Antimykotická profylaxe u pacientů s akutní myeloidní leukémií léčených venetoklaxem s azacytidinem

Overview

Invazivní mykotické infekce (invasive fungal diseases –⁠ IFD) představují závažnou příčinu morbidity a mortality u pacientů s akutní myeloidní leukémií (AML) léčených intenzivně, zejména po indukční chemoterapii a alogenní transplantaci krvetvorných buněk. Kombinace bcl-2 inhibitoru venetoklaxu s hypometylační látkou azacytidinem (VEN+AZA) se stala standardní léčbou u pacientů nevhodných pro intenzivní chemoterapii významně zlepšující jejich výsledky, a to především s následným provedením alogenní transplantace. Terapie však může být spojena s protrahovanou neutropenií a dalšími faktory významně zvyšujícími riziko IFD. Publikované retrospektivní práce udávají velmi různorodou četnost IFD (0,5–26 %) a efekt antimykotické profylaxe dané velkou heterogenitou hodnocených kohort, mírou použití antimykotické profylaxe a jejího typu, definicí IFD a dalšími proměnnými. Většina prací nicméně neprokázala vliv profylaxe na frekvenci IFD, i když musí být zohledněno jejich čistě retrospektivní hodnocení. Navíc v rámci lékových interakcí může představovat kombinace VEN a azolové antimykotikum určité nebezpečí ve smyslu navýšení toxicity VEN. Na základě dostupných dat není nutné profylaxi všeobecně indikovat, avšak pouze u definovaných rizikových skupin pacientů (relabovaná/refrakterní AML, IFD v anamnéze, protrahovaná hluboká neutropenie). Cílem tohoto článku bylo shrnout dostupná data o významu a bezpečnosti antimykotické profylaxe u pacientů s AML léčených režimem VEN+AZA. Souhrnná práce zdůrazňuje potřebu prospektivních studií a rizikové stratifikace k detailnímu posouzení role AFP v této kohortě pacientů.

Klíčová slova:

akutní myeloidní leukemie – venetoklax – antimykotická profylaxe – azycytidin

REÁLNÁ DATA O ANTIFUNGÁLNÍ PROFYLAXI A VÝSKYTU IFD U AML NA LÉČBĚ VEN+AZA

Výskyt IFD u pacientů s AML léčených VEN+HMA je v literatuře udáván mezi 0,5 % a 26 %, přičemž vysoká míra variability je v souvislosti s charakteristikou zařazených pacientů s AML (relabovaní/refrakterní vs. nově diagnostikovaní; ELN riziko), mírou použití AFP a zastoupením antimykotik s účinkem na vláknité plísně, definicemi IFD, délkou sledování [6].

Vlastní registrační randomizovaná studie Di Nardo et al. hodnotila celkem 431 pacientů s nově diagnostikovanou (ND) AML léčených AZA+VEN nebo AZA+placebo v první linii [5]. V rameni s AZA+VEN byla AFP zavedena u 20 % pacientů, přičemž celková incidence IFD byla 4,6 % [5]. Ve studii byl dokonce opačný a signifikantní trend vyššího výskytu IFD u pacientů s profylaxí oproti pacientům bez profylaxe (11 vs. 2,7 %; p = 0,010). Aldoss et al. hodnotili 119 pacientů s ND nebo relabovanou/refrakterní (R/R) AML léčených VEN+HMA, z nichž 79 % dostávalo profylaxi [7]. Autoři zaznamenali výskyt pravděpodobných a prokázaných IFD u 12,6 % pacientů a současně významně vyšší míru IFD u R/R vs. ND AML (19 vs. 5 %; p = 0,050) [7]. Souhlasně s výsledky ostatních studií, naše národní multicentrická studie Weinbergerová et al. prokázala nejvyšší incidenci IFD v počátku zahájení léčby VEN+HMA [7,8,10]. V retrospektivní studii Wang et al. sledující 23 pacientů s ND AML léčených VEN+AZA dostávalo 88,3 % pacientů AFP, většinou širokospektrý posakonazol [9]. Incidence pravděpodobné a prokázané IFD dosahovala 26,1 % s rozvojem opět většinou během prvního cyklu terapie v období neutropenie. Podobně ani v této práci nemělo použití AFP signifikantní vliv na rozvoj IFD na rozdíl od protrahované neutropenie, která měla významný vliv bez ohledu na použití profylaxe [9]. Weinbergerová et al. zhodnotili v retrospektivní multicentrické studii celkem 186 pacientů s ND AML léčených VEN+AZA v první linii, z nichž 46 % dostávalo AFP, většinou posakonazol [10]. Výskyt pravděpodobné a prokázané IFD zaznamenali u celkem 0,5 % pacientů s nevýznamným rozdílem v zastoupení mezi kohortami s profylaxí vs. bez profylaxe (0 vs. 1 %; p = 0,064) [10]. Zhang et al. v retrospektivní analýze hodnotili celkem 144 pacientů s ND AML léčených VEN+AZA [14]. Pravděpodobnou nebo prokázanou IFD sledovali u 5,6 % pacientů, přičemž opět jejich výskyt byl nejvyšší v úvodu léčby a použití AFP nemělo prokázaný vliv na míru IFD. Medián trvání neutropenie byl vyšší v kohortě s IFD oproti kohortě bez IFD (55 vs. 32 dní) podporující dominantní význam této proměnné pro rozvoj infekce. Co se týče korelace mezi délkou podávání venetoklaxu a azacytidinu v cyklu a mírou rizika rozvoje IFD sice v literatuře neexistuje přímý důkaz, nicméně právě uvedená studie prokázala tento fakt nepřímo; vztah mezi délkou a hloubkou neutropenie ovlivněnými často délkou podávání VEN a AZA a výskytem IFD [14].

V některých případech byla volba použití AFP ovlivněna ekonomickým záměrem podávání nižších dávek VEN při současné azolové profylaxi [15,16]. I když připustíme tento praktický aspekt snížení nákladů na léčbu, přeci bychom měli respektovat Souhrn údajů o léčivém přípravku Venclyxto® týkající se bezpečné účinnosti standardní plné dávky venetoklaxu bez AFP, pokud není nezbytná [17]. Navíc některé práce prokázaly protrahované cytopenie a horší výsledky při současném použití venetoklaxu a azolových antimykotik, jak je blíže uvedeno v kapitole „Azolová profylaxe a toxicita venetoklaxu u AML“ [16,18]. Publikované práce přitom přesvědčivě nenaznačují zvýšený výskyt IFD ve skupině pacientů s ND AML léčených v první linii kombinací VEN+AZA bez AFP, a to i přes přechodnou hlubokou neutropenii [10,11,14,19]. Jedním z možných vysvětlení nižší incidence IFD u této kohorty ve srovnání s intenzivně léčenými pacienty mohou být minimální změny v populacích T a NK buněk [20]. V souladu byly i závěry studie Weinbergerové et al. potvrzující významně nižší výskyt IFD u pacientů s AML léčených v první linii VEN+AZA oproti kohortě pacientů s AML léčených ve stejném období intenzivně, a to navzdory standardní AFP posakonazolem v této skupině (0,5 vs. 9 %) [10]. Navíc další rizikový faktor, těžká neutropenie, byl prokázán se signifikantně delším trváním u pacientů s AML na standardní intenzivní léčbě v porovnání s pacienty léčenými VEN+HMA 15,0 ± 15,0 dní vs. 9,0 ± 8,4 dní [19]. Míra IFD byla i v této práci vyšší u pacientů léčených intenzivně oproti pacientům léčeným VEN+HMA (9,5 vs. 6,3%) [19].

Recentně byla publikována metaanalýza Passos et al., která zhodnotila dohromady celkem 7 retrospektivních studií zahrnujících celkem 960 pacientů sledujících význam AFP u pacientů s AML léčených VEN+HMA [6–11,14,21]. Souhrnná incidence IFD byla 6,7 %. V souhrnné analýze nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v incidenci pravděpodobných nebo prokázaných IFD mezi pacienty užívajícími profylaktická antimykotika a těmi, kteří žádnou profylaxi nedostávali [6]. Míra IFD byla dokonce numericky vyšší ve skupině s profylaxí (9,5 vs. 4,8 %), což by mohlo korelovat s klinickou praxí a individuální volbou profylaxe pro pacienty ve vyšším riziku rozvoje IFD. Navíc ve většině studií nebyla dostatečně používána antimykotika účinná proti vláknitým plísním; nejčastěji použitými antimykotiky byly flukonazol (35,2 %) a posakonazol (34,8 %) [6]. V tomto ohledu je příkladná studie Lee et al., kde téměř všichni pacienti s AFP dostávali flukonazol bez účinku na vláknité plísně [21]. Frekvence výskytu IFD dosahovala ve studii 18 %, přičemž se však jednalo čistě o pravděpodobné a prokázané IFD způsobené aspergilem, proti kterému právě není flukonazol na rozdíl od posakonazolu účinný. Výsledky jednotlivých studií zahrnutých do metaanalýzy shrnuje tab. 1.

 

ANTIFUNGÁLNÍ PROFYLAXE S OHLEDEM NA VÝSLEDKY LÉČBY AML A BEZPEČNOST

Venetoklax je substrátem enzymu CYP3A4, a proto silné inhibitory tohoto enzymu jako jsou azolová antimykotika posakonazol a vorikonazol mohou v rámci farmakokinetických interakcí zvýšit jeho plazmatické koncentrace s rizikem protrahované cytopenie, zdržení léčby a souvisejících komplikujících událostí [13,17,18]. Z tohoto důvodu je doporučena při současném podávání azolů redukce dávky venetoklaxu a pravidelné laboratorní sledování. Isavukonazol, středně silný inhibitor CYP3A4, vykazuje menší farmakokinetickou interakci s venetoklaxem a představuje tak bezpečnější alternativu, zejména u pacientů s vysokým rizikem interakce [22–24]. Podobně i flukonazol, který však nemá aktivitu proti vláknitým plísním. Právě vzájemná interakce azolů s venetoklaxem a související nejistota týkající se účinnosti a toxicity venetoklaxu je často řešenou otázkou v rámci diskusí ohledně použití azolové profylaxe u pacientů s AML léčených kombinací VEN+AZA.

 

Azolová profylaxe a toxicita venetoklaxu u AML

V literatuře byly publikovány práce potvrzující vliv současně podávaného azolového antimykotika a venetoklaxu na prodloužení doby do obnovení počtu neutrofilů a trombocytů na léčbě VEN+AZA u AML [16,18]. Rausch et al. prokázali významně prodlouženou dobu do obnovení počtu trombocytů u pacientů s ND AML léčených VEN+AZA, kteří současně dostávali azolová antimykotika, ve srovnání s pacienty bez azolové profylaxe [18]. Medián doby do obnovení počtu trombocytů > 100×10⁹/l byl u pacientů léčených azoly 28 vs. 22 dní u pacientů bez azolů (p = 0,010). Podobně další práce prokázala prodlouženou dobu do obnovy neutrofilů > 1×10⁹/l u pacientů s azolovou profylaxí v porovnání s pacienty bez azolových antimykotik (25 vs. 19 dní; p < 0,05) [16].

 

Azolová profylaxe a účinnost venetoklaxu u AML

Dodatečná analýza studie VIALE-A neprokázala vliv redukce dávky venetoklaxu v důsledku současného podávání inhibitorů CYP3A na celkové přežití, ani míru dosažených kompletních remisí [25]. Celkové přežití kohort na základě nepoužití žádného vs. použití středně silného vs. silného CYP3A inhibitoru bylo 15,2 vs. 12,3 vs. 12,2 měsíce. Ani Passos et al. v souhrnné metaanalýze neprokázali významný vliv profylaxe na celkové přežití (HR = 0,82; 95 % IC: 0,58–1,16) a míru léčebných odpovědí [6] (obr. 1). Souhlasně Hall et al. nezjistili rozdíl v účinnosti léčby venetoklaxem co se týče míry detekovatelné minimální reziduální nemoci mezi pacienty s vorikonazolovou profylaxí a bez ní, což koresponduje s několika dalšími studiemi [16,18,26,27]. Rovněž naše analýza nesledovala významný rozdíl v mortalitě (p = 0,296) a celkovém přežití (p = 0,844) mezi kohortami s AFP a bez ní [10]. Navíc měli pacienti v kohortě s profylaxí výrazně více komorbidit než pacienti v kohortě bez profylaxe, což by mohlo být potenciálně vysvětleno motivací lékaře profylaxi zahájit u více komorbidních pacientů.

 

Diskuze a závěr

Na základě dostupných dat se ukazuje, že incidence IFD při léčbě VEN+AZA v první linii u AML je nižší než při intenzivní léčbě [10,19]. Antimykotická profylaxe u pacientů léčených VEN+AZA významně neovlivňovala výskyt IFD, míru léčebných odpovědí a přežívání pacientů, i když musí být zohledněno čistě retrospektivní hodnocení ve studiích. Naopak může vést k protrahovaným cytopeniím v rámci lékových interakcí azolů s venetoklaxem s rizikem rozvoje IFD při neutropenii a prodlení léčby VEN+AZA [16,18]. Z těchto důvodů není plošná antimykotická profylaxe u pacientů s AML léčených VEN+AZA rutinně indikována, ale u definovaných rizikových skupin pacientů může přinášet významný klinický prospěch [6,7,10]. Selektivně by měla být AFP zahájena u pacientů s R/R AML, protrahovanou neutropenií, IFD v minulosti nebo při vysoké lokální incidenci IFD. Regionální rozdíly ve výskytu IFD a typ podávaného antimykotika ovlivňují výsledky. Azoly s výjimkou flukonazolu jsou účinné s širokým spektrem účinku i na vláknité plísně, ale mohou způsobit farmakokinetické interakce s VEN; echinokandiny jsou sice bezpečnější, ale méně účinné s užším spektrem účinku a jsou k nitrožilnímu podání [16,22,26,28]. Itrakonazol má nižší účinek na vláknité plísně v porovnání s ostatními azoly. Součástí prevence rozvoje IFD by měla být snaha o zkrácení doby trvání hluboké neutropenie u pacientů v morfologické remisi se zvážením použití granulocytárních růstových faktorů a redukce dávek VEN+AZA v následujících cyklech [22,24,29–31]. Vhodná je monitorace sérového galaktomananu dominantně u pacientů bez profylaxe proti vláknitým plísním a časné provedení CT plic a dalšího došetření při objevení se infekční symptomatologie. Shrnutí doporučení pro použití AFP u pacientů s AML léčených VEN+AZA je uvedeno na obr. 2.

Souhrnná práce zdůrazňuje potřebu prospektivních studií a rizikové stratifikace k detailnímu posouzení role antimykotik s účinností proti plísním v profylaxi IFD v profylaxi IFD v populaci pacientů s AML léčených VEN+AZA.