Poruchy srdcového rytmu u pacientov s diabetes mellitus

Overview

Kardiovaskulárne ochorenia sú celosvetovo jednou z najčastejších príčin morbidity a mortality. Za posledné dekády prudko narastá prevalencia diabetes mellitus, ktorý je silným prediktorom kardiálnych a cerebrovaskulárnych komplikácií. V prehľadovom článku sumarizujeme na základe výsledkov klinických štúdií jednotlivé rizikové faktory a patomechanizmy spájajúce diabetes mellitus s poruchami srdcového rytmu a náhlou kardiálnou smrťou, analyzujeme súvislosť medzi diabetickým ochorením a fibriláciou predsiení a účinok perorálnych antiadiabetík na vznik dysrytmií.

Kľúčové slová:
diabetes mellitus –⁠ arytmia –⁠ náhla kardiálna smrť

Úvod

Jedinci s diabetes mellitus majú signifikantne vyššie riziko kardiovaskulárnych ochorení v porovnaní so zvyšnou populáciou. Okrem samotnej koronárnej choroby srdca je zvýšené aj riziko arytmií [1]. Dysregulácia v metabolizme sacharidov vedie ku aktivácii radu bio­chemických procesov s následnou akceleráciou procesu aterosklerózy, postihnutiu autonómneho nervového systému a poruchám v tvorbe a vedení elektrického potenciálu myokardom. V podmienkach dlhodobej hyperglykémie sa vyvíja kaskáda patofyziologických procesov charakteristických pre mikrovaskulárne diabetické komplikácie s poškodením endotelu pri vzostupe miery oxidačného stresu, aktivácii proteinkinázy C a zápalového signálu. Nastáva aktivácia koagulačnej kaskády a vznik prokoagulačného stavu [2].

Poškodenie vaskulatúry je spôsobené zvýšenou mierou oxidačného stresu s následnou apoptózou a nekrózou kardiomyocytov, syntézou kolagénu, ktoré spoločne napomáhajú endotelovej dysfunkcii s akceleráciou aterosklerózy a remodeláciou ciev. Pridružená obezita, dyslipidémia a artériová hypertenzia tieto mechanizmy akcentujú [3].

Postihnutie autonómneho systému nastáva vplyvom metabolických a vaskulárnych zmien charakteristických pre diabetickú mikroangiopatiu. Manifestuje sa rozvojom diabetickej kardiálnej autonómnej neuropatie, nezávislej od prítomnosti artériovej hypertenzie alebo ischemickej choroby srdca [4].

Spomenuté patomechanizmy charakterizované autonómnou dysfunkciou, tichou ischémiou, myokardiálnou fibrózou, spomaleným vedením vzruchov, heterogenitou predsieňovej a komorovej repolarizácie dávajú predpoklad vzniku arytmogénneho substrátu [5,6].

Kardiálna autonómna neuropatia

V podmienkach dlhodobej hyperglykémie s hyperinzulinémiou narastá miera oxidačného stresu, rozvíjajú sa mikrovaskulárne komplikácie spojené s rizikom ischémie myokardu a elektrofyziologických abnormalít predisponujúcich k arytmiám. Kardiálna autonómna neuropatia (KAN) sa štandardne diagnostikuje pomocou batérie Ewingových testov a merania variability srdcovej frekvencie [7]. KAN charakterizuje nerovnováha medzi sympatikovým a parasympatikovým napätím. Ako prvé býva pozorované poškodenie parasympatiku, až s latenciou sa mení sympatikový tonus [8]. Klinickým korelátom je fixovaná tachykardia, ktorá v pokročilejších fázach rozvoja KAN môže vymiznúť. Dochádza k poklesu variability srdcovej frekvencie (VSF) a baroreflexnej aktivity, ktoré boli vo viacerých štúdiách asociované so zvýšeným rizikom náhlej kardiálnej smrti [9]. Senzitivita baroreflexu je markerom postihnutia autonómneho nervového systému a súčasne tuhosti cievnej steny [10]. V súčasnej dobe nie je definitívne jasné, či pokles VSF je nezávislý prediktor náhlej kardiálnej smrti (NKS), dlhodobá hyperglykémia však dokázateľne znižuje VSF [11]. Hlavné patomechanizmy zodpovedné za prepojenie medzi KAN a kardiovaskulárnou mortalitou zobrazuje tab. 1. Celkový krvný prietok myokardom a koronárna rezerva vykazujú u jedincov s KAN subnormálne hodnoty a teda u jedincov s rozvinutou KAN môže dôjsť k ischémii myokardu aj pri intaktných epikardiálnych tepnách. KAN je spojená s predĺžením QT intervalu, ktorý je rizikovým faktorom pre vznik komorovej arytmie a NKS [5].

Komorové arytmie boli u diabetických pacientov s KAN pozorované častejšie v skupine s EKG obrazom syndrómu predčasnej repolarizácie. U týchto pacientov bola taktiež zistená znížená variabilita srdcovej frekvencie [12].

Fibrilácia predsiení

Fibrilácia predsiení je celosvetovo najčastejšia arytmia, incidencia narastá s vekom populácie. V priebehu najbližších 50 rokov sa predpokladá 2,5-násobné zvýšenie prevalencie [13]. Spojitosť medzi fibriláciou predsiení a diabetes mellitus nie je doteraz jednoznačne objasnená. Bol dokázaný nárast objemu myokardu ľavej komory, jej veľkosti a tuhosti v podmienkach hyperglykémie a hyperinzulinémie [14,15]. Animálne modely dokumentujú zvýšenú zápalovú aktivitu (CRP, IL‑6), adrenergnú aktiváciu a remodeláciu, postihnutie intraátrialneho vedenia a fibrotické ložiská. Niektorí autori dávajú do súvisu fibriláciu predsiení so zníženou hladinou HDL‑cholesterolu, ktorá súvisí s hypertrofiou myokardu ľavej komory s následnou diastolickou a systolickou dysfunkciou vedúcou k dilatácii ľavej predsiene [16]. Uvažuje sa aj o vplyve HDL‑cholesterolu na zápalové faktory a oxidačný stres [17]. Za spúšťač arytmie je považovaná heterogénna sympatiková inervácia [18,19]. Väčšina štúdií bližšie neselektovala jedincov na 1. a 2. typ ochorenia, hoci vzhľadom na vek, pridružené ochorenia a rozdielnu prevalenciu boli pravdepodobne randomizovaní prevažne pacienti s diabetes mellitus 2. typu.

Diabetes mellitus a fibrilácia predsiení majú mnoho vzájomných prepojení vrátane artériovej hypertenzie, aterosklerózy a obezity. Diabetes bol na základe viacerých štúdií identifikovaný za rizikový faktor vzniku predsieňovej fibrilácie. Napriek tomu nebola jednoznačne dokázaná nezávislá prediktívna hodnota diabetes mellitus na jej incidenciu a prevalenciu [5,20]. Framinghamská štúdia potvrdila zvýšené riziko vzniku fibrilácie predsiení u jedincov s diabetes mellitus obidvoch pohlaví vo veku nad 38 rokov, napriek tomu nebol identifikovaný ako nezávislý prediktor pri tvorbe rizikového skóre [1]. V štúdii MANITOBA bol diabetes signifikantne asociovaný s výskytom fibrilácie predsiení, avšak po multivariačnej analýze bol tento efekt pripísaný na vrub konkomitantnej ischemickej choroby srdca, hypertenzie a srdcového zlyhávania [21]. Štúdia VALUE potvrdila zvýšenú frekvenciu výskytu fibrilácie predsiení u diabetických jedincov a výskyt novovzniknutej fibrilácie predsiení u osôb s novodiagnostikovaným diabetes mellitus bol považovaný za prediktor srdcového zlyhávania [22]. Post hoc analýza štúdie ALLHAT nezistila u osôb s artériovou hypertenziou nezávislú súvislosť medzi týmito dvomi ochoreniami [23]. Naopak, retrospektívne vyhodnotenie štúdie VALUE poukázalo na signifikantne vyšší záchyt predsieňovej fibrilácie u diabetických osôb [22]. Štúdia ARIC potvrdila zvýšenú frekvenciu paroxyzmov fibrilácie predsiení u ľudí s diabetes mellitus, ktorá bola priamo úmerná hladinám glykémie a hodnotám HbA1_c. Štúdia ADVANCE dokumentovala až o 61 % vyššie riziko úmrtia z akejkoľvek príčiny u jedincov s predsieňovou fibriláciou a v populácii s diabetes mellitus vzhľadom na zvýšené riziko tromboembolických komplikácií odporučila neodkladný agresívny manažment všetkých rizikových faktorov [24], čo sa odzrkadlilo aj v aktuálnych odporučeniach ESH/ ESC pre rizikovú stratifikáciu pacientov s fibriláciou predsiení pomocou skóre CHADS₂ a CHA₂DS₂ -⁠ VASc [25].

Náhla kardiálna smrť

V západných krajinách umiera na náhlu kardiálnu smrť (NKS) približne 10 % všetkých osôb. Z výsledkov autopsií je zrejmé, že až 85 % zo všetkých prípadov NKS je patologickým substrátom koronárna choroba srdca [26].

Nevyhnutnú podmienku k iniciácii malígnej poruchy srdcového rytmu predstavujú 2 faktory: abnormálny substrát umožňujúci aberantnú tvorbu a vedenie vzruchov a prechodne pôsobiaci arytmogénny stimul, ktorý pôsobí na vulnerabilný substrát s vytvorením elektrickej nestability. Spolupôsobiť môžu neurohumorálne faktory modulujúce vedenie vzruchov a intermediárne signálne dráhy [27]. Patomorfologické predpoklady NKS u jedincov s diabetes mellitus opisuje tab. 2.

Za rizikový faktor vulnerability je u diabetických osôb považovaná hyperglykémia nad 7,7 mmol/ l, u nediabetických jedincov a prediabetických stavov sa táto súvislosť nezistila [27 –⁠ 29]. Indikátormi zvýšeného rizika NKS sú pridružené mikrovaskulárne komplikácie, nefropatia a koronárna choroba srdca [30 –⁠ 32].

U jedincov s diabetes mellitus je udávané 2 –⁠ 4-násobne zvýšené riziko NKS. Framinghamská štúdia potvrdila významnú spojitosť medzi NKS a diabetes mellitus [33], podobne ako aj prospektívna štúdia PARIS I, v ktorej boli muži s diabetes mellitus 2. typu vo zvýšenej miere ohrození NKS [34]. ARIC štúdia potvrdila 2,6-násobne zvýšené riziko NKS u diabetických pacientov a prítomnosť diabetes mellitus 2. typu znižovala rozdiely vo výskyte medzi obidvoma pohlaviami, hoci po korekcii vzhľadom na dyslipidémiu a artériovú hypertenziu diabetes mellitus nebol nezávislý prediktor NKS [27]. Jedinci s diabetes mellitus 2. typu po infarkte myokardu sú ohrození vyšším rizikom NKS [28]. Dve prospektívne štúdie z Fínska a z Anglicka nezistili súvislosť medzi diabetes mellitus, hodnotami glykémie a rizikom NKS. Tieto štúdie však mali relatívne krátke trvanie (8 a 11 rokov) a diabetickí jedinci mali zastúpenie len 1,5 % [35,36].

Elektrokardiografickými markermi zvýšeného rizika NKS v skupine diabetických pacientov je predĺženie QT a QTc intervalu, disperzia QT intervalu [37]. Diabetickí jedinci 2. typu s koronárnou chorobou srdca, ale aj bez nej, majú v porovnaní s ostatnou populáciou frekventnejšie neskoré komorové potenciály, ktoré sú prediktorom malígnej arytmie [38]. Meranie T_peak ‑⁠ T_end intervalu je tiež senzitívnym markerom zvýšeného rizika NKS, avšak u jedincov s diabetes mellitus 1. aj 2. typu neboli pozorované jeho signifikantné abnormality [39]. Aktuálne práce popisujú zmeny v depolarizácii komôr s deviáciou elektrickej osi smerom doľava [40].

Disperzia QT intervalu, alebo variabilita QT intervalu medzi jednotlivými zvodmi, odráža regionálnu nehomogenitu myokardiálnej repolarizácie a je parametrom hodnotiacim riziko vzniku malígnych srdcových arytmií a NKS [41,42]. Z veľkej miery súvisí s kardiálnou autonómnou dysfunkciou a je považovaná za významný prediktor kardiálnej a cerebrovaskulárnej mortality u pacientov s diabetes mellitus 2. typu počas 15-ročného sledovania [43]. Predĺženie QT intervalu ako marker nediagnostikovanej KAN sa dáva do súvislosti s výskytom NKS u mladých jedincov s diabetes mellitus 1. typu [55].

Prevencia náhlej kardiálnej smrti u jedincov s diabetes mellitus podlieha štandardným odporúčaniam ESH/ ESC, nakoľko aktuálne nie je dostatočné množstvo dôkazov v zmysle veľkých randomizovaných štúdií alebo registrov o vyselektovaní odporúčaní pre túto špecifickú populáciu [44]. V rámci konzervatívnej liečby sa odporúča pravidelná konzumácia rybieho mäsa, pravidelná fyzická aktivita, abstinencia od fajčenia a od alkoholu, adekvátna liečba artériovej hypertenzie a dyslipidémie. Primárna a sekundárna prevencia NKS v zmysle implantácie impulzogenerátorov na území SR zodpovedá odporúčaniam SKS [45].

Arytmie asociované s hypoglykémiou

Srdcové arytmie počas hypoglykémie boli prvýkrát pozorované u psychiatrických pacientov počas liečby inzulínovými šokmi v 30. rokoch 20. storočia [46]. Taktiež sa vyskytovali počas Hollandovho testu u pacientov po gastrickej vagotómii pri meraní stimulácie žalúdočnej sekrécie ako odpoveď na hypoglykémiu [47]. Proarytmogénny účinok hypoglykémie bol popísaný vo viacerých štúdiách [48 –⁠ 50]. S rastúcou tendenciou dosahovať tesnú glykemickú kontrolu u diabetických pacientov 1. a 2. typu stúpa riziko hypoglykemických epizód a možnej poruchy srdcového rytmu.

Proarytmogénny účinok hypoglykémie je mediovaný prostredníctvom stimulácie autonómneho nervového systému a systémového uvoľňovania katecholamínov [51]. Hypoglykemický klemp signifikantne zvyšuje hladinu plazmatického adrenalínu, klesá hodnota sérového kália [52,53]. Spolupodieľať sa môže aj hyperinzulinémia a intracelulárna glukopénia [54]. Tieto zmeny vedú k predĺženiu a disperzii QT intervalu predisponujúcemu k vzniku malígnych srdcových arytmií a NKS, ktoré boli spoľahlivo dokázané u jedincov s diabetes mellitus 1. aj 2. typu [54,55]. Pridružená hypokalémia je rizikovým faktorom pre degradáciu do fibrilácie a fluttra predsiení.

Paroxyzmálna nočná hypoglykémia je dávaná do súvislosti so syndrómom náhleho úmrtia počas spánku, nakoľko tento syndróm sa vyskytuje u mladistvých diabetikov 1. typu 3 –⁠ 4-krát častejšie ako u zvyšnej populácie [56].

U obidvoch typov diabetického ochorenia je odporúčanou liečbou preventívne podávanie beta‑blokátorov so znížením disperzie QT intervalu a jeho čiastočným skrátením [56].

Perorálne antidiabetiká a poruchy srdcového rytmu

Deriváty sulfonylurey účinkujú mechanizmom blokády ATP ‑⁠ dependentných K⁺ -⁠ kanálov v pankrease a v myo­karde, čo ich radí k potenciálnym antiarytmikám III. skupiny. V skupine diabetických pacientov, ktorí mali pri EKG monitoringu zachytené paroxyzmy komorovej tachykardie indukované tranzientnou ischémiou myokardu, viedlo nasadenie glibenklamidu do liečby v porovnaní s liečbou metforminom k signifikantnému zníženiu počtu epizód komorovej tachykardie [57]. Pri klinických skúšaniach sa zistili rozdielne účinky jednotlivých tried derivátov sulfonylurey. Prvá trieda nevykazovala klinický efekt u pacientov s akútnym infarktom myokardu, vyššie triedy reprezentované glimepiridom a glibenklamidom znižovali riziko vzniku malígnych porúch srdcového rytmu [58].

Názory na kardioprotektívny účinok tiazolidindiónov sa rôznia. Spoľahlivo bol objasnený ich účinok na zlepšenie glykemickej kontroly, zníženie parametrov zápalu a zvýšenie hladín HDL‑cholesterolu [59], napriek tomu v štúdiách zameraných na sledovanie nežiaducich účinkov v podmienkach myokardiálnej ischémie bol pozorovaný významný proarytmogénny účinok. Pri pokusoch na animálnych modeloch signifikantne zvyšujú výskyt fibrilácie komôr, znižujú fibrilačný prah ako aj pravdepodobnosť úspešnej defibrilácie účinkom na sarkolemálny ATP ‑⁠ dependentný K⁺ -⁠ kanál [60 –⁠ 62].

Biguanidy zastúpené metforminom v nízkych dávkach nevykazujú účinky na trvanie depolarizácie a repolarizácie komorového myokardu. Pri vysokých dávkach bolo popísané signifikantné predĺženie a disperzia QT intervalu [63].

Účinky inkretínov na kardiovaskulárny systém nie sú zatiaľ vzhľadom na ich krátke používanie dostatočne dokumentované, štúdie na animálnych modeloch prinášajú správy o ich protektívnom účinku pri ischemicko‑reperfúznom poškodení, ktorý sa zdá byť nezávislým od glukoregulačného efektu. Infúzia glukagónu podobného peptidu 1 (GLP‑1) znižuje rozsah experimentálne navodenej ischémie myokardu, zlepšuje mikrocirkuláciu a kontraktilitu myokardu [64,65]. Klinická štúdia realizovaná u diabetických pacientov v perioperačnom období po revaskularizácii myokardu zistila lepšiu kompenzáciu glykemických hladín, zníženú potrebu inotropnej podpory a nižší výskyt arytmií vyžadujúcich antiarytmickú liečbu v skupine liečených infúziou GLP‑1 v porovnaní so skupinou nastavených na inzulín. Rozdiely v ejekčnej frakcii medzi obidvoma skupinami neboli štatisticky významné [66].

Záver

Diabetes mellitus je ochorenie dokázateľne zvyšujúce kardiovaskulárnu mortalitu v podmienkach akútnych aj chronických komplikácií. Jedinci s diabetes mellitus sú predisponovaní k vzniku predsieňových a komorových porúch srdcového rytmu, avšak presný patofyziologický a elektrofyziologický mechanizmus nebol doteraz objasnený. Nakoľko diabetes mellitus je silno asociovaný s výskytom ostatných kardiovaskulárnych rizikových faktorov, výsledky klinických štúdií ohľadne nezávislej prediktívnej hodnoty pre vznik porúch srdcového rytmu a náhlej srdcovej smrti sa rôznia, vyžadujúc si ďalšie investigácie v tejto oblasti.

MU Dr. Martin Migra, PhD

www.unm.sk

e‑mail: martinmigra@gmail.com

Doručeno do redakce: 19. 12. 2012

Přijato po recenzi: 5. 3. 2013