Palindromický revmatismus je výzvou k ostražitosti

ÚVOD

Palindromický revmatismus (PR) je klinický syndrom s charakteristikou opakovaných epizod náhlého vzplanutí akutního kloubního zánětu, který postihuje i přilehlé periartikulární tkáně. Tyto epizody se dostavují bez prokazatelné provokující příčiny, aby po několika hodinách až dnech (zpravidla v rozmezí 1 týdne) ustoupily do úplné remise. Na základě dlouhodobého (1928–1939) sledování vyčlenili P. S. Hench a E. F. Rosenberg nemocné s takto vyjádřeným klinickým syndromem (1944) jako samostatnou jednotku (1) s označením PR, které je odvozeno od řeckého slova „palindromos“, jež symbolizuje mnohočetnost prudkých nárazů kloubního zánětu během času. Už v této objevné studii o PR bylo popsáno prognostické riziko revmatoidní artritidy (RA) u části nemocných. PR se všeobecně považuje za vzácné onemocnění, nicméně např. revmatologové v kanadské provincii Alberta stanovili během 2 let diagnózu PR s poměrem k diagnóze RA 51 : 94 (2). Uvedené pozorování nabízí vícečetná vysvětlení včetně možnosti, že PR nemusí být geograficky všude stejně vzácný.

V současnosti má PR za sebou 80 let klinického a experimentálního přezkoumávání a badatelských zisků. Obojí svědčí o tom, že problematika PR je setrvale výzvou na široké škále podnětů od každodenní praxe revmatologických ambulancí až po laboratoře experimentální revmatologie. Cílem přehledového článku je upozornit na nejvýznamnější informace umožňující lépe porozumět PR, ale také na přetrvávající otázky. ČR je součástí projektu ERN (European Reference Network), který se zaměřuje na vzácná onemocnění pojiva a muskuloskeletálního aparátu (3).

PATOGENEZE

PR je neinfekční zánětlivé onemocnění spjaté s genetikou a imunopatologií systémové autoimunity, které může u části nemocných vykazovat některé znaky autoinflamatorní choroby. V přístupu k patogeneze PR mají klíčový význam genetické studie. Klasickým příkladem je frekvence sdíleného epitopu (SE) u PR. SE je konzervovaný úsek aminokyselin variabilně na alelách HLA-DRB1 genu na krátkém raménku 6. chromozómu. Častý průkaz SE u RA (včetně předklinické fáze) je pravidelnou součástí pojednání o patogenezi u této nemoci (4). Ve srovnávací studii o SE u PR (N: 147), RA (N: 149) a v kontrolní skupině (KS, N: 149) byl prokázán SE u 65 % PR, 77 % RA a 39 % v KS s OR (Odds Ratio) u PR oproti KS 2,29 (p < 0,001) a s OR u RA oproti KS 5,9 (p < 0,001) (5). Podobnost patogenních mechanismů u PR a RA podporuje séropozitivita protilátek proti citrulinovaným peptidům (ACPA) a revmatoidních faktorů (RF) (6). Uvedená zjištění nabízejí představu o tom, že PR je atypicky začínající, resp. frustní formou RA. Zdrojem upřesňujících informací jsou podrobnější genetické studie. Tak u 110 PR (korejská populace) a 392 kontrol (KS) byla provedena typizace všech 33 alel HLA-DRB1 genu. U PR byla v této studii zjištěna signifikantně pozitivní asociace pro alelu –0803 (p < 0,001) s OR 6,32 (95% CI: 3,74–10,66) a signifikantně negativní asociace pro alelu –1302 (p = 0,002) a OR 0,22 (95% CI: 0,09–0,57). (7); stejným postupem byla na tomtéž pracovišti provedena typizace alel HLA-DRB1 genu u RA, ale s odlišnou identifikací rizikových alel, konkrétně *–0405 a *–0901 (8). Cestou k určitému rozuzlení je prospektivní studie (čínská populace) deseti referenčních revmatologických center, založená na sekvenování celého exomu u 185 PR (včetně 50 ACPA pozitivních nemocných) a 272 kontrol (KS). Souhrnný výstup této studie je vyjádřen formou skóre polygenního rizika, které ukázalo mírnou genetickou korelaci mezi ACPA pozitivní a ACPA negativní formou PR (0,38 < R2 < 0,9), ale stejným způsobem provedené hodnocení polygenního rizika mezi PR a RA takovou podobnost neprokázalo (R2 < 0,025) (9). Je nutné dodat, že pro RA byla použita data z dřívější studie shrnující metaanalýzu GWAS (Genome-Wide-Association Study) u 4875 RA a 17 642 kontrol (10). Ve vztahu k RA byla v této souvislosti objasněna i otázka o použitelnosti dat získaných analýzou asijské populace i pro populaci evropskou. Rozsáhlá srovnávací analýza GWAS polygenní architektury RA u takto vyjádřené populace evropského a asijského původu prokázala, že populačně specifické asociace představují v dědičnosti RA pouze 5,5 % v evropské a 4,5 % v asijské populaci (10). Obdobná srovnávací studie o PR (zatím) není k dispozici, ale u ACPA pozitivního PR se nabízí předpoklad podobně nízké frekvence v etnické specifičnosti jako u RA. Rámcově lze shrnout uvedená šetření tak, že významně svědčí pro hodnocení PR jako svébytně ucelené jednotky. Genová typizace PR zasahuje i do oblasti autoinflamatorních chorob. V klinických souvislostech je zajímavá zvláště mutace MEFV genu, příznačná pro FMF (Familiar Mediterranean Fever) a pro intermitentní kloubní hydrops. Varianty mutace MEFV genu byly zjištěny u osmi ze 65 pacientů s PR (11); za inspirativní pozorování lze v této studii považovat průkaz mutace MEFV genu u 22,2 % ACPA negativních PR, ale pouze u 5,3 % ACPA pozitivních PR (p = 0,058). U ACPA a RF negativních PR byl recentně zaznamenán i odlišný subset CD14+CD11b+CD36+ buněk, který může navodit zánětlivou reakci na stres a CD4+CD25-CD69+ subset s proi protizánětlivým působením. Uvedené nálezy vedly k hypotéze o tom, že dysregulace odpovědi na stres je predispozicí pro PR (12). Pozoruhodná zjištění byla získána také srovnávací analýzou ACPA specifit u PR a RA. U ACPA pozitivního PR bylo zaznamenáno omezené rozpoznávání peptidů citrulinovaného vimentinu, při srovnání s RA snížená frekvence ACPA-IgA izotypu (p < 0,001) aj. Tato pozorování byla podnětem k úvaze o nedostatečné B-buněčné odpovědi na některé citrulinované peptidy u PR (13)

KLINICKÝ OBRAZ A PŘÍSTUP K DIAGNÓZE

Východiskem pro rozpoznání PR je získat co nejvíce informací z pečlivé anamnézy. Pacient v ní popisuje v posledních měsících, popř. i letech, velmi bolestivé epizody prudkého kloubního zánětu, který se bez zjevné příčiny rychle rozvíjí v postiženém kloubu, trvá několik hodin až dnů a následně ustupuje do kompletní remise, aby se v nepravidelných intervalech opakoval. Postižen může být kterýkoliv kloub, ale nejčastěji jde o monoartritidu proximálního interfalageálního (PIP) nebo metakarpofalangeálního (MCP), zápěstního (RC), popř. i kolenního kloubu. Optimálně je k dispozici i obrazový záznam, na kterém je vidět výrazný otok postiženého kloubu a přilehlých tkání, často se zarudnutím kůže. Významnou součástí anamnézy je nepřítomnost horečky nebo jiných celkových projevů v době zánětlivé kloubní epizody. Uvedené informace získané při vstupním vyšetření by měly vzbudit podezření na PR zvláště v případě, že odpovídají požadavkům alespoň jednoho ze čtyř schémat diagnostických kritérií PR (tab. 1) (14). Dílčí ukazatelé se v nich variabilně překrývají, ale vždy je vyžadován normální nález na rentgenogramu a vyloučení jiných příčin záchvatového kloubního zánětu (tab. 2) (5). Neoddělitelnou součástí první návštěvy v revmatologické ambulanci je odběr na laboratorní standard, který v tomto případě zahrnuje i testy na sérovou autoimunitu, minimálně ACPA, RF a ANA (Antinukleární autoprotilátky). Významnou pomocí při podezření na PR je ultrasonografie (US) v době zánětlivé kloubní epizody, která může prokázat pro PR příznačný extrakapsulární zánět, často i bez průkazu synovitidy (15, 16) (obr. 1). Diagnóza PR je při vstupním vyšetření vždy diagnózou pracovní, nicméně její vyhodnocení už může naznačovat budoucí průběh. Pro případ opětovného vzplanutí zánětlivé kloubní epizody doporučíme opatření první pomoci, tj. NSA (nesteroidní antirevmatika), analgetika a při značné bolestivosti zkusmo zvážíme krátkodobě i Prednison 20–30 mg/d po dobu obtíží, tj. podobně jako např. u akutního dnavého záchvatu, umožníme i neplánovanou kontrolu v době záchvatu PR a požádáme o možnost telemetrické komunikace, včetně obrazové. Cílem uvedených opatření je umožnit co nejdříve rozhodnutí o startu terapie k blokaci nejen prudké rekurující (mono) artritidy-periartritidy, ale také prognostického rizika diferenciace PR do některé formy systémového autoimunitního revmatického onemocnění (SARD), především RA. PR je ovšem vzácné onemocnění s odhadem prevalence PR : RA v širokém rozmezí 1 : 20 až 1 : 80, s klinickou manifestací nejspíše v 5. deceniu (rozmezí 20–80 roků) a na rozdíl od RA bez výrazné asymetrie podle pohlaví (5).

Tab. 1       Diagnostická kritéria pro palindromický revmatismus (PR) vyžadují vždy splnit všechny dílčí ukazatele (upraveno podle 14)

PPH – pozitivní prediktivní hodnota, NPH – negativní prediktivní hodnota

Tab. 2       Diferenciální diagnóza palindromického revmatismu (PR) (upraveno podle 5)

FMF – Familiar Mediterranean Fever, TRAPS – Tumor necrosis factor Receptor Associated Periodic Syndrome

Obr. 1      Schematicky zobrazeno rozdílné postižení kloubních tkání u revmatoidní artritidy a palindromického revmatismu (upraveno podle 16)

PROGNÓZA

PR je syndrom s nevyhraněnou prognózou, která zahrnuje tři možnosti: 1. rozlišení do diagnózy některého z klasických systémových onemocnění pojiva potom, co byla splněna příslušná klasifikační kritéria, resp. i v rámci širšího spektra SARD, 2. perzistence klinického fenotypu PR, 3. přechod do remise. V případě perzistence/remise PR jde vždy o hodnocení aktuálního stavu při poslední kontrole, protože vyústění do definitivní diagnózy je u PR možné i po mnohaletém průběhu. PR se nejčastěji diferencuje do RA (obr. 2): s přihlédnutím k široké variabilitě takového průběhu to platí ~ 50 % všech nemocných (17), ale téměř pro všechny ACPA, resp. ACPA a RF pozitivní, vzácněji pro jenom RF pozitivní pacienty. Sporadicky byla zaznamenána progrese PR do RA u séropozitivity protilátek proti modifikovanému citrulinovanému vimentinu (anti-MCV) (18). K vyhranění PR do RA dochází nejčastěji v prvních měsících/letech od první epizody PR (obr. 3) (19). Pozoruhodnou skutečností, která mj. svědčí o svébytnosti PR, je přetrvávání epizod klinického fenotypu PR u části nemocných i potom, co došlo k diferenciaci na RA, včetně u nemocných v průběhu cDMARD (klasická chorobu modifikující antirevmatická terapie) (19). Rámcovou představu o spektru konečných diagnóz nabízejí u PR epidemiologické studie. V celonárodní studii tchaj-wanské populace byl při dvouletém sledování vyhodnocen PR jako vysoce významné riziko (p < 0,001) nejen pro RA, ale také pro systémový lupus erythematodes (SLE), Sjögrenův syndrom (SjS), systémovou sklerodermii (SSc) a polymyozitidu (PM) (20). Podobně široké spektrum definitivních diagnóz bylo zjištěno v epidemiologické studii korejské populace (tab. 3) (21). S vědomím regionální variability v prevalenci konečné diagnózy, např. SLE, jsou i ve středoevropském regionu upozorněním, že po vyloučení RA je třeba nepolevovat při kontrolách nemocných s PR v diferenciálně diagnostické ostražitosti.

Obr. 2      Schematický model progrese kloubní patologie od extrakapsulárního k intrakapsulárnímu postižení u revmatoidní artritidy (upraveno podle 16)

Obr. 3      Analýza k určení doby (roky) manifestace revmatoidní artritidy (N: 158) od vstupní diagnózy palindromického revmatismu; medián 1,2 roku vyznačen černou tečkou (upraveno podle 19)

Tab. 3      Konečná diagnóza u palindromického revmatismu (N: 19 724) v epidemiologické studii v korejské populaci (2010–2016)* (upraveno podle 21)

*nově stanovená diagnóza

HR – Hazard Ratio, CI – Confidence Interval

TERAPIE

Vybavit pacienta léčivy pro zvládnutí záchvatu PR je opatřením první pomoci. Hlavním cílem terapie PR je setrvalá remise s blokací diferenciace do RA nebo jiného onemocnění ze skupiny SARD. Vyhodnotit léčebné možnosti u PR bylo motivací početných dílčích analýz, ale randomizované kontrolované studie (RKS) zatím nejsou k dispozici. Optimem možného je recentní systematický přehled založený na vyhodnocení 838 dílčích sdělení, která jsou uváděna v osmi databázích; inkluzní kritéria splnilo 24 z nich (22). Odpověď na léčbu PR byla v tomto výběru hodnocena mj. následovně:

• Prednison 5–10 mg/d v kombinaci s cDMARD umožnil stop záchvatů PR na dobu 3 měsíců a následně ≥ 50 % redukci jejich frekvence u 70 %, resp. 13 % PR.
• Kolchicin je indikován u zpravidla ACPA/RF negativního PR s autoinflamatorním syndromem na základě mutace MEFV genu.
• Z cDMARD byl u aktivního PR nejčastěji podáván HCQ (hydroxychlorochin) 200–400 mg/d, a to buď samostatně, nebo v kombinaci s Prednisonem 5–10 mg/d s dosažením v 70 % s PR během sledovaného období; vedle toho bylo zaznamenáno snížené riziko sekundárního onemocnění (RA, SLE aj.).
• Methotrexát (MTX) v dávce 7,5–25 mg týdně v kombinaci s HCQ 200–400 mg/d vedl u 15 PR během 2 let k redukci záchvatů PR bez progrese do RA.
• Rituximab (RTX) byl podáván skupině 13 PR s rezistencí na předchozí terapii formou čtyř infuzí RTX po 500 mg v rozmezí 22 měsíců; během následujících 11 měsíců nebyl zaznamenán záchvat PR nebo přechod do RA (22).

ZÁVĚR

Mnohaletý příběh PR vedl k řadě poznatků, které umožňují lépe porozumět této nemoci. PR lze považovat za projev svébytného autoimunitního/autoinflamatorního mechanismu s opakujícími se prudkými epizodami extrakapsulární monoartritidy/periartritidy. Po vyloučení jiných příčin a zejména při postižení některého z trojice PIP, MCP nebo RC lze považovat pracovní diagnózu PR za opodstatněnou, u ACPA pozitivního PR téměř vždy s kontinuálním průběhem do RA. Zejména u ACPA/RF negativního PR přichází v úvahu druhotná diagnóza ve spektru SARD mimo RA. Ani dlouhodobá remise není u PR důvodem k vyřazení z evidence průběžného sledování. Přístup k cDMARD medikaci obrysově napodobuje terapii RA. Nedostatkem zásadního významu je u PR to, že nejsou zatím k dispozici autorizovaná klasifikační kritéria ani randomizované kontrolované studie pro hodnocení terapie. Vyprofilovaná edukace je součástí léčebné péče.