Transplantace dělohy v léčbě ženské neplodnosti z pohledu patologa

Overview

Transplantace dělohy představuje novou experimentální metodu léčby absolutního uterinního faktoru infertility, který postihuje 3-5 % neplodných žen. Jedná se zejména o ženy s uterinní agenezí, některými závažnými kongenitálními malformacemi dělohy, získanými chorobami dělohy vedoucími k neplodnosti a stavy po hysterektomii u žen fertilního věku. Umožnění reprodukce biologicky vlastních potomků řadí transplantaci dělohy mezi jednu z možností léčby sterility pomocí metod asistované reprodukce, která však bývá v současnosti některými etiky označována jako příliš radikální. Analýza stavu novorozenců narozených z transplantované dělohy ukazuje vysokou míru porodů dětí pomocí císařského řezu ve stádiu zralosti nebo lehké nezralosti a nenaznačuje závažnější zdravotní komplikace na straně matek ani dětí. Transplantace dělohy je proto dnes vnímána jako nadějná metoda léčby absolutního uterinního faktoru infertility, která má potenciál doplnit další cesty vedoucí k dosažení mateřství u žen s nefunkční či absentující dělohou, tedy surogátní těhotenství a adopci.

Patolog je podobně jako v případě dalších orgánových transplantací jedním ze základních členů multidisciplinárního týmu. Jeho hlavní role spočívá v hodnocení rejekčních změn uterinních alograftů ve vzorcích z biopsie ektocervixu děložního hrdla, která je dosud jedinou možností kontroly hrozící rejekce transplantované dělohy. Evaluace známek rejekce dělohy vychází z platného tzv. provizorního skórovacího systému navrženého švédskými průkopníky na poli výzkumu transplantace dělohy, který slovem provizorní ve svém názvu naznačuje potřebu dalšího výzkumu této problematiky.

Klíčová slova:

transplantace – děloha – rejekce – cervikální biopsie – grading

Transplantace dělohy (UTx) představuje novou experimentální metodu léčby absolutního uterinního faktoru infertility (AUFI), který postihuje 3-5 % neplodných žen. Jedná se zejména o ženy s uterinní agenezí, závažnými malformacemi dělohy, získanými chorobami dělohy ovlivňujícími fertilitu (např. intrauterinní adheze a leiomyomy deformující děložní dutinu) a pacientky ve fertilním věku po hysterektomii (1). UTx neslouží k záchraně života a zdraví (jako např. transplantace srdce, plic, jater či ledvin), ale patří do skupiny tzv. vaskulárně- kompozitních alotransplantací (např. transplantace obličeje a ruky), které jsou určené ke zvýšení kvality života a zkvalitnění sociální integrace jedinců do společnosti. UTx se však jiným orgánovým transplantacím vymyká zejména tím, že jde o jedinou primárně plánovanou dočasnou transplantací a užívání imunosupresivní terapie je proto nutné pouze do doby naplnění reprodukčních cílů příjemkyně. Poté je děložní štěp z těla vyjmut a antirejekční léčba může být ukončena. Možnost reprodukce biologicky vlastních potomků řadí UTx mezi metody asistované reprodukce, ale některými zastánci adopcí bývá označována jako příliš náročná a relativně radikální forma lidské reprodukce (2).

HISTORIE TRANSPLANTACE DĚLOHY

První humánní transplantace dělohy proběhla v roce 2000 v Saudské Arábii, kdy příjemkyně dělohy přijala štěp od nepříbuzné žijící dárkyně. Ačkoli samotný odběr i transplantace proběhly úspěšně, po 3 měsících od operace byla zjištěna nekróza graftu kvůli dehiscenci utero-vaginální anastomózy a následnému prolapsu dělohy do pochvy s okluzí uterinních cév (3). V průběhu následujících dvou desetiletí od tohoto pokusu se z UTx vyvinula nadějná experimentální metoda léčby neplodnosti, která by se mohla po stádiu ověřování stát v budoucnu standardní léčebnou metodou (4,5). V roce 2014 se ve Švédsku narodilo císařským řezem první dítě z dělohy transplantované od žijící dárkyně (6). Na tento porod navazovaly další, přičemž některé z příjemkyň dělohy porodily dvě děti a až poté podstoupily hysterektomii (7). První dítě z dělohy kadaverózní dárkyně se narodilo v roce 2017 v Brazílii (8).

Počátky uterinního transplantačního programu v České republice se datují do let 2014-2015, kdy proběhla studie s iniciální kohortou 50 českých pacientek s kongenitální agenezí dělohy a pochvy (syndromem Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser) a neovaginou vytvořenou technikou podle Vecchiettiho (9). Z těchto zájemkyň o UTx se rekrutovala část pacientek, které se staly příjemkyněmi transplantované dělohy v České republice po roce 2016, přičemž 5 žen obdrželo dělohu od žijících a 5 od kadaverózních dárkyň. Celkem 7 případů UTx bylo funkčně úspěšných, všechny tyto ženy podstoupily embryotransfery v rámci asistované reprodukce a první porod zdravého dítěte po UTx proběhl v Praze ve 35. gestačním týdnu (10,11).

ETICKÉ ASPEKTY TRANSPLANTACE DĚLOHY

UTx byla již od počátku spojena s řadou kontroverzí etických, medicínských, psychologických a náboženských aspektů. Zastánci této složité léčby neplodnosti ji obhajují jako de facto jedinou kauzální terapeutickou možnost, která ženám s AUFI zajistí jak geneticky, tak zejména biologicky vlastního potomka (biologická matka je vždy ta, která dítě porodí). Ve srovnání s žijícími dárci ledvin a části jater obhájcové UTx rovněž zdůrazňují nižší riziko vzniku závažných komplikací u žijících dárkyň dělohy (12). Navíc ve srovnání se surogátním těhotenstvím, které umožňuje zajistit neplodnému páru geneticky vlastní dítě cestou náhradní těhotné, je UTx spojena s eticky akceptovatelným přijetím všech rizik spojených s otěhotněním, graviditou a porodem samotnou příjemkyní dělohy.

Kritici UTx na druhou stranu zdůrazňují zejména chirurgickou náročnost jak odběru děložního štěpu od žijící dárkyně, tak i samotné transplantace, ale upozorňují i na rizika vyplývající z užívání imunosuprese, a to za cenu “pouhého” zvýšení kvality života a nikoli za cenu jeho záchrany jako u jiných orgánových transplantací. Některé kontroverze však mohou být spojeny i s dárcovstvím dělohy od zemřelých dárkyň. Souhrn aktuálních etických postojů k této experimentální metodě léčby AUFI byl recentně publikován i v české odborné literatuře (13).

PATOLOGICKÉ ASPEKTY TRANSPLANTACE DĚLOHY

Bioptické vyšetření transplantované dělohy

Podobně jako v případě jiných orgánových transplantací je role patologa v rámci UTx nezastupitelná a spočívá zejména v hodnocení hrozících známek rejekce v transplantované děloze. Diagnostika rejekce se neobejde bez bioptického ověření, protože žádná méně invazivní metoda kontroly známek rejekce nebyla dosud objevena. Podmínkou kvalitní histopatologické diagnostiky je gynekologem technicky správně provedená biopsie z ektocervixu, ideálně pod kolposkopickou kontrolou místa optimálního odběru z děložního hrdla transplantované dělohy, což může být problémem zejména v případě potransplantační stenózy utero-vaginální anastomózy, která způsobuje horší viditelnost exocervixu nacházejícího se nad stenózou (14).

V případě UTx se kontrolní biopsie odebírá z exocervixu děložního hrdla a díky přerušení inervace dělohy při jejím odběru od dárkyně je sice pro pacientku nekomfortní, ale fakticky nebolestivá. Stále není zcela jisté, zda zánětlivé změny v exocervixu korelují s eventuálními zánětlivými (rejekčními) změnami ve zbytku dělohy, avšak nedávná švédská studie sedmi explantovaných děloh po transplantaci potvrdila reprezentativnost exocervikálních odběrů pro celou dělohu (15). Bioptický odběr se opakuje v pravidelných intervalech po transplantaci, před otěhotněním, ale i v průběhu gravidity (4,6,8,10,16). Pokud je rejekce histopatologicky potvrzena, provádí se po podání antirejekční léčby či po úpravě udržovací imunosupresivní léčby opakovaná biopsie k vyloučení perzistence známek rejekce, což může oddálit následující embryotransfery čekáním na zhojení místa odběru tkáně z ektocervixu a zároveň i prodlužovat dobu užívání imunosupresiv.

Stanovení stupně rejekce je založeno na provizorním skórovacím systému švédských autorů, které hodnotí zánětlivý infiltrát v exocervixu (17). Tato klasifikace dělí histopatologické (subklinické) rejekční změny na mírné (grade 1), střední (grade 2) a těžké (grade 3), přičemž zároveň představuje i kategorii tzv. hraničních (borderline) změn (grade 0) známou z kontroly známek rejekce u jiných orgánových transplantací.

Provizorní skórovací systém rejekčních změn po transplantaci dělohy

V rámci současně platné klasifikace morfologie rejekčních změn se rozpoznávají 4 kategorie (17), které jsou definovány následujícími rysy a graficky znázorněny na přiloženém schématu (obr. 1).

Grade 1 (mírná rejekce) je charakterizován mírným smíšeným zánětlivým infiltrátem s dominancí lymfocytů, které se nacházejí zejména na epitelo-stromální junkci exocervixu (v oblasti superficiálního stromatu a stratum basale dlaždicového epitelu). Zánětlivá infiltrace bývá ložisková až splývající a epitel nevykazuje regresivní změny s výjimkou ojedinělých apoptóz keratinocytů.

Grade 2 (střední rejekce) obsahuje v oblasti epitelo-stromální junkce splývající smíšený zánět s vyjádřeným intraepiteliálním influxem leukocytů. Kromě převažujících lymfocytů lze pozorovat účast četnějších neutrofilních granulocytů. Dlaždicový epitel může být fokálně ztenčený, edematózně prosáklý a obsahovat disperzní apoptotická tělíska.

Grade 3 (těžkou rejekci) definuje přítomnost nápadného difuzního smíšeného zánětlivého infiltrátu s převahou lymfocytů a účastí hojných neutrofilních a eozinofilních granulocytů. V dlaždicovém epitelu lze kromě apoptotických tělísek po zaniklých keratinocytech pozorovat eroze až ulcerace s nekrotizací výstelky i přilehlého stromatu.

Provizorní skórovací systém děložních alograftů dále uvádí kategorii tzv. hraničních (borderline) změn. Tu představují malé nesplývající aglomeráty lymfocytů, jež lze nalézt zejména v epitelo-stromální junkci. V epitelu je může doprovázet intercelulární edém; v intersticiu se nachází převážně ve stromálních papilách. Význam těchto aglomerátů ve vztahu k rejekci je zatím nejistý, jejich přítomnost byla totiž prokázána i u zdravých žen s vlastní dělohou (18).

Prozatímní klasifikace hodnotila pouze celulární rejekční změny, pro humorální rejekci dělohy stále chybí spolehlivá data. Dosud byla publikována pouze izolovaná kazuistika popisující výskyt protrahované smíšené celulární a humorální rejekce u pacientky s uterinním alograftem (19).

ZÁVĚR

Dosud bylo ve světě provedeno přibližně 80 transplantací dělohy, díky nimž se ženám s AUFI narodilo celkem 31 dětí (20). Recentně publikovaná analýza potvrdila vysokou míru (79 %) porodů v termínu nebo krátce před stádiem zralosti a zároveň neprokázala žádné závažnější zdravotní komplikace na straně matek ani dětí, které by nebylo možné vyléčit standardními gynekologicko-porodnickými a neonatologickými léčebnými postupy (21). Ačkoli UTx čelí řadě nezodpovězených etických otázek, je vnímána jako nadějná experimentální léčba AUFI, jejíž efektivita a bezpečnost by měla být potvrzena v dohledné době po ukončení studií probíhající v mnoha zemích světa. Role patologa spočívá zejména v hodnocení rejekčních změn uterinních alograftů. Evaluace rejekcí dělohy vychází z dosud platného provizorního skórovacího systému švédských autorů (17), který však již ve svém názvu odráží nezbytnost dalšího výzkumu a možnost jeho úpravy v budoucnu. Odborná publikační aktivita zabývající se patologickými aspekty léčby neplodnosti pomocí UTx je sice minimální, ale probíhající studie by mohly v dohledné době přinést nové obohacující výsledky.

PODĚKOVÁNÍ

Podpořeno MZ ČR - RVO FN v Motole 00064203.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jan Balko

Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84/1, 150 06 Praha 5

tel.: 728 218 139

e-mail: Jan.Balko@fnmotol.cz