Možnosti léčby kostního postižení u karcinomu prostaty

Práce se zabývá problematikou metastatického karcinomu prostaty a léčby kostní diseminace, která je spojena s výrazným rizikem zhoršení kvality života, především v souvislosti se vznikem závažných kostních příhod. Hodnotí zejména možnost použití bisfosfonátů, především kyseliny zoledronové k ovlivnění kvality života. I přes jednoznačná doporučení k využití bisfosfonátů jako nedílné součásti komplexní paliativní léčby u pacientů s diseminovaným karcinomem prostaty je jejich využití v praxi velmi nízké. Cílem práce je přinést souhrnnou informaci o výhodách podávání bisfosfonátů u diseminovaného karcinomu prostaty a především souhrn doporučení na základě Evidence Based Medicine, která mohou usnadnit prosazení širokého užívání bisfosfonátů v klinické praxi.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, kostní diseminace, bisfosfonáty, kyselina zoledronová

Karcinom prostaty (KP) je jeden z nejčastějších zhoubných nádorů u mužů a častou příčinou úmrtí na maligní one­mocnění – v Evropě je příčinou úmrtí mužů na malignitu cca v 11 % [1].

Je nesporné, že bylo dosaženo výraz­ného pokroku jak v oblasti časné diagnostiky karcinomu prostaty, kde byla např. zodpovězena otázka smysluplnosti prová­dě­ní screeningu karcinomu prostaty, tak i v rozvoji léčebných postupů, což se projevuje ve statistických hodnoceních a srovná­ní křivek incidence a mortality (graf 1) [2].

Na druhé straně je třeba přiznat, že přes veškeré dosažené úspěchy se stále ve své praxi setkáváme s pacienty, u kterých je karcinom prostaty pokročilý, či dokonce diseminovaný. Jsou to jednak pacienti, u kterých došlo k selhání léčebných postupů, jednak ti, u kterých bylo onemocnění diseminované již v době stanovení diagnózy.

Z údajů Národního onkologického re­gistru (NOR) vyplývá, že pacientů diagnostikovaných ve stadiu IV je 17,3 % (graf 2) [2], ale celkově se s diseminací můžeme setkat u 80–85 % pacientů s progredujícím onemocněním [3].

Predilekční lokalizací pro diseminaci u karcinomu prostaty je skelet. Z tabulky výskytu kostních metastáz u růz-ných maligních onemocnění vyplývá, že vzhledem k prevalenci se tato proble­matika dotýká v případě karcinomu prostaty největšího počtu nemocných (tab. 1).

Metastázy u karcinomu prostaty jsou pře­vážně osteoblastické, v menší míře i osteolytické. Při vzniku metastáz dochází ke vzájemné interakci nádorových buněk s buňkami kostní dřeně. Dochází k uvol­ňování řady parakrinních faktorů (TGF-ß, FGF, BMP, PTHrP, IL-6…) s následnou aktivací osteoblastů a osteoklastů.

Kostní diseminace je spojena s vý­razným rizikem zhoršení kvality života, především v souvislosti se vznikem závažných kostních příhod (SRE). K hlav­ním symptomům kostní diseminace patří bolest (chronická, průlomová, nociceptivní, neuropatická), patologické fraktury, cca v 7 % spojené s míšní kompresí [4], hyperkalcemie, anemie. SRE obecně způsobují ztrátu funkční nezávislosti, snížení kvality života a vedou ke kratšímu přežití pacientů.

Proto by nedílnou součástí léčby pokro­čilého karcinomu prostaty měla být i léčba kostních metastáz s cílem snížení rizika a oddálení vzniku SRE. Léčba onemocnění v tomto stadiu je vždy paliativní a komplexní s využitím různých modalit:

• chemoterapie
• ortopedicko-chirurgické výkony (4% mortalita)
• zevní radioterapie (lokální, plošná „hemi-body radiation“)
• systémová aplikace radionuklidů (⁸⁹Stron­cium, ¹⁸⁶Rhenium, ¹⁵³Samarium)
• analgetické režimy (analgetika, korti­koidy)
• bisfosfonáty (BP)

Bisfosfonáty jsou zejména v posledních letech stále častěji používanou modalitou k ovlivnění kostní diseminace u karcinomu prostaty. Jsou to syntetická analoga pyrofosfátu, která se váží na kostní matrix v místech s aktivní kostní remo­delací, kde působí inhibici kostní resorpce. Z klinických studií vyplývá, že bisfosfonáty vedou ke snížení rizika a oddálení vzniku patologických fraktur, zmenšují riziko vzni­ku míšní komprese, a tím snižují nutnost chirurgické intervence a paliativní radio­terapie. Příznivým ovlivněním algické symptomatologie také snižují potřebu analgetik.

V současné době se bisfosfonáty rozdělují na jednoduché bisfosfonáty a na bisfosfonáty obsahující dusík. V praxi však stále přetrvává dělení bisfosfonátů do třech generací, kdy první generaci představují preparáty bez obsahu dusíku (klodronát, etidronát), druhou generaci pre­pa­ráty s jedním atomem dusíku (pamidronát, ibandronát, alendronát) a třetí generaci představuje kyselina zoledronová se dvěma aminoskupinami. Účinnost bisfosfonátů jednotlivých generací na projevy kostní diseminace u karcinomu prostaty se výrazně liší.

Většina randomizovaných, placebem kontrolovaných studií neprokázala účinnost bisfosfonátů první a druhé generace v ovlivnění bolestí u pacientů s diseminovaným karcinomem prostaty (tab. 2) [5–10], stejně tak nebyl prokázán rozdíl v četnosti výskytu SRE.

Naopak klinické studie hodnotící efektivitu kyseliny zoledronové přinesly velmi dobré výsledky. Bylo prokázáno, že zoled­ronát má výrazný analgetický účinek, snižuje riziko vzniku SRE o 36 %, oddaluje vznik SRE (488/321 dnů – placebo) a prodlužuje průměrnou dobu přežití o 2,6 měsíců [11]. Na základě Evidence Based Medicine (EBM) je pouze kyselina zoledronová registrovaná pro léčbu meta­statického karcinomu prostaty (tab. 3).

Jak prokázala preklinická data, me­cha­nizmus působení zoledronátu je komplexní. Ovlivňuje mikroprostředí kostní dřeně a zhoršuje podmínky pro implantaci a růst nádorových buněk, inhibuje osteo­blastickou i osteoklastickou aktivitu a byl prokázán antiangiogenetický účinek. K přímým protinádorovým účinkům patří cytostatický a proapoptotický účinek na nádorové buňky a synergický účinek s jinými protinádorovými léky (graf 3) [12].

Na základě Evidence Based Medicine vznikla celá řada doporučení odbor­ných společností a mezioborových expertních komisí, o která je možno se opřít i při indikaci léčby bisfosfonáty v běžné kli­nické praxi:

• Bisfosfonáty by měly být nabídnuty pacientům s kostními metastázami (klinicky zkoušena byla především kyse­lina zoledronová), aby se zabránilo kostním příhodám (dop. stupně A) [13].
• Kyselina zoledronová je klinicky významnou terapeutickou strategií u pacientů s karcinomem prostaty a kostními metastázami [14].
• Kyselina zoledronová je v současné době jediný schválený bisfosfonát pro léčbu pacientů s karcinomem prostaty, který prokázal vysokou účinnost v pa­liaci a prevenci vzniku kostních příhod u pacientů s metastatickým karcino­mem prostaty [15].
• Kyselinu zoledronovou se doporučuje podávat u symptomatických i asymptomatických pacientů s karcinomem prostaty metastazujícím do skeletu [16].

Nejpodrobnější doporučení pro podá­vání bisfosfonátů u solidních nádorů vze­šlo z jednání mezinárodního, mezi­oboro­vého panelu expertů [17]. Tato doporu­čení převzala i Česká onkologická společnost [18].

Pacienti s diseminovaným karcino­mem prostaty mají být léčeni kyselinou zoledronovou z důvodu prevence vzniku kostních příhod a zvýšení kvality života. Léčba má být zahájena okamžitě po zjištění kostních metastáz.

Nejlepších výsledků je dosahováno u asymptomatických pacientů.

U pacientů s rizikem vzniku osteopenie nebo osteoporózy následkem CHT nebo HT se má zvážit preventivní podání BP, nejvíce důkazů je v současné době pro podání kyseliny zoledronové.

Riziko vzniku SRE je trvalé. Doporučuje se podání BP po dobu dvou let, a to i v přípa­dě, že během této doby dojde u pacienta k výskytu kostní příhody. Dlouhodobější po­dání závisí na individuálním zvážení lékaře.

Přechodné reakce akutní fáze (febrilie, leukocytóza, myalgie, únava) nejsou důvodem k přerušení léčby a většinou dobře reagují na podání nesteroidních antiflogistik. Tato reakce se vyskytuje nejčastěji při prvním podání parenterálního bisfosfonátu a většinou odezní do 48 hod.

Léčba je ukončena při výrazném zhoršení celkového stavu pacienta.

U pacientů s renální insuficiencí se doporučuje dávky snížit a prodloužit dobu infuze.

K prevenci renální toxicity při léčbě i.v. bisfosfonáty mají být pacienti před léčbou dostatečně hydratováni, doporučuje se pravidelně sledovat hladiny sérového kreatininu.

Před zahájením léčby BP by měli pa­cienti absolvovat zubní vyšetření a měla by jim být zdůrazněna nutnost důkladné ústní hygieny.

Spolu s podáváním bisfosfonátů je vhodná suplementace kalcia a vitaminu D.

ZÁVĚR

Karcinom prostaty je onemocnění s vyso­kou prevalencí a vysokou incidencí kostní diseminace. Kostní metastázy jsou spojeny s rizikem závažných kostních příhod, které vedou ke snížení kvality života, ztrátě funkční nezávislosti a zkrácení přežití pacientů.

Nové léčebné postupy vedoucí k delšímu přežití pacientů zvyšují pravděpodobnost vzniku kostní příhody. Léčba kostní diseminace by měla být nedílnou součástí léčby karcinomu prostaty.

Užití bisfosfonátů je léčbou volby u dise­minovaného KP a kyselina zoledro­nová je jediným bisfosfonátem dopo­ručeným napříč spektrem guidelines v indikaci karcinomu prostaty metastazujícím do skeletu.

Prokázala klinicky významné účinky v léčbě kostních metastáz u karcinomu prostaty, kdy dlouhodobé podání snižuje výskyt kostních příhod a vede ke zlepšení kvality života pacientů.

I přes jednoznačná doporučení k vy­užití bisfosfonátů jako nedílné součásti komplexní paliativní léčby u pacientů s diseminovaným karcinomem prostaty je jejich využití v praxi velmi nízké. Většina praktických urologů tuto léčebnou modalitu nejen nevyužívá, ale ani neodesílá pacienty do center specializovaných na léčbu pokročilých stadií nádorových one­mocnění vč. karcinomu prostaty. Je to dáno zavedenými stereotypy léčby, kde podávání bisfosfonátů jako relativně nová léčebná metoda nemá své standardní postavení. Další argument je ekonomický, kdy svou roli hraje obava ambulantních urologů ze střetu s plátci zdravotní péče.

Tento článek si neklade za cíl vyčerpat všechny aspekty diagnostiky a terapie diseminovaného karcinomu prostaty – na toto téma v poslední době vyšla celá řada prací, které se jednotlivým dílčím problémům věnují podrobně [19–22].

Cílem je přinést souhrnnou informaci o výhodách podávání bisfosfonátů u dise­minovaného karcinomu prostaty a především souhrn doporučení na základě EBM, která mohou usnadnit prosazení širokého užívání bisfosfonátů v klinické praxi.

MUDr. Vítězslav Vít
Urologická klinika FN Brno
Jihlavská 20, 625 00 Brno
vvit@fnbrno.cz