Co můžeme očekávat od léčby venetoklax + azacitidin (VEN+AZA) u pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) –⁠ výsledky studie VIALE-A a post-hoc analýz

Overview

V roce 2025 kombinace azacitidinu (AZA) s venetoklaxem (VEN) představuje standardní léčbu pro starší pacienty s akutní myeloidní leukémií (AML), kteří nejsou kandidáty intenzivní indukční chemoterapie. VEN+AZA prokazatelně zvyšuje míru kompletních remisí a prodlužuje celkové přežití. Aktuální léčebné schéma vychází z výsledků studie VIALE-A.

Klíčová slova:

akutní myeloidní leukémie (AML) – neintenzivní léčba – venetoklax (VEN) – azacitidin (AZA)

MECHANIZMUS ÚČINKU AZACITIDINU A VENETOKLAXU

Kombinace venetoklaxu (VEN) a azacitidinu (AZA) působí synergicky na úrovni mitochondriální apoptózy i epigenetické regulace. AZA jako hypometylační činidlo obnovuje expresi tumor-supresorových genů a zvyšuje závislost leukemických buněk na antiapoptotickém proteinu BCL-2. Venetoklax, selektivní inhibitor BCL-2, následně uvolňuje proapoptotické faktory (BAX/BAK), čímž indukuje programovanou buněčnou smrt blastů. Tímto mechanizmem dochází k efektivní eradikaci leukemických progenitorů při zachování relativní tolerance k normální hematopoeze [1].

 

VIALE-A –⁠ VÝSLEDKY STUDIE

VIALE-A byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, hodnotící účinnost a bezpečnost kombinace VEN (400 mg perorálně, dny 1–28) s AZA (75 mg/m² subkutánně nebo intravenózně, dny 1–7 každého 28denního cyklu) oproti placebu (PBO) s AZA u pacientů s nově diagnostikovanou AML dle WHO 2016, kteří byli nevhodní pro standardní indukční terapii (věk ≥ 75 let nebo významné komorbidity) [2]. Celkem bylo 431 pacientů randomizováno v poměru 2 : 1 (VEN+AZA, n = 286; PBO+AZA, n = 145). Primárním cílem bylo celkové přežití (OS) a míra kompletní remise (CR + CRi), sekundární cíle zahrnovaly CR + CRh, dobu do remise, transfuzní nezávislost, OS podle cytogenetického rizika, přežití bez progrese (event.-free survival –⁠ EFS) a kvalitu života. Randomizace byla stratifikována podle cytogenetického rizika (intermediární nebo nepříznivé) a regionu (USA, EU, Čína, Japonsko, zbytek světa). Léčba pokračovala do progrese, nepřijatelné toxicity nebo odvolání souhlasu.

Vstupní charakteristiky pacientů ve studii VIALE-A byly dobře vyvážené mezi oběma rameny. Medián věku činil 76 let (rozmezí 49–91 v rameni VEN+AZA a 60–90 v rameni PBO+AZA) a přibližně 60 % tvořili muži. Většina pacientů měla de novo AML (75 %), zatímco 25 % mělo sekundární AML, nejčastěji po myelodysplastickém syndromu (MDS) nebo chronické myelomonocytární leukémii (CMML). Výkonnostní stav podle ECOG byl převážně dobrý (ECOG 0–1 u 55 % pacientů v rameni VEN+AZA), s podobným zastoupením i ve skupině s placebem. Počáteční leukemická nálož v kostní dřeni byla ≥ 50 % u 49 % pacientů v experimentálním rameni a u 44 % v kontrolním. AML s myelodysplastickými rysy bylo přítomno u 32 % (VEN+AZA) a 34 % (PBO+AZA).

Podle cytogenetického rizika mělo 64 % pacientů intermediární a 36 % nepříznivou prognózu. Somatické mutace byly časté: IDH1/2 (25 %), FLT3-ITD/TKD (11 %), NPM1 (17 %) a TP53 (13 %). U přibližně poloviny pacientů (49 % vs 45 %) byly přítomné ≥ 2 důvody pro nezpůsobilost k intenzivní terapii (např. věk, komorbidity, špatný výkonový stav). Celkově šlo tedy o populaci starších, komorbidních nemocných s převahou de novo AML, avšak se značným podílem nepříznivých genetických rysů.

Hodnocení odpovědi, minimální reziduální nemoci (minimal residual disease –⁠ MRD) a bezpečnosti ve studii VIALE-A probíhalo systematicky: aspirát či biopsie kostní dřeně byly odebírány při vstupním vyšetření, na konci 1. a 4. cyklu a dále každé 3 cykly až do relapsu. Vyšetření byla rozdělena na hodnocení léčebné odpovědi dle IWG kritérií a na MRD analýzu. Sledování nežádoucích účinků (adverse events –⁠ AEs) probíhalo při screeningu, před první dávkou a pravidelně během každého cyklu i 30 dní po ukončení léčby.

Primární analýza studie VIALE-A prokázala významný přínos kombinace VEN+AZA oproti samotnému AZA u pacientů s nově diagnostikovanou AML nevhodných k intenzivní léčbě. Po mediánu sledování 20,5 měsíce činil medián celkového přežití (OS) 14,7 měsíce (95 % CI 11,9–18,7) v rameni VEN+AZA oproti 9,6 měsíce (95 % CI 7,4–12,7) v rameni PBO+AZA, s hazard ratio (HR) 0,66 (p < 0,001). Tento benefit přetrval i při dlouhodobém sledování s mediánem follow-up 43,2 měsíce, kdy HR pro OS dále klesl na 0,58 (95 % CI 0,47–0,72; p < 0,001), což potvrzuje trvalý účinek kombinace. Medián trvání léčby byl 7,6 vs. 4,3 měsíce v kontrolním rameni [3].

Kombinace VEN+AZA vedla k výrazně vyšší míře kompletních remisí (CR) –⁠ 38,8 % oproti 17,9 % –⁠ a celkové míře CR/CRi 66,8 vs. 28,3 % (p < 0,001). Medián doby do první odpovědi činil pouhých 1,3 měsíce (vs. 2,8 měsíce). Délka trvání odpovědi (duration of response –⁠ DoR) u pacientů s CR/CRi dosáhla 17,5 měsíce při mediánu sledování 20,5 měsíce a 18,2 měsíce při dlouhodobém sledování (43,2 měsíce), zatímco v kontrolním rameni pouze 13,4 a 10,7 měsíce. Také EFS byl významně delší –⁠ medián 9,9 vs. 7,4 měsíce, HR 0,58 (p < 0,001).

Post-hoc analýza ukázala, že 75 % remisí bylo dosaženo během prvních dvou cyklů léčby, přičemž odpovědi byly časné a trvalé. Kombinovaná analýza studií VIALE-A a M14-358 navíc potvrdila, že pacienti, kteří dosáhli remise a následně podstoupili transplantaci, dosahovali mediánu OS 2,5 roku. Celkově tedy výsledky dlouhodobého sledování jednoznačně potvrzují trvalý klinický přínos kombinace VEN+AZA s vyšší mírou odpovědí a delším přežitím.

Dosažení transfuzní nezávislosti na erymasách a trombokoncentrátech byla významně vyšší u pacientů léčených VEN+AZA ve srovnání s PBO+AZA, a to 60 vs. 35 % a 69 vs. 50 %. Co se kvality života týče, medián doby do zhoršení stavu (time to deterioration –⁠ TTD) byl delší u skupiny VEN+AZA (19,1 vs. 9,3 měsíce; p = 0,076).

Stran používání G-CSF u postremisních pacientů ve studiích fáze 3 VIALE-A a VIALE-C hodnotí práce dr. DiNardo [4]. G-CSF byl podán přibližně polovině pacientů léčených kombinací VEN+AZA. Základní charakteristiky pacientů se nelišily mezi skupinami s a bez G-CSF. Podávání G-CSF po dosažení remise bylo bezpečné a nebylo spojeno se zhoršením délky odpovědi ani celkového přežití. Naopak, doby trvání neutropenie stupně ≥ 3 a febrilní neutropenie byly obecně kratší u pacientů, kteří G-CSF dostávali. Přestože studie nebyly primárně navrženy k hodnocení vlivu G-CSF na zvládání cytopenií, post-hoc analýza podporuje jeho využití u pacientů s AML léčených režimy založenými na VEN, a to jako přídatnou léčbu k doporučeným úpravám dávek.

 

VIALE-A –⁠ ANALÝZA PODSKUPIN

Dlouhodobá analýza podskupin ve studii VIALE-A dále rozšiřuje důkazy o robustním a konzistentním klinickém přínosu kombinace VEN+AZA napříč širokým spektrem pacientů s nově diagnostikovanou AML nevhodných k intenzivní indukční terapii. Celková míra kompletní remise s nebo bez obnovy krevního obrazu (CR/CRi) dosáhla v kombinovaném rameni 67 % oproti 29 % u kontrolní skupiny (p < 0,001). Tento efekt byl pozorován ve všech sledovaných klinických kategoriích –⁠ u pacientů ve věku ≥ 75 let (63 vs. 43 %) i < 75 let (70 vs. 49 %), dále při výkonnostním stavu ECOG 0–1 (70 vs. 26 %) i při ECOG ≥ 2 (64 vs. 30 %). Odpovědi byly srovnatelné mezi de novo AML (67 %) a sekundární AML (67 %), přičemž léčebný přínos byl zachován i v podskupinách s intermediárním (75 vs. 36 %) i nepříznivým cytogenetickým rizikem (33 vs. 23 %).

Z molekulárně definovaných podskupin vykazovali pacienti s mutacemi IDH1 a IDH2 nejvyšší léčebné odpovědi (85 a 75 %), zatímco u přítomnosti FLT3 či TP53 mutací byla účinnost sice nižší (36 a 55 %), ale stále klinicky relevantní a nadřazená monoterapii AZA. Významné zlepšení bylo zaznamenáno i u pacientů s NPM1 mutací (0 vs. 24 %), což potvrzuje širokou aktivitu VEN nezávisle na genetickém podtypu AML.

Také analýza OS podle podskupin prokázala jednoznačný přínos kombinace VEN+AZA s hazard ratio 0,57 (95 % CI 0,45–0,70) ve srovnání s PBO+AZA. Zlepšení OS bylo konzistentní napříč pohlavím (HR 0,58 u žen, 0,56 u mužů), věkovými kategoriemi (HR 0,61 pro ≥ 75 let, 0,55 pro < 75 let) i výkonnostním statusem (HR 0,56 pro ECOG 0–1, 0,67 pro ECOG ≥ 2). Trvalý efekt byl pozorován také při rozdělení podle typu AML (HR 0,56 pro de novo, 0,64 pro sekundární), cytogenetického rizika (HR 0,56 pro intermediární, 0,59 pro nepříznivé) i přítomnosti mutací IDH1/2 či FLT3. Podrobná data jsou uvedená na obr. 1.

Aktuálně je v ČR pro pacienty s nově diagnostikovanou AML s mutací IDH1 dostupná léčba ivosidenibem (IVO) v kombinaci s AZA, t.č. bez stanovení úhrady veřejným pojištěním. Podle výsledků studie AGILE byl dosažen medián OS u pacientů léčených v rameni IVO + AZA 29,3 měsíce. Přímé srovnání účinnosti VEN+AZA vs. IVO+AZA není, nicméně již probíhá klinická studie fáze Ib/II srovnávající účinnost VEN+IVO±AZA pro pacienty s IDH1 mutovanými myeloidními malignitami (NCT03471260). Výsledky přednášené na ASH 2024 potvrzují superioritu triple kombinace před duálními režimy [5].

 

VIALE-A –⁠ MINIMÁLNÍ REZIDUÁLNÍ NEMOC

MRD představuje velmi citlivý ukazatel hloubky léčebné odpovědi u pacientů s AML. V analýzách studie VIALE-A bylo prokázáno, že dosažení MRD negativity (MRD < 10^–3) u pacientů, kteří dosáhli kompletní remise (CR/CRi) při léčbě kombinací VEN+AZA, bylo spojeno s významně delším DoR, EFS i OS oproti pacientům s perzistující MRD ≥ 10^–3. V dlouhodobém sledování bylo mediánové OS u MRD-negativních pacientů 34,2 měsíce ve srovnání s 18,7 měsíce u MRD-pozitivních. Tento trend přetrvával napříč podskupinami dle věku, cytogenetického rizika i typu AML (de novo vs. sekundární). MRD negativita tak představuje klíčový prognostický faktor a potenciální cíl pro hodnocení hloubky léčebné odpovědi v éře kombinované hypometylační a cílené terapie. MRD v této studii byla stanovena pomocí průtokové cytometrie.

 

VIALE-A –⁠ BEZPEČNOSTNÍ PROFIL

Dlouhodobé sledování studie VIALE-A potvrdilo příznivý bezpečnostní profil kombinace VEN+AZA v porovnání s primární analýzou. Nejčastějším nežádoucím účinkem stupně ≥ 3 byla myelotoxicita –⁠ trombocytopenie (45 vs. 38 %), neutropenie (42 vs. 29 %) a febrilní neutropenie (42 vs. 19 %) –, častější v rameni VEN+AZA. Gastrointestinální nežádoucí účinky se vyskytovaly převážně v nízkém stupni závažnosti (< 10 %), nejčastěji šlo o průjem a sníženou chuť k jídlu. Infekce jakéhokoli stupně byly hlášeny u 84 % pacientů léčených kombinací VEN+AZA a u 67 % v rameni PBO+AZA; závažné infekce (SAE) u 83 % a 73 % pacientů. Dlouhodobí respondéři (CR/CRi ≥ 6 cyklů) měli medián délky léčebného cyklu 34 dnů, přičemž medián podávání VEN byl 21 dnů na cyklus. Tyto výsledky potvrzují, že kombinace VEN + AZA má zvládnutelný a předvídatelný bezpečnostní profil i při dlouhodobé terapii.

 

POSTHOC ANALÝZA STUDIÍ VIALE-A A M14-358

Tato práce publikována dr. Vendittim et al. hodnotí výsledky studií a fáze 1b M14-358 (NCT02203773) a VIALE-A (NCT02993523) u pacientů rozdělených podle věku (75–79 let, 80–84 let, ≥ 85 let) a podle míry zdatnosti dle komorbiditního modelu AML-CM (3 skupiny; A –⁠ spíše benefitující z intenzivní léčby, B –⁠ méně benefitující z intenzivní léčby, C –⁠ spíše benefitující z paliativní péče nebo klinické studie) [6]. Schéma hodnocení je znázorněno na obr. 2. Výsledky ukázaly, že VEN+AZA zlepšuje četnost kompletních remisí (CR/CRi) i celkové přežití napříč všemi věkovými i křehčími frailty skupinami. Bezpečnostní profil byl srovnatelný mezi skupinami a nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Podrobné výsledky jsou znázorněny na obr. 3. Tyto poznatky potvrzují, že kombinace VEN+AZA je účinná a dobře tolerovaná i u velmi starých nebo křehkých pacientů s AML.

 

DISKUZE

Kromě registrační studie a post-hoc analýz, přinášejících dodatečné informace o dlouhotrvajícím efektu VEN+AZA, jsou publikovaná cenná data z reálného světa se zkušenostmi léčby i u pacientů nesplňujících vstupní kritéria do VIALE-A. Toho času největší real-world analýza z Velké Británie zahrnuje 654 pacientů léčených v 53 centrech. Práce prokazuje léčebné odpovědi a celkové přežití srovnatelné s výsledky studií VIALE-A a VIALE-C (CR/CRi ~67 %, 30denní mortalita 5 %, medián OS 13,6 měsíce), a to i přes léčbu během pandemie COVID-19. Prognostický význam tradičních stratifikací (MRC, ELN 2022) byl u léčby založené na VEN omezený, zatímco novější molekulárně založené modely vykazovaly lepší, avšak stále nedostatečnou diskriminační schopnost. Genetická analýza potvrdila příznivý prognostický význam NPM1 a IDH2 mutací, nepříznivý vliv ASXL1 a trizomie 8 a omezený nezávislý dopad TP53 a FLT3-ITD v celé populaci; u NPM1mut AML byly výsledky obdobné při kombinaci s nízko dávkovaným cytarabinem (low-dose cytarabine –⁠ LDAC) i AZA, avšak FLT3-ITD komutace zhoršovala prognózu [7]. Mezi další real-world studie patří německá retrospektivní analýza 213 pacientů s nově diagnostikovanou AML nevhodných k intenzivní léčbě, ve které vedla kombinace hypometylační látky (HMA) s VEN (HMA+VEN) k významně lepším klinickým výsledkům než samotná HMA: medián celkového přežití byl 7,9 vs. 4,9 měsíce, roční přežití 42 vs. 19 % a riziko úmrtí bylo sníženo o 36 % (HR 0,64), přičemž tento benefit přetrvával i po multivariační adjustaci (HR 0,48) a napříč ELN rizikovými skupinami; kombinace rovněž prodloužila dobu do další léčby (HR 0,63), dosáhla vyšší míry kompozitní kompletní remise (57 vs. 14 %) a remise i obnova krevních počtů byly silně asociovány s delším přežitím, zatímco ECOG ≥ 2 a TP53 mutace predikovaly horší prognózu, což celkově potvrzuje účinnost HMA+VEN v reálné klinické praxi v souladu s výsledky studie VIALE-A, byť s kratším absolutním přežitím než v klinických studiích [8]. Japonsko publikovalo v loňském roku analýzu 120 pacientů. V multicentrické retrospektivní studii VENUS zahrnující 120 japonských pacientů s nově diagnostikovanou AML nevhodných k intenzivní léčbě (medián věku 77 let, 52 % sekundární AML, 74 % s předchozím MDS a 39 % s předchozí léčbou AZA) dosáhla kombinace VEN+AZA v reálné klinické praxi vysoké účinnosti s celkovou mírou CR/CRi 56,7 %, obdobnou u pacientů s předchozím MDS (56,5 %) i de novo AML-MRC (69,6 %), přičemž medián celkového přežití činil 14,8 měsíce v celé kohortě a 15,4 měsíce u nemocných s předchozím MDS; výsledky tak byly srovnatelné s VIALE-A navzdory vyššímu zastoupení biologicky nepříznivých forem. Předchozí expozice AZA u MDS byla spojena s nižší odpovědí (CR/CRi 38,9 vs. 67,9 %) a kratším OS (11,4 vs. 16,7 měsíce), zatímco podání plné dávky VEN (400 mg) v 1. cyklu bylo asociováno s vyšší mírou odpovědi. Cytopenie, zejména neutropenie, byly zvládnutelné díky častým úpravám dávkování, přerušování VEN a rutinnímu použití G-CSF po dosažení remise, s poklesem trvání těžké neutropenie od 2. cyklu; z prognostických faktorů byl významně nepříznivý komplexní karyotyp, zatímco předchozí MDS jako takový nepředstavoval horší prognózu, což podporuje použití VEN+AZA i u této vysoce rizikové populace v reálné praxi. Dalším důkazem o efektivitě VEN+AZA je čínská retrospektivní analýza srovnávající přežití pacientů před érou VEN. V období před rokem 2016, dominovaném konvenční chemoterapií, dosahovali starší pacienti CR pouze u 42,7 %, s mediánem OS 9,2 měsíce a 5letým přežitím 13,5 %, zatímco v éře nových léků –⁠ zejména kombinace VEN+AZA –⁠ se celková CR zvýšila na víc než 50 % a medián OS celé léčené populace vzrostl na 21,8 měsíce s 5letým přežitím 30 %. Pacienti léčení VEN+AZA (n = 207) dosahovali CR 57,1 % a MRD negativity 34,1 %, tedy výsledků srovnatelných s intenzivní chemoterapií, přestože šlo o starší a biologicky vysoce rizikovou populaci (vyšší podíl sekundárních AML, nepříznivých cytogenetik a TP53 mutací). Ve srovnání s historickou kohortou bez VEN tak VEN+AZA zásadně zlepšil jak hloubku remise, tak dlouhodobé přežití, a to i při zachování přijatelné toxicity, čímž dokumentuje skutečný real-world prognostický posun u starších pacientů s AML po zavedení VEN do rutinní léčby [9]. V loňském roku byla publikovaná první rozsáhlá práce, do které se zapojila většina domácích hematoonkologických center. V české real-world kohortě starších a pacientů s AML nevhodných k intenzivní léčbě vedlo zavedení VEN+AZA k výraznému zlepšení výsledků oproti historickému období bez VEN, s dosažením kompozitní kompletní remise u přibližně 70 % nemocných a mediánem OS kolem 20–21 měsíců u neintenzivně léčených pacientů. Naopak paliativně léčení nemocní bez možnosti intenzifikace či transplantace dosahovali mediánu OS přibližně 5 měsíců, což podtrhuje zásadní prognostický přínos VEN+AZA zejména u pacientů, u nichž léčba umožní dosažení hluboké remise a eventuální přemostění k alogenní transplantaci [10]. Analýza dat australského registru porovnávala výsledky registračních studií cílených inhibitorů s výsledky z reálné praxe, u podskupiny pacientů léčených VEN+AZA byla tato kohorta věkově, biologicky (podíl sekundární AML, nepříznivá cytogenetika) i prognosticky velmi podobná pacientům v kontrolních ramenech studií VIALE-A a VIALE-C (LDAC) a dosahovala téměř identických výsledků, s mediánem OS přibližně 9–10 měsíců při AZA a přibližně 4 měsíce při LDAC. Tím studie potvrzuje, že kontrolní ramena registračních studií s VEN dobře odrážela skutečnou prognózu léčené populace nevhodné k intenzivní léčbě v období před érou VEN [11].

 

ZÁVĚR

Z těchto dat vyplývá, že kombinace VEN+AZA poskytuje dlouhodobý přínos v léčbě AML napříč všemi hodnocenými klinickými a genetickými podskupinami pacientů, kteří nejsou kandidáty intenzivní chemoterapie. Výsledky registračních studií potvrzují, že z léčby profitují jak starší a polymorbidní nemocní, tak pacienti s nepříznivou cytogenetikou či mutacemi typicky spojenými s rezistencí vůči hypometylační terapii. Toto podporuje postavení kombinace VEN+AZA jako standardu první linie léčby neintenzivně léčitelných pacientů s AML s prodloužením celkového přežití za zachovalé dobré kvality života v porovnání s érou před zavedením VEN do klinické praxe. Další jasné potvrzení účinnosti léčby a důkaz o jejím trvalém efektu přináší post-hoc analýzy a důkazy z praxe reálného světa.