Authors: MUDr. Alexandra Pánková Authors‘ workplace: Ústav hygieny a epidemiologie 1. LF UK a VFN v Praze ; Centrum pro závislé na tabáku 3. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze Published in: Čas. Lék. čes. 2016; 155: 151-153 Category: Review Article
Terapie založená na bázi inkretinů se v léčbě pacientů s diabetem 2. typu již běžně uplatňuje. Jedním z účinků některých těchto preparátů je navození žádoucího snížení hmotnosti. Liraglutid, agonista receptoru GLP-1, byl nedávno v USA schválen i pro léčbu obezity. Je známo, že zanechání kouření vede u většiny pacientů k váhovému přírůstku, jehož přesný mechanismus není zcela objasněn. Kromě zvýšení energetického příjmu po zanechání kouření je zvažována zejména role nikotinu, který u kuřáků stimuluje bazální metabolismus. Role inkretinů ve změnách hmotnosti a energetickém metabolismu po zanechání kouření není jasná, dosud publikované práce naznačují, že inkretinové hormony se nezdají být zapojeny do výše uvedených změn.
Klíčová slova: odvykání kouření, tělesná hmotnost, glukagonu podobný peptid 1, glukózo-dependentní inzulinotropní peptid, leptin
Inkretiny jsou hormony secernované trávicím traktem, které se uvolňují po požití potravy (1) a podílejí se na regulaci glykemie ovlivněním sekrece inzulinu a glukagonu (2, 3), vyprazdňování žaludku (4, 5) a energetického příjmu (6, 7). Dva inkretinové polypeptidové hormony – glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) a glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP) (8) – regulují množství a sekreci β-buněk pankreatu, koncentraci glukózy (9), lipidový metabolismus (5, 10), střevní motilitu (11), imunitní funkce (11), chuť k jídlu a tělesnou hmotnost (12, 13).
GIP a GLP-1 jsou uvolňovány z L - a K-buněk střevní sliznice (14, 15), u diabetiků 2. typu je ovšem jejich uvolňování a působení sníženo (16). U většiny těchto pacientů je přítomná dysfunkce inkretinového systému spočívající v nedostatečném vzestupu GLP-1 po požití potravy (17, 18) a ve snížené odpovědi pankreatických β-buněk na GIP a částečně i GLP-1 (19).
Receptory GLP-1 se vyskytují v řadě tkání a orgánů. K dispozici jsou experimentálně získané poznatky, že GLP-1 má v centrálním nervovém systému, podobně jako v pankreatu, proliferativní, neogenní a antiapoptotické účinky na neurony (20). Agonisté GLP-1 by mohli mít podle experimentálních výsledků příznivý vliv u neurodegenerativních chorob typu vaskulární demence, Alzheimerovy nemoci, demence v důsledku prodělaných cévních mozkových příhod a u Parkinsonovy nemoci (20).
Relativně nedávno byly studovány i kardiovaskulární účinky GLP-1. Bylo prokázáno, že GLP-1 zvyšuje vychytávání glukózy kardiomyocyty kromě jiného mechanismem zvýšení lokální produkce oxidu dusnatého. V této studii došlo také ke zvýšení inzulinové senzitivity srdečního svalu. K dispozici je i několik klinických studií zaměřených na vlivy GLP-1 na srdeční funkci. Některé prokázaly, že pětiměsíční podávání GLP-1 v infuzi vedlo k významnému zlepšení ejekční frakce a kardiovaskulární výkonnosti u pacientů se srdečním selháním, v jiné práci došlo u pacientů s infarktem myokardu ke zlepšení ejekční frakce levé komory a ke zlepšení skóre kontraktility levé komory. Další randomizovaná studie prokázala snížení potřeby inotropně působících léků při podávání agonisty GLP-1 u pacientů podstupujících voperování srdečního bypassu (20). Způsob přesného mechanismu, jakým podávání GLP-1 vede ke zlepšení srdeční funkce, je však stále nejasný.
Terapie založená na ovlivnění inkretinového systému je nyní široce užívána v léčbě diabetu 2. typu. Jednou z novějších skupin antidiabetik jsou právě inkretinová mimetika, jež navozují žádoucí zvýšení hladiny GLP-1. Toho lze dosáhnout jednak použitím agonistů GLP-1R, nebo naopak inhibicí enzymu degradujícího a inaktivujícího GLP-1, tj. dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4). V případě GLP-1R se používají látky vykazující strukturální homologii s humánním GLP-1 (exenatid, liraglutid), alternativou jsou nehumánní agonisté tohoto receptoru (11, 22), jejichž užití vede k významné redukci glykemie a glykovaného hemoglobinu v důsledku stimulace sekrece inzulinu a snížení hladiny glukagonu (23, 24). Inhibice DPP-4, enzymu zodpovědného za N-terminální štěpení a inaktivaci GIP a GLP-1 (25, 26), je navozena perorálně podávanými preparáty s vysokou selektivitou ke katalytické podjednotce DPP-4 (27) (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin), což vede ke zvýšení sekrece inzulinu, snížení sekrece glukagonu a k nižším koncentracím glukózy (28).
Inkretinové hormony tedy patří k významným regulátorům glukózového metabolismu a energetické rovnováhy. Zvýšení koncentrace GLP-1 bylo pozorováno i po některých typech bariatrických výkonů a tento vzestup je připisován na hmotnosti nezávislému metabolickému efektu bariatrických výkonů (23, 29−31). Agonisté GLP-1R systematicky snižují tělesnou hmotnost nejen u diabetiků, ale také u obézních nediabetiků (32). Nedávno byl jeden z agonistů GLP-1R (liraglutid) schválen pro léčbu obezity.
Kouření je spojeno s nižší tělesnou hmotností (33, 34), zatímco jeho zanechání vede u většiny pacientů k přírůstku na váze (35−37), jehož přesná podstata není detailně známa. Váhový přírůstek je částečně připisován zvýšenému energetickému příjmu po zanechání kouření (38) a zvýšenému příjmu energeticky bohatších potravin, zejména sladkostí (39). Příjem nikotinu snižuje příjem potravy a zvyšuje rychlost metabolismu (40). Zvýšený energetický výdej je realizován prostřednictvím oxidace lipidů (41) a stimulace sympatiku (42), čímž dochází ke stimulaci bazálního metabolismu (43) se zvýšením energetického výdeje o 5–10 % (42).
Dalším popsaným efektem nikotinu je uvolnění dopaminu a serotoninu, které snižují chuť k jídlu (44). Snížení chuti k jídlu se uskutečňuje i prostřednictvím vazby nikotinu na β4 podjednotku nikotin-acetylcholinových receptorů v hypotalamu, což vede ke stimulaci MC-4 podjednotky pro-opiomelanokortinových neuronů (45). Některé studie popsaly zpomalenou pasáž potravy u kuřáků (46, 47). Nedávné publikace dokonce zaznamenaly akceleraci žaludeční motility po zanechání kouření, což může vést k dočasnému zvýšení chuti k jídlu u odvykajících kuřáků (48). Diskutována je rovněž role genetické predispozice (49).
Koncentrace inkretinů po zanechání kouření zatím nebyly systematicky studovány. Po zadání hesel incretins smoking cessation, GLP-1 smoking cessation a GIP smoking cessation do databáze PubMed dne 25. března 2015 byly zobrazeny 4 publikace, z nichž pouze jedna byla relevantní. V této práci byly měřeny pouze sérové koncentrace GLP-1 nalačno a nebyl nalezen rozdíl mezi hodnotami před zanecháním kouření a po tříměsíční biochemicky validované abstinenci (tj. měření CO ve výdechu) (50).
Další práce s tímto tématem (51) testovala hypotézu, že kouření zvyšuje sérové hladiny inkretinů, což může přispět k nižší hmotnosti u kuřáků a naopak k váhovému přírůstku po zanechání kouření. V této práci byly měřeny hladiny GIP a GLP-1 nalačno i postprandiálně před a po tříměsíční biochemicky validizované abstinenci. Ani v této práci nebyly změny hladin inkretinů zaznamenány.
Hladiny inkretinů se v dosud publikovaných pracích vlivem zanechání kouření neměnily, což naznačuje, že inkretiny se nezdají být zapojeny do změn hmotnosti a energetického metabolismu v této situaci. Je však možné, že změny v inkretinovém systému v souvislosti se zanecháním kouření se mohly objevit dříve. K objasnění možné role inkretinů u odvykajících kuřáků je třeba dalšího výzkumu v této oblasti.
Podpořeno grantem GA UK Inkretiny a kouření č. 1174213 a grantem PRVOUK P25/LF1/2.
Seznam zkratek
GLP-1 glukagonu podobný peptid 1
GIP glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid
GLP-1R receptor glukagonu podobného peptidu 1
DPP-4 dipeptidylpeptidáza 4
CO oxid uhelnatý
Korespondenční adresa
MUDr. Alexandra Pánková
Centrum pro závislé na tabáku 3. interní kliniky 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze
Fakultní poliklinika VFN
Karlovo náměstí 32
121 08 Praha 2
e-mail: alex.kmetova@gmail.com
1. Nauck MA. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus: properties, functions, and clinical implications. Am J Med 2011; 124: S3–S18.
2. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: Similarities and differences. J Diabetes Investig 2010; 1 : 8–23.
3. Madsbad S. The role of glucagon-like peptide-1 impairment in obesity and potential therapeutic implications. Diabetes Obes Metab 2014; 16 : 9–21.
4. Deane AM, Nguyen NQ, Stevens JE et al. Endogenous glucagon-like peptide-1 slows gastric emptying in healthy subjects, attenuating postprandial glycemia. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95 : 215–221.
5. Meier JJ, Gethmann A, Gotze O et al. Glucagon-like peptide 1 abolishes the postprandial rise in triglyceride concentrations and lowers levels of non-esterified fatty acids in humans. Diabetologia 2006; 49 : 452–458.
6. Williams DL,Baskin DG, Schwartz MW. Evidence that intestinal glucagon-like peptide 1 plays a physiological role in satiety. Endocrinology 2009; 150 : 1680–1687.
7. Peters A. Incretin-based therapies: review of current clinical trial data. Am J Med 2010; 123: S28–S37.
8. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007; 132 : 2131–2157.
9. Campbell RK. Clarifying the role of incretin-based therapies in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2011; 33 : 511–527.
10. Phillips LK, Prins JB. Update on incretin hormones. Ann N Y Acad Sci 2011; 1243: E55–E74.
11. Campbell JE, Drucker DJ. Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action. Cell Metab 2013; 17 : 819–837
12. Flint A, Raben A, Rehfeld JF et al. The effect of glucagon-like peptide 1 on energy expenditure and substrate metabolism in humans. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24 : 288–298.
13. Dirksen C, Jorgensen NB, Bojsen-Moller KN et al. Mechanisms of improved glycaemic control after Roux-en-Y gastric bypass. Diabetologia 2012; 55 : 1890–1901.
14. Kreymann B, Williams G, Ghatei MA, Bloom SR. Glucagon-like peptide-1 7–36: a physiological incretin in man. Lancet 1987; 2 : 1300–1304.
15. Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev 2007; 87 : 1409–1439.
16. Azimova K, Juan ZS, Mukherjee D. Cardiovascular safety profile of currently available diabetic drugs. Ochsner J 2014; 14 : 616–632.
17. Meier JJ, Nauck MA. Is secretion of glucagon-like peptide-1 reduced in type 2 diabetes mellitus? Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4 : 606–607.
18. Vollmer K, Holst JJ, Baller B et al. Predictors of incretin concentrations in subjects with normal, impaired, and diabetic glucose tolerance. Diabetes 2008;57 : 678–687.
19. Nauck MA, Heimesaat MM, Orskov C et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7–36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1993; 91 : 301–307.
20. Haluzík M, Urbanová M, Trachta P. Léčba diabetes mellitus 2. typu GLP-1 agonisty. Vnitř Lék 2011; 57(4): 411–415.
21. Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006; 3 : 153–165.
22. Lund A, Knop FK, Vilsbøll T. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes: differences and similarities. Eur J Intern Med 2014; 25 : 407–414.
23. Bose M, Oliván B, Teixeira J et al. Do Incretins play a role in the remission of type 2 diabetes after gastric bypass surgery: What are the evidence? Obes Surg 2009; 19 : 217–229.
24. Haluzík M, Mráz M, Svačina Š. Balancing benefits and risks in patients receiving incretin-based therapies: focus on cardiovascular and pancreatic side effects. Drug Saf 2014; 37 : 1003–1010.
25. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2003; 26 : 2929–2940.
26. Deacon CF. Circulation and degradation of GIP and GLP-1. Horm Metab Res 2004; 36 : 761–765.
27. Chrysant SG, Chrysant GS. Clinical implications of cardiovascular preventing pleiotropic effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Am J Cardiol 2012; 109 : 1681–1685.
28. Drucker DJ. Incretin-based therapy and the quest for sustained improvements in B-cell health. Diabetes Care 2011; 34 : 2133–2135.
29. le Roux CW, Welbourn R, Werling M et al. Gut hormones as mediators of appetite and weight loss after Roux-en-Y gastric bypass. Ann Surg 2007; 246 : 780–785.
30. Vetter ML, Cardillo S, Rickels MR, Iqbal N. Narrative review: effect of bariatric surgery on type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2009; 150 : 94–103.
31. Falken Y, Hellström PM, Holst JJ, Näslund E. Changes in glucose homeostasis after Roux-en-Y gastric bypass surgery for obesity at day three, two months, and one year after surgery: role of gut peptides. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 : 2227–2235.
32. Iepsen EW, Torekov SS, Holst JJ. Therapies for inter-relating diabetes and obesity – GLP-1 and obesity. Expert Opin Pharmacother 2014; 15 : 2487–2500.
33. Albanes D, Jones DY, Micozzi MS, Mattson ME. Associations between smoking and body weight in the U.S. population: analysis of NHANES II. Am J Public Health 1987; 77 : 439–44.
34. Molarius A, Seidell JC, Kuulasmaa K et al. Smoking and relative body weight: an international perspective from the WHO MONICA Project. J Epidemiol Community Health 1997; 51 : 252–260.
35. Klesges RC, Meyers AW, Klesges LM, La Vasque ME. Smoking, body weight and their effects on smoking behavior: A comprehensive review of the literature. Psychol Bull 1989; 106 : 204–230.
36. Klesges RC, Winders SE, Meyers AW et al. How much weight gain occurs following smoking cessation? A comparison of weight gain using both continuous and point prevalence abstinence. J Consul Clin Psychol 1997; 65 : 286–291.
37. Aubin HJ, Farley A, Lycett D et al. Weight gain in smokers after quitting cigarettes: meta-analysis. BMJ 2012; 10 : 345: e4439.
38. Chiolero A, Jacot-Sadowski I, Faeh D et al. Association of cigarettes smoked daily with obesity in a general adult population. Obesity 2007; 15 : 1311–1318.
39. Hughes JR, Gust SW, Skoog K et al. Symptoms of tobacco withdrawal. A replication and extension. Arch Gen Psychiat 1991; 48 : 52–59.
40. Henningfield JE, London ED, Pogun S. Nicotine psychopharmacology. Preface. Pharmacology. In: Henningfield JE, London ED, Pogun S. Handbook of experimental pharmacology 192. Springer, 2009; v–viii.
41. Yoshida T, Yoshioka K, Hiraoka N, Kondo M. Effect of nicotine on norepinephrine turnover and thermogenesis in brown adipose tissue and metabolic rate in MSG obese mice. J Nutr Sci Vitaminol 1990; 36 : 123–130.
42. Hofstetter A, Schutz Y, Jequier E, Wahren J. Increased 24-hour energy expenditure in cigarette smokers. NEJM 1986; 314 : 79–82.
43. Dallosso HM, James WP. The role of smoking in the regulation of energy balance. Int J Obes 1984; 8 : 365–375.
44. Chatkin R, Chatkin JM. Smoking and changes in body weight: Can physiopathology and genetics explain this association? J Bras Pneumol 2012; 33 : 712–719.
45. Mineur YS, Abizaid A, Rao Y et al. Nicotine decreases food intake through activation of POMC neurons. Science 2011; 332 : 1330–1332.
46. Gritz ER, Ippoliti A, Jarvik ME et al. The effect of nicotine on the delay of gastric emptying. Aliment Pharm Therap 1988; 2 : 173–178.
47. Miller G, Palmer KR, Smith B et al. Smoking delays gastric emptying of solids. Gut 1989; 30 : 50–53.
48. Kadota K, Takeshima F, Inoue K et al. Effects of smoking cessation on gastric emptying in smokers. J Clin Gastroenterol 2010; 44: e71–e75.
49. Aveyard P, Lycett D, Farley A. Managing smoking cessation‐related weight gain. Pol Arch Med Wewn 2012; 122 : 494–498.
50. Stadler M, Tomann L, Storka A et al. Effects of smoking cessation on β-cell function, insulin sensitivity, body weight, and appetite. Eur J Endocrinol 2014; 170 : 219–217.
51. Pánková A, Králíková E, Kaválková P et al. Serum leptin and incretins levels after smoking cessation and their possible role in the smoking-related changes of energy homeostasis. Physiol Res. 2016 Mar 15. Epub ahead of print.
Don‘t have an account? Create new account
Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.
