreatment of hypertension. Stroke 1999; 30: 1312–1318.

6. Souček M. Hypertenzní pacient v ordinaci internistů a kardiologů. Ústní sdělení.

7. Sever PS. Blood pressure control for the hypertensive patient. What can we do better? Am J Hypertens 1997; 10: 128A–130A.

8. Widimský J jr, Cífková R, Špinar J et al za Českou společnost pro hypertenzi. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze – verze 2007. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř Lék 2008; 54: 101–118.

9. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366: 895–906.

10. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al for the VALUE Trial Group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022–2031.

11. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs. chlorthalidone: the Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2000; 283: 1967–1975.

12. Williams B, Lacy PS, Thorn SM et al. Differential impact of blood pressure‑lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113: 1213–1225.

13. Poulter NR, Wedel H, Dahlöf B et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366: 907–913.

14. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM et al for the INVEST Investigators. A calcium antagonist vs. a non‑calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805–2816.

15. Ferrari R. Optimizing the treatment of hypertension and stable coronary artery disease: clinical evidence for fixed-combination perindopril/amlodipine. Curr Med Res Opin 2008; 24: 3543–3557.

16. Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782–788.

17. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P et al for the CAMELOT Study. A randomized controlled trial. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. JAMA 2004; 292: 2217–2225.

18. Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Effects of an angiotensin‑converting‑enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high‑risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145–153.

19. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547–1559.

20. The PEACE Trial Investigators. Angiotensin‑converting‑enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058–2068.

21. Brown MJ, Palmer ChR, Castaigne A et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long‑acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000: 256: 366–372.

22. Hansson L, Hedner Th, Lund-Johansen P et al for the Nordil Study Group: Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta‑blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000; 356: 359–365.

23. Wiener G, Linz W, Hatrik S et al. Angiotensin‑converting enzyme inhibition alter nitric oxide and superoxide release in normotensive and hypertensive rats. Hypertension 1997; 30: 1183–1190.

24. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetesin clinical trials of antihypertensive drugs: a net-work meta‑analysis. Lancet 2007; 369: 201–207.

25. Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al for the VALUE Trial Investigators. Effects of valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high‑risk hypertensive patients: the VALUE trial. J Hypertens 2006; 24: 1405–1412.

26. Widimský J et al. Hypertenze. Praha: Triton 2008: 705.

27. Haffner SM, Lahto S, Ronnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type-2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229–234.

28. Verdecchia P, Angeli F, Borgioni C et al. Changes in cardiovascular risk by reduction of left ventricular mass in hypertension: a meta‑analysis. Am J Hypertens 2003; 16: 895–899.

29. Bertrand ME on behalf of the EUROPA Executive Committee. Synergistic effect of perindopril and calcium channel blockers in prevention of cardiac events and death in coronary artery disease patients – analysis from the EUROPA study. Předneseno na kongresu Evropské kardiologické společnosti Mnichov v září 2008.

30. Poli KA, Tofler GH, Larson MG et al. Association of blood pressure with fibrinolytic potential in the Framigham Offspring population. Circulation 2000; 101: 264–269.

31. Fogari R, Zoppi A. Antihypertensive drugs and fibrinolytic function. Am J Hypertens 2006; 19: 129–138.

32. Jadhav U. Evaluation of efficacy and tolerability of perindopril and amlodipine combination in the management of patients with moderate-to-severe hypertension in India. Poster presented at the 23rd Annual Scientific Meeting of the American Society of Hypertension, New Orleans, LA, May 14–17. J Clin Hypertens 2008 (abstract).

33. Zillich AJ, Garg J, Basu S et al. Thiazide diuretics, potassium, and the development of diabetes. A quantitative review. Hypertension 2006; 48: 219–224.

34. Bakris G, Molitch M, Hewkin A et al. Differences in glucose tolerance between fixed‑dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006; 29: 2592–2597.

35. Bakris G, Molitch M, Zhou Q et al. Reversal of diuretic associated impaired glucose tolerance and new‑onset diabetes: results of the STAR-LET study J Cardiometab Syndr 2008; 3: 18–24.

36. Jamerson K, Bakris GL, Dahlöf B et al for the ACCOMPLISH Investigators. Exceptional early blood pressure control rates The ACCOMPLISH trial. Blood Pressure 2007; 16: 80–86.

37. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL et al for the ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High Risk Patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417–2428.