Klinická analýza pacientov s profesionálnou hypersenzitívnou pneumonitídou –⁠ pľúca kovoobrábačov

Overview

Úvod: Hypersenzitívna pneumonitída je imunitne sprostredkované intersticiálne ochorenie pľúc vyvolané inhaláciou rôznych antigénov, pričom mnohé z nich sa vyskytujú v pracovnom prostredí. V posledných desaťročiach nadobúda význam hypersenzitívna pneumonitída spôsobená expozíciou kovoobrábacím kvapalinám, označovaná ako pľúca kovoobrábačov, ktorá je podľa literatúry spájaná s priaznivejšou prognózou.

Cieľ: Cieľom práce bolo zhodnotiť dlhodobý klinický stav pacientov s profesionálnou hypersenzitívnou pneumonitídou typu pľúca kovoobrábačov.

Metódy: Súbor tvorilo 28 pacientov (21 mužov a 7 žien; priemerný vek 44,5 ± 12 rokov), vyšetrených v rokoch 2018–2022 a následne v roku 2025. Klinické a funkčné pľúcne parametre a rádiologické nálezy boli hodnotené v troch časových fázach: pri diagnostike, po stabilizácii stavu po vyradení z expozície a liečbe a pri kontrolnom vyšetrení s odstupom minimálne troch rokov. Hodnotené boli respiračné a systémové symptómy, funkčné pľúcne parametre vrátane difúznej kapacity pľúc pre oxid uhoľnatý, hodnoty krvných plynov a nález na počítačovej tomografii s vysokým rozlíšením so zameraním na fibrotické zmeny.

Výsledky: Pri diagnostike všetci pacienti udávali dyspnoe a kašeľ, zo systémových prejavov boli najčastejšie subfebrility, resp. febrility (71 %). Po stabilizácii stavu došlo k výraznému ústupu predovšetkým systémových prejavov. Pri poslednom vyšetrení však u väčšiny pacientov pretrvávala námahová dyspnoe (86 %) a kašeľ (57 %). Fibrotická forma hypersenzitívnej pneumonitídy bola pri diagnostike potvrdená u dvoch pacientov, pri poslednom vyšetrení už u štyroch pacientov. Pľúcne objemy a prietoky sa významne nemenili. Naopak zaznamenaný bol štatisticky významný vzostup difúznej kapacity pľúc pre oxid uhoľnatý, parciálneho tlaku kyslíka a saturácie krvi kyslíkom.

Záver: Hypersenzitívna pneumonitída typu pľúca kovoobrábačov má v porovnaní s inými formami ochorenia priaznivejší priebeh, avšak ani po eliminácii expozície nemožno vylúčiť rozvoj pľúcnej fibrózy. Výsledky poukazujú na potrebu dlhodobého sledovania pacientov aj pri minimálnych klinických ťažkostiach.

Klíčová slova:

kovoobrábacie kvapaliny – fibróza pľúc – hypersenzitívna pneumonitída – pľúca kovoobrábačov

ÚVOD

Hypersenzitívna pneumonitída (HP) je komplexné a heterogénne intersticiálne ochorenie pľúc, ktoré vzniká, keď sa u vnímavých jedincov rozvinie prehnaná imunitná odpoveď na inhalovaný antigén [7]. Tieto agensy je možné v zásade rozdeliť na baktérie, plesne, živočíšne (glyko)proteíny, rastlinné (glyko)proteíny, nízkomolekulové chemikálie a kovy. Mnohé sa vyskytujú aj v pracovnom prostredí. Z historického hľadiska najčastejšími etiologickými faktormi HP boli termofilné aktinomycéty (farmárske pľúca) a antigény vtákov pri profesionálnej alebo domácej expozícií (pľúca chovateľov vtákov). V posledných dvoch desaťročiach však čoraz väčší význam nadobúdajú kovoobrácie tekutiny vyvolávajúce HP typu pľúca kovoobrábačov [14]. Na jednotlivých pracoviskách sa môžu vyskytovať sporadické prípady. Typický je však aj hromadný výskyt prípadov („ohniská“ –⁠ outbreaks), kde v priebehu pomerne krátkeho obdobia je postihnutých aj niekoľko desiatok exponovaných pracovníkov. Najviac takýchto „ohnísk“ bolo v minulosti popísaných v Spojených štátoch amerických a Spojenom kráľovstve predovšetkým v automobilovom a leteckom priemysle [3]. Prípady HP sa však môžu vyskytnúť prakticky vo všetkých odvetviach, kde prebieha proces kovoobrábania. Jedno „ohnisko HP“ bolo zistené aj v Slovenskej republike [11]. Profesionálna HP sa môže klinicky manifestovať akútnymi príznakmi začínajúcimi na pracovisku, ktoré sa stupňujú ku koncu pracovnej zmeny alebo po pracovnej zmene a zlepšujú sa na konci víkendu. Okrem typických respiračných príznakov, ktorými sú dýchavica, neproduktívny kašeľ, bolesť na hrudníku, sa môžu vyskytovať aj systémové príznaky, ako sú horúčka a nevoľnosť –⁠ chrípkové prejavy: „flu-like“ symptómy. Po opakovanej expozícií antigénu dochádza k rozvoju subakútnej formy, ktorá môže progredovať do chronickej formy. Pri chronickom priebehu HP dominuje pretrvávajúce dyspnoe, produktívny charakter kašľa, paličkovité prsty, chudnutie, pričom úplne chýbajú „flu-like“ symptómy, auskultačne inspiračný krepitus najskôr v bazálnych častiach, ktorý sa neskôr môže rozšíriť nad celé pľúca. V prípade HP sa jedná o dynamickú poruchu s rôznym klinickým obrazom, pri ktorom môže dôjsť k značnému prekrývaniu štádií. Z týchto dôvodov sa od pôvodnej klasifikácie na akútnu, subakútnu a chronickú upúšťa. Podľa oficiálnych klinických odporúčaní Americkej hrudníkovej spoločnosti (ATS), Japonskej respiračnej spoločnosti (JRS) a Latinskoamerickej torakálnej asociácie (ALAT) sa HP v súčasnosti klasifikuje na nefibrotickú a fibrotickú formu na základe prítomnosti alebo neprítomnosti pľúcnej fibrózy, hodnotenej predovšetkým pomocou HRCT a/alebo histopatologického vyšetrenia [13]. Táto klasifikácia má zásadný význam pre diagnostický postup, terapeutické rozhodovanie aj prognózu, keďže prítomnosť alebo neprítomnosť fibrózy je kľúčovým prognostickým faktorom. Podľa zahraničných štúdií majú pľúca kovoobrábačov v porovnaní s inými fenotypmi HP relatívne priaznivú prognózu. Tento fakt sa pripisuje najmä možnosti včasnej identifikácie indexového pacienta a následnej eliminácie antigénu u ostatných exponovaných osôb, predovšetkým pri hromadnom výskyte ochorenia. Barnes et al. [2] v prehľadovej štúdii zistili, že len 0,4 % prípadov expozície kovoobrábacím kvapalinám (metalworking fluids –⁠ MWFs) bolo hlásených ako fibrotických. Iné štúdie však potvrdili, že výskyt fibrotických foriem sa pri ohniskách hypersenzitívnej pneumonitídy súvisiacej s expozíciou MWFs pohybuje v rozmedzí 10–33 % [4, 6, 8, 15]. Tieto protichodné údaje poukazujú na obmedzenú predikovateľnosť prognózy HP indukovanej expozíciou MWFs. Cieľom predkladanej práce bola analýza klinického stavu pacientov s hlásenou HP z „ohniska“ na východnom Slovensku. Zároveň sme sledovali dynamiku a prípadnú progresiu ochorenia v priebehu nasledujúcich rokov.

METODIKA

Súbor pozostáva z pacientov s profesionálnou HP typu pľúca kovoobrábačov hlásenou v rokoch 2018 –⁠ 2022, ktorí boli vyšetrení na Klinike pracovného lekárstva a klinickej toxikológie v Košiciach. Pacienti pochádzali z rovnakého pracoviska, kde sa v roku 2017 objavili prvé prípady HP. Prípad bol popísaný v našej predchádzajúcej štúdii [11]. V tejto štúdii bolo opísané relatívne rozsiahle ohnisko HP spojenej s expozíciou MWFs u pracovníkov závodu na montáž kompresorov v Slovenskej republike. Ohnisko bolo zaznamenané v roku 2017 v súvislosti so zmenou dodávateľa, ktorá viedla k úprave spôsobu transportu a skladovania komponentov. Obaly, v ktorých boli komponenty skladované, vykazovali viditeľnú kontamináciu plesňami a predstavovali primárny zdroj následnej kontaminácie kovoobrábacích kvapalín. Súčasne v tom istom roku došlo k výraznému nárastu výroby, čo viedlo k menej častému čisteniu nádrží a potrubí a k obmedzeniu výmeny kovoobrábacích kvapalín; tento postup bol nahradený zvýšeným používaním biocídov. Pracovníci zdieľali spoločný pracovný priestor v jednej veľkej hale, v ktorej boli umiestnené výrobné stroje. Pracoviská boli situované priamo v línii strojov vo vzdialenosti približne 0,5–1,0 m. Technologické operácie zahŕňali brúsenie, čistenie a chladenie kovových komponentov prostredníctvom aplikácie MWFs postrekom na povrch kovových súčiastok. Tieto procesy sa vykonávali na poloautomatických a automatických strojoch, ktoré boli len čiastočne kryté, čo umožňovalo šírenie aerosólu do pracovného prostredia. Pracovníci zároveň odoberali zo strojov mokré finálne komponenty a ukladali ich na pracovné stoly umiestnené v bezprostrednej blízkosti strojov. Manuálna manipulácia s týmito mokrými komponentmi predstavovala ďalší zdroj expozície. Použité MWFs sa zhromažďovali v centrálnej nádrži a následne prostredníctvom potrubného systému recirkulovali späť do strojov. Kovoobrábacie kvapaliny tvorili emulzie vody, minerálnych olejov a biocídov (5-chlór-2-metyl4-izotiazolín-3-ón a zmes 1,2-benzizotiazolín-3-ónu a  2-metyl-2H-izotiazol-3-ónu). Koncentrácia MWFs v pracovnom prostredí bola stanovená gravimetrickou analýzou, pričom najvyššia nameraná hodnota dosiahla 0,47 mg/m³ [11].

Dizajn štúdie bol prierezový. Klinické parametre boli hodnotené v troch časových fázach:

1.pri prvom záchyte klinických ťažkostí,

2.po stabilizácii stavu po vyradení z expozície a zahájení liečby a 

3.pri kontrolnom vyšetrení s odstupom minimálne troch rokov od stabilizácie stavu, realizovanom v roku 2025.

V jednotlivých fázach sme u pacientov analyzovali anamnézu pľúcnych a systémových symptómov (dyspnoe, kašeľ, horúčka, strata telesnej hmotnosti). Z funkčných pľúcnych parametrov sme hodnotili vitálnu kapacitu (VC), celkovú kapacitu pľúc (TLC), forsírovaný výdychový objem za prvú sekundu (FEV₁) a difúznu kapacitu pľúc pre oxid uhoľnatý (DLCO). Ďalej boli sledované hodnoty parciálnych tlakov krvných plynov a saturácia krvi kyslíkom. Zo zobrazovacích metód bola porovnávaná počítačová tomografia s vysokým rozlíšením (HRCT), predovšetkým so zameraním na prítomnosť a možnú progresiu pľúcnej fibrózy.

Štatistická analýza bola realizovaná pomocou štatistického softvéru SigmaStat, verzia 3.5 (Systat Software Inc., San Jose, Kalifornia, USA). Pohlavie pacientov bolo porovnávané pomocou chí-kvadrátového testu. Spojité premenné boli analyzované pomocou nepárového t-testu (vek) a testov ANOVA, resp. Kruskal-Wallisovho testu s post hoc Dunnovým testom (funkčné vyšetrenia pľúc a analýza krvných plynov).

VÝSLEDKY

Súbor tvorilo 28 pacientov (21 mužov a 7 žien) s priemerným vekom 44,5 ± 12 rokov. Priemerný vek žien bol štatisticky signifikantne vyšší v porovnaní s mužmi (p  =  0,031). Medián času od nástupu symptómov po stanovenie definitívnej diagnózy bol 4 mesiace (tab. 1).

Všetci pacienti v čase vzniku ochorenia udávali dyspnoe a kašeľ, prevažne produktívneho charakteru. Zo systémových symptómov mala väčšina pacientov prítomné subfebrility až febrility a takmer polovica pacientov zaznamenala rýchly úbytok telesnej hmotnosti. Po stabilizácii stavu došlo predovšetkým k ústupu systémových príznakov, ako aj k zmierneniu kašľa a dyspnoe. Pri poslednom vyšetrení sa systémové symptómy vyskytovali len sporadicky. U väčšiny pacientov však pretrvávalo námahové dyspnoe a u viac ako polovice prípadov aj kašeľ (tab. 2).

V čase stanovenia diagnózy hypersenzitívnej pneumonitídy takmer polovica pacientov nevyžadovala farmakologickú liečbu. U ostatných pacientov boli indikované systémové, resp. inhalačné kortikosteroidy. Pri poslednom vyšetrení už systémové kortikosteroidy užíval len jeden pacient, zatiaľ čo dvaja pacienti zostali na liečbe inhalačnými kortikosteroidmi. Fibrotická forma hypersenzitívnej pneumonitídy bola pri diagnostike potvrdená u dvoch pacientov. Pri poslednom vyšetrení boli na HRCT prítomné fibrotické zmeny už u štyroch pacientov (tab. 3).

Funkčné pľúcne parametre hodnotiace pľúcne objemy a prietoky v celom súbore nevykazovali významné zmeny. Dynamika sa však preukázala v hodnote difúznej kapacity pľúc pre oxid uhoľnatý (DLCO), pri ktorej bol zaznamenaný štatisticky významný nárast (p <  0,001 ) pri poslednom vyšetrení v porovnaní s hodnotami v čase stanovenia diagnózy (obr. 1).

Analýzou krvných plynov bol zistený štatisticky významný vzostup parciálneho tlaku kyslíka a saturácie krvi kyslíkom v tretej časovej fáze v porovnaní s prvou časovou fázou. Parciálny tlak oxidu uhličitého nevykazoval významné zmeny (tab. 4).

DISKUSIA

Táto štúdia podrobne hodnotí klinický priebeh pacientov jedného z najväčších publikovaných ohnísk HP typu pľúca kovoobrábačov na svete. Väčšina pacientov bola diagnostikovaná v akútnom/subakútnom štádiu ochorenia, s prítomnosťou akútnych respiračných aj systémových prejavov, pričom vo väčšine prípadov neboli prítomné fibrotické zmeny. Takmer polovica pacientov si nevyžadovala farmakologickú liečbu. Pri poslednom sledovaní však pretrvávalo u takmer všetkých pacientov námahové dyspnoe a u  viac ako polovice prípadov chronický kašeľ. U dvoch pacientov, ktorí boli pôvodne klasifikovaní ako nefibrotickí, došlo v priebehu sledovania k progresii do incipientnej pľúcnej fibrózy.

Viaceré práce uvádzajú, že hypersenzitívna pneumonitída typu pľúca kovoobrábačov má v porovnaní s inými fenotypmi HP priaznivejšiu prognózu, čo sa pripisuje najmä nižšiemu výskytu pľúcnej fibrózy. V predkladanej štúdii bola fibrotická forma HP pri prvom záchyte ochorenia prítomná u 2 pacientov (7 %), pri poslednom vyšetrení však už u 4 pacientov (14 %). Výsledky publikovaných prác sú však výrazne variabilné. Barnes uvádza len 0,4 % prevalenciu fibrotických zmien [2]. Walters et al. porovnávali viaceré fenotypy HP, pričom pri HP typu pľúca kovoobrábačov bola fibróza potvrdená u 9 % pacientov, zatiaľ čo pri HP typu pľúca chovateľov vtákov u 28 % a pri kryptogénnej forme až u 63 % [16]. V našej predchádzajúcej práci sme analyzovali podskupinu pacientov zo sledovaného ohniska, ktorí podstúpili pľúcnu biopsiu, a porovnali sme ju so skupinou pacientov s inými typmi HP (s prevahou kryptogénnej HP). V tejto kohorte sme potvrdili 36 % výskyt fibrózy verifikovanej HRCT a/alebo histologicky, zatiaľ čo pri ostatných typoch HP bola prevalencia fibrózy 67 % [12]. De Sadeleer et al. uvádzajú prevalenciu fibrózy 42 % pri HP spôsobenej expozíciou vtáčím antigénom, 60 % pri expozícii plesňovým antigénom a 76 % pri neznámej expozícii [5]. Jedným z možných vysvetlení priaznivejšieho priebehu ochorenia v našom súbore môže byť relatívne nižšia intenzita expozície, keďže najvyššia nameraná koncentrácia MWFs v ovzduší pracoviska dosiahla 0,47 mg/m³, čo bolo v rámci povolených expozičných limitov. Zároveň bola u väčšiny pacientov umožnená pomerne rýchla eliminácia expozície, keďže indexové prípady sa prezentovali akútnym priebehom ochorenia, čo viedlo k včasnému vyradeniu pacienta z expozície MWFs [11].

Naše údaje zároveň podporujú predpoklad, že eliminácia antigénu, hoci predstavuje kľúčové terapeutické opatrenie, nemusí u všetkých pacientov viesť k úplnej stabilizácii ochorenia. Nie je jednoznačné, či striktne dodržiavané vyhýbanie sa antigénu dokáže zabrániť progresii ochorenia v prípade, že už bola iniciovaná fibroproliferatívna odpoveď [1]. V priebehu sledovania sme u dvoch pôvodne nefibrotických pacientov zaznamenali rozvoj incipientných fibrotických zmien na HRCT. Napriek tomu, že funkčné parametre pľúcnych objemov a prietokov v celom súbore nevykazovali výraznejšie zmeny, u väčšiny pacientov pretrvávala námahová dyspnoe a u viac ako polovice prípadov aj chronický kašeľ. Progresia ochorenia aj po eliminácii antigénu bola popísaná aj v inej práci. U pacientov s farmárskymi pľúcami bol prechod akútnej formy do chronického, ireverzibilného priebehu uvedený približne u pätiny prípadov [10]. Naopak, v práci Nishidu et al. sa u pacientov s kompletnou elimináciou expozície progresia do fibrózy nevyskytla, zatiaľ čo pri nekompletnej eliminácii bola recidíva a/alebo rozvoj fibrózy pozorovaná u  24/44 pacientov (54,5 %) s mediánom času 3,7 roka [9]. Do štúdie však neboli zaradení pacienti s fenotypom HP typy pľúca kovoobrábačov.

Štúdia má niekoľko limitácií. U časti pacientov bola ako východisková hodnota funkčných pľúcnych parametrov použitá hodnota nameraná až v čase potvrdenia diagnózy, nie pri prvom výskyte symptómov. Niektorí pacienti preto mohli byť hodnotení až po určitom období mimo expozície, čo mohlo viesť k skresleniu najmä v prípade difúznej kapacity pľúc (DLCO). Ďalšou limitáciou je, že sme neanalyzovali individuálnu dynamiku zmien funkčných parametrov a krvných plynov u jednotlivých pacientov (zlepšenie vs. zhoršenie), ale hodnotili sme súbor ako celok. V rámci celého súboru sme pritom zaznamenali celkové zlepšenie v prípade DLCO, parciálneho tlaku kyslíka a saturácie krvi kyslíkom. Zobrazovacie vyšetrenia HRCT neboli hodnotené detailne, ale iba z hľadiska prítomnosti alebo neprítomnosti fibrotických zmien. Nebola vykonaná systematická analýza ďalších typických znakov HP, ako sú opacity mliečneho skla, mozaiková perfúzia či ďalšie známky postihnutia malých dýchacích ciest. Preto sa nemožno jednoznačne vyjadriť, či u niektorých pacientov nemohli pretrvávať zápalové zmeny aj bez rozvoja fibrózy, čo by mohlo čiastočne vysvetľovať pretrvávajúcu námahovú dyspnoe a kašeľ. Napokon, u pacientov, u ktorých sa v priebehu sledovania objavili incipientné fibrotické zmeny, nemožno s istotou vylúčiť ich prítomnosť už v čase diagnostiky. Fibrotizačný proces mohol byť v iniciálnom štádiu pod hranicou detekcie zobrazovacími metódami.

Napriek uvedeným limitáciám naše výsledky poukazujú na klinický význam dlhodobého sledovania pacientov aj po ukončení expozície, najmä pri pretrvávaní respiračných symptómov alebo podozrení na progresiu ochorenia.

ZÁVER

Hypersenzitívna pneumonitída typu pľúca kovoobrábačov má potenciálne lepšiu prognóza ako iné formy HP, keďže fibrotická forma je zriedkavejšia. Presná diagnostika a včasné vyradenie pracovníka je základným predpokladom pre úspešný manažment pacienta a zlepšenie prognózy ochorenia. Je potrebné pravidelne monitorovať pacientov aj bez výraznejších ťažkostí, keďže počínajúca fibróza môže byť klinicky nevýrazná. Pri prechode nefibrotickej formy HP do fibrotickej je nevyhnutné hodnotiť sťaženie spoločenského uplatnenia.

 

Podporené z projektu Vedeckej grantovej MŠVVaM SR a SAV (VEGA 1/0609/24)

Práca bola prezentovaná na odbornom podujatí XXXVII. Kongres pracovného lekárstva a XIII. Martinské dni verejného zdravotníctva, Starý Smokovec, 20.–21. 2025.

Metodika štúdie bola schválená Etickou komisiou Univerzitnej nemocnice L. Pasteura v Košiciach 2024/EK/11107.

Prehlásenie

Prehlasujem, že práca nebola zadaná na uverejnenie inému časopisu ani inde vytlačená. Autori deklarujú, že nemajú stret záujmov v súvislosti so zverejnenou témou prace.