Tocilizumab v léčbě polymyalgia rheumatica

Overview

Polymyalgia rheumatica je nejčastější zánětlivé onemocnění osob starších 50 roků s vrcholem výskytu v osmém decenniu. Skutečnost, že toho onemocnění postihuje zejména osoby vyššího věku způsobuje, že se často jedná o jedince s četnými komorbiditami a vysokým rizikem výskytu nežádoucích účinků léčby. Zlatým standardem v léčbě polymyalgia rheumatica zůstávají glukokortikoidy. Léčebná strategie onemocnění by měla být stanovena individuálně tak, aby byly optimálně vybalancovány přínosy a rizika léčby. Relapsy onemocnění se v průběhu léčby objevují u 23–55 % pacientů v závislosti na délce jejich sledování a značná část pacientů se potýká s nežádoucími účinky léčby glukokortikoidy. U takových pacientů může být zvažováno použití methotrexátu. Současná doporučení k léčbě polymyalgia rheumatica nedoporučují použití biologických léků zejména z důvodu nedostatku důkazů o jejich účinnosti, z důvodů obav z potenciálních nežádoucích účinků a z důvodu vysoké ceny léčby. V odborné literatuře však přibývá důkazů o pozitivním efektu tocilizumabu v léčbě tohoto onemocnění. Příznivý efekt a bezpečnost tocilizumabu v léčbě polymyalgia rheumatica potvrzují i naše zkušenosti.

Klíčová slova:

Polymyalgia rheumatica, terapie, glukokortikoidy, tocilizumab

Polymyalgia rheumatica (PMR) je nejčastějším zánětlivým onemocněním osob starších 50 let. Postihuje zejména kavkazskou rasu a přibližně 2–3x častěji ženy (1). Nejvyšší incidence PMR byla zaznamenána v severní Evropě, zejména ve Skandinávii (2). Naopak nízká incidence onemocnění byla pozorována v některých oblastech jižní Evropy – v severní Itálii, v severozápadním Španělsku a rovněž v Izraeli (3, 4). Etiologie tohoto onemocnění nebyla doposud objasněna, stejně jako vztah mezi PMR a obrovskobuněčnou arteriitidou  (OBA) (5, 6).  Asi 16–21 % pacientů s PMR má současně příznaky OBA nebo histologickou evidenci tohoto onemocnění. Naopak 40–60 % pacientů s OBA má současně příznaky PMR (5–8).

Charakteristickými projevy onemocnění jsou přetrvávající, symetrické, pletencové bolesti zejména v oblasti ramenních kloubů, krku a horních částí paží, méně často v oblasti pánve, stehen a dolní části zad spojené s ranní ztuhlostí trvající déle než 45 minut, která vede k problémům se vstáváním z lůžka a oblékáním (9). Bolesti v oblasti ramenních pletenců se často zhoršují při pohybu a mohou narušovat kvalitu spánku. Vznik obtíží může být náhlý nebo pozvolný. Přibližně u 25 % pacientů s objevují synovitidy periferních kloubů. Až u třetiny pacientů mohou být přítomny systémové příznaky onemocnění zahrnující zvýšenou tělesnou teplotu, slabost, nechutenství, váhový úbytek nebo horečku.

Diagnóza PMR se stanovuje primárně na základě klinických symptomů a je podpořena přítomností laboratorních známek zánětu. K diagnostice onemocnění lze využít některá z doposud vytvořených diagnostických a klasifikačních kritérií (2). V roce 2012 vytvořil tým odborníků Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) a Americké koleje revmatologů (ACR) předběžná klasifikační kritéria pro PMR, která nově umožňují použít k diagnostice PMR rovněž ultrasonografii (USG) (10) (tab. 1).

V časné diagnostice onemocnění nebo ke sledování aktivity onemocnění a odpovědi na léčbu lze využít moderní zobrazovací metody zahrnující USG, magnetickou rezonanci (MR) nebo pozitronovou emisní tomografii (PET) detekující distribuci radiofarmaka FDG (2-(18F)-fluoro-2-deoxy-D-glukózu) v organismu. V současnosti se PET vyšetření obvykle kombinuje se zobrazením struktury tkání pomocí počítačové tomografie (CT) nebo MR. 

V roce 2003 byl vytvořen a následně validizován kompozitní index Polymyalgia rheumatica Activity Score (PMR-AS) jako nástroj vhodný k monitorování aktivity onemocnění v průběhu léčby (11, 12) (tab. 2).

Popis případu

První klinické potíže se u 52leté pacientky s anamnézou astma bronchiale léčeného kombinací agonistů β₂ adrenoreceptorů, inhalačních glukokortikoidů (GK), teofylinu a antagonisty leukotrienových receptorů a s anamnézou gastroezofageálního refluxu objevily bez zjevného spouštěcího momentu v březnu roku 2014. Pacientka je popisovala jako chronické bolesti dolní části zad šířící se do třísel a zadní plochy obou stehen. Postupně se začaly objevovat i bolesti v oblasti šíje, obou ramen a bolesti a otok v oblasti karpometakarpálních kloubů obou palců. Pacientka si stěžovala na výraznou kloubní ztuhlost, únavu, zvýšenou tělesnou teplotu s občasnými febrilními špičkami, které se objevovaly v nočních hodinách. Z těchto důvodu byla ambulantně vyšetřena na Klinice infekčních chorob Fakultní nemocnice Brno. Laboratorní vyšetření prokazovalo známky systémového zánětu. Hladina C-reaktivního proteinu (CRP) byla 126 mg/l. Imunologické vyšetření neprokázalo přítomnost orgánově nespecifických autoprotilátek. Celotělová scintigrafie skeletu detekující Technecium 99m metyldifosfonát (^99mTc-HDP) prokázala pouze nespecifický nález zvýšené aktivity v oblasti ramenních a kyčelních kloubů a bederní páteře. Bylo doplněno FDG-PET/CT vyšetření, které prokázalo zvýšenou akumulaci FDG v kloubních synoviálních strukturách glenohumerálních, sternoklavikulárních a kyčelních kloubů a v extraartikulárních synoviálních strukturách mezi spinózními výběžky obratlů krční a bederní páteře, v oblastech pertrochanterických a ischiogluteálních burz a kolem zevních hran stydkých kostí. Vyšetření neprokázalo vaskulitidu velkých tepen ani ložiska malignity. Radiolog na základě nálezu vyslovil podezření na PMR a pacientka byla odeslána k vyšetření do revmatologické ambulance II. interní kliniky Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně. Diagnóza PMR byla potvrzena klinickým vyšetřením. Pro stanovení diagnózy byla použita předběžná klasifikační kritéria EULAR/ACR pro PMR z roku 2012.

V květnu roku 2014 byla zahájena terapie prednisonem v dávce 15 mg denně a současně profylaktická terapie vápníkem a vitamínem D₃ (Caltrate 600 mg/ 400 IU D3). Z důvodu vyššího rizika komplikaci v horní části gastrointestinálního traktu byl do léčby přidán rovněž omeprazol. Při prvním kontrolním vyšetření v červnu 2014 nemocná udávala výrazné a rychle nastupující zmírnění subjektivních potíží, laboratorní vyšetření prokázalo pokles hladiny CRP (17,7 mg/l). Denzitometrické vyšetření (DEXA) zjistilo mírnou osteopenii v oblasti bederní páteře (T-skóre -1,1). Vzhledem k přetrvávající laboratorní zánětlivé aktivitě byla ponechána stávající dávka prednisonu 15 mg denně. Dva měsíce od zahájení léčby pacientka udávala mírnou bolest v oblasti paží a kolen a rovněž přetrvávající únavu a nově si stěžovala na nervozitu a podrážděnost jako možný nežádoucí efekt léčby glukokortikoidy (GK). Terapie byla rozšířena o perorální (p.o.) methotrexát (MTX) v dávce 10 mg 1x týdně se současným podáváním folátu. Po dvou dávkách však musela být léčba MTX přerušena z důvodu kožní vyrážky. Dávka prednisonu proto byla zvýšena na 20 mg denně. V srpnu 2014 pacientčiny potíže zcela odezněly, laboratorní vyšetření prokazovalo normální hodnoty CRP (4,67 mg/l), dávka prednisonu byla postupně redukována na 15 mg a následně na 10 mg denně. V říjnu 2014 pacienta prodělala akutní respirační infekci, po které došlo k relapsu PMR. Revmatolog navrhl změnu strategie léčby GK, ukončení p.o. prednisonu a zahájení léčby metylprednisolonem acetátem (MPA) aplikovaným intramuskulárně (i.m.) v dávce 120 mg každé 3 týdny. Protože nedošlo k ústupu potíží, pacientka se bez konzultace s revmatologem rozhodla přidat ke stávající léčbě MPA rovněž prednison v dávce 10 mg denně. Při této terapii odezněly subjektivní potíže. V následujícím období přetrvávala remise onemocnění. Kontrolní FDG-PET/CT vyšetření, provedené v březnu 2015, tento nález potvrdilo. Dávka parenterálního MPA byla postupně redukována vždy o 20 mg přibližně každé 2 měsíce a pokračovala terapie prednisonem 5 mg denně. V červenci 2015 byl stav komplikován frakturou obratového těla prvního bederního obratle (vznik při zvedání těžšího břemene). Následně provedené vyšetření DXA prokázalo pokles hustoty kostního minerálu (BMD) v bederní páteři a osteoporózu 4. bederního obratle (T-skóre -2,6). Byla zahájena terapie ibandronátem v dávce 150 mg p.o. 1x měsíčně. Při přetrvávající remisi PMR byla léčba i.m. MPA ukončena v červenci 2016, zatím co pokračovala léčba p.o. prednisonem v dávce 5 mg denně. V srpnu 2016 však došlo opět k relapsu onemocnění. Ošetřující lékař požádal příslušnou zdravotní pojišťovnu o úhradu léčby biologickým lékem tocilizumabem (TCZ) v souladu se splněním podmínek § 16 zákona č. 48/1997 sb. (Zákon o veřejném zdravotním pojištění), který umožňuje zdravotní pojišťovně hradit ve výjimečných případech zdravotní služby jinak zdravotní pojišťovnou nehrazené, a to v situacích, kdy je poskytnutí takových zdravotních služeb jedinou možností z hlediska zdravotního stavu nemocného. Úhrada TCZ byla pojišťovnou schválena.

Bezprostředně před zahájením léčby TCZ byla aktivita PMR ověřena USG a FDG-PET/CT vyšetřením. USG vyšetření prokázalo výpotek v obou subakromiálních burzách a oboustranně kolem šlachy dlouhé hlavy bicepsu a dále úponové změny při hrbolech sedacích kostí, při malém trochanteru směrem k iliopsoatické šlaše a přítomnost tekutiny v pertrochanterických burzách (obr. 1, 2, 3).  FDG-PET/CT vyšetření potvrdilo aktivitu PMR průkazem synovitidy glenohumerálních, sternoklavikulárních a kyčelních kloubů a nálezem synovitidy extraartikulárních synoviálních struktur v interspinózních prostorách krční a bederní páteře, v pertrochanterických a ischiogluteálních burzách s naznačenou aktivitou prepubicky. Laboratorně byly patrny známy systémového zánětu (FW 47 mm/h, CRP  42,3 mg/l, interleukin-6 (IL-6) 164 ng/l). Pacientka si stěžovala na celkovou únavu, bolesti v oblasti ramenních pletenců, pánve a kolenních kloubů s ranní ztuhlostí trvající 180 minut. Aktivita onemocnění podle skóre PMR-AS byla vysoká (34, 4).

Dne 19. 9. 2016 byla při pokračující terapii p.o. prednisonem v dávce 5 mg denně podána první infuze TCZ v dávce 8 mg/kg (480 mg) intravenózně (i.v.). Již po první infuzi pacientka udávala výrazné zmírnění pletencových bolestí a zkrácení ranní ztuhlosti na 90 minut. PMR-AS kleslo na hodnotu 14,6 označující střední aktivitu onemocnění.  Laboratorně byl rovněž patrný významný pokles hodnot reaktantů akutní fáze (FW 7 mm/h, CRP 0,3 mg/l). Kontrolní USG vyšetření, které bylo provedeno bezprostředně před podáním druhé infuze TCZ, prokázalo regresi dříve popisovaných nálezů v oblasti ramenních kloubů a pánve s ústupem aktivity zánětu a s přetrvávajícím zmnožením synoviální výstelky v popisovaných strukturách.  Pokračovala terapie TCZ v dávce 8 mg/kg i.v. v intervalu 4 týdnů a prednisonem 5 mg denně.

V 16. týdnu léčby, před podáním 5. infuze TCZ, pacientka udávala ústup pletencových bolestí, ranní ztuhlost byla 30 minut, rovněž laboratorně přetrvávaly normální hodnoty reaktantů akutní fáze (FW 6 mm/h, CRP  0,4 mg/l, IL-6 36,4 ng/l). Podle PMR-AS byla přítomna remise onemocnění (3,14). USG vyšetření prokazovalo pouze zesílení synoviální výstelky glenohumerálních a kyčelních kloubů, subakromiálních a pertrochanterických burz bez známek aktivní synovitidy. FDG-PET/CT vyšetření prokazovalo normalizací nálezu s pouze diskrétní aktivitou v jednom z interspinózních prostorů bederní páteře a v pertrochanterických burzách. Dále pokračovala terapie TCZ. Jeho dávka byl snížena na 4 mg/kg (280 mg) i.v. každé 4 týdny a pokračovala terapie prednisonem v dávce 5 mg denně. 

Remise onemocnění přetrvávala i po 6 měsících léčby (PMR-AS = 3,14, FW 6 mm/h, CRP 0,1 mg/l, IL-6 20,4 ng/l). Dávka prednisonu byla snížena na 2,5 mg denně. Po 9. měsících léčby a přetrvávající remisi onemocnění (PMR-AS = 2,51, FW 5 mm/h, CRP 0,1 mg/l, IL-6 27,3 ng/l) byla léčba prednisonem ukončena. Přehled terapie a vývoje onemocnění je uveden v grafu 1.

Po roce léčby přetrvávala remise onemocnění. Pacientka si stěžovala jen na občasné krátkodobé bolesti zápěstí, loktů, kolen a hlezenních kloubů ve vazbě na změny počasí, ranní ztuhlost byla do 5 minut. Hodnota PMR-AS = 1,51. Laboratorní vyšetření rovněž neprokazovalo přítomnost zánětu (FW 5 mm/h, CRP 0,1 mg/l, IL-6 22,4 ng/l). FDG-PET/CT vyšetření prokazovalo pouze hraniční akumulaci radiofarmaka při hrbolu sedací kosti vpravo a v oblasti pravé pertrochanterické burzy. Přehled výsledků provedených FDG-PET/CT vyšetření je uveden na obrázku 4. Při kontrolním vyšetření DEXA byl patrný nárůst hodnot BMD ve všech vyšetřovaných oblastech, přetrvával nález osteopenie bederních obratlů a distální části zápěstí. Pokračovala terapie TCZ v dávce 4 mg/kg i.v. každé 4 týdny, substituce vápníku a vitamínu D₃ a terapie ibandronátem v dávce 150 mg p.o. měsíčně.

Zatím poslední vyšetření proběhlo v únoru letošního roku. Pacientka byla bez subjektivních potíží, hodnota PMR-AS = 0,8. V laboratoři přetrvávaly normální hodnoty FW 5 mm/h a CRP 0,2 mg/l, hladina IL-6 v séru byla 15,3 ng/l. Pokračovala terapie TCZ v dávce 4 mg/kg i.v. každé 4 týdny.

V průběhu terapie TCZ se vyskytly jen občasné nezávažné infekce horních cest dýchacích. Nebyl zaznamenán výskyt žádných závažných nežádoucích příhod spojených s léčbou. V průběhu terapie TCZ rovněž nebylo pozorováno zvýšení jaterních testů nebo pokles počtu neutrofilních granulocytů.

Léčba polymyalgia rheumatica

V roce 2015 byla publikována nová doporučení pro léčbu PMR vytvořená expertní skupinou EULAR a ACR (13). Tato doporučení byla vytvořena na základě principů medicíny založené na důkazech a rovněž s přihlédnutím na osobní názory expertů. Hlavní lékovou skupinou, používanou k terapii PMR, jsou GK. Strategii léčby GK je doporučeno volit individuálně tak, aby byl optimálně vybalancován přínos a rizika léčby. Individuální léčebná strategie by měla být zvolena po zhodnocení rizika léčby GK, přítomnosti komorbidit, doprovodné medikace a rizika relapsu onemocnění. GK by měly být podávány v jedné denní dávce. Minimální doporučená délka léčby GK je 12 měsíců. Iniciální dávka GK by se měla pohybovat v rozsahu 12,5–25 mg prednisonu nebo ekvipotentní dávky jiného perorálního GK denně. Vyšší dávky z uvedeného rozmezí by měly být použity u pacientů s vysokým rizikem relapsu onemocnění a s nízkým rizikem toxicity léčby. Naopak nižší dávky by měly být použity u pacientů s komorbiditami (např. diabetes mellitus, osteoporóza, glaukom atd.) a s vysokým rizikem toxicity léčby. Iniciální dávky prednisonu ≤ 7,5 mg/den nejsou doporučovány. Současně není doporučeno použití iniciální dávky > 30 mg/den, a to zejména z důvodu rizika spojeného s dlouhodobou léčbou vysokými dávkami GK a rovněž z důvodu nedostatku důkazu o účinnosti vysokých dávek GK u PMR (14–17). V situacích, kdy je vyžadována léčba vyššími dávkami GK, musí být zvažována možnost alternativní diagnózy.

Po vymizení symptomů a dosažení remise onemocnění je doporučeno zahájit redukci dávky GK. Konkrétní režim snižování dávky GK by měl být zvolen individuálně na základě pravidelného monitorování aktivity onemocnění, laboratorních parametrů a toxicity léčby. Je doporučeno snížit iniciální dávku prednisonu na 10 mg/den během 4–8 týdnů a dále snižovat dávku prednisonu o 1 mg každé 4 týdny až do ukončení léčby v případě, že trvá remise onemocnění. Redukce dávky může být v úvodu rychlejší, pokud byla iniciálně použita vyšší dávka prednisonu, a naopak pozvolnější, jestliže byla iniciálně použita nižší dávka prednisonu. V případě relapsu PMR je doporučováno zvýšení dávky prednisonu na poslední dávku předcházející vzniku relapsu a poté postupné snižování dávky během 4–8 týdnů na dávku, při které se relaps objevil.

Alternativně je možné zvážit použití parenterálního GK, zejména v situacích, kdy je žádoucí snížit celkovou kumulativní dávku GK, například u žen s obtížně kompenzovatelnou hypertenzí, diabetem mellitem, osteoporózou nebo glaukomem. Efekt MPA byl testován pouze v jedné randomizované, kontrolované klinické studii, do které bylo zařazeno 60 pacientů s PMR (18). Pacienti byli léčeni buď MPA podávaným i.m. v dávce 120 mg každé 3 týdny s následnou redukcí dávky, nebo p.o. prednisonem v dávce 15 mg denně s následnou redukcí dávky. Efekt obou způsobů léčby byl srovnatelný, ale kumulativní dávka byla nižší v případě MPA. Bezpečnost obou GK byla srovnatelná.

Dlouhodobá léčba PMR GK je spojena se zvýšeným rizikem nežádoucích příhod. Průměrná délka terapie se pohybuje mezi 20–28 měsíci. Přibližně u 50 % pacientů je možné ukončit terapii GK po 2 letech (24 % – 96 %). Až u 20 % pacientů je nutné v terapii GK pokračovat déle než 4 roky a u 10 % pacientů dokonce déle než 10 roků. V kohortě 232 pacientů s PMR, kteří byli sledováni průměrně 8 roků, byl pozorován výskyt minimálně jedné nežádoucí příhody u 65 % pacientů léčených GK a dokonce u 80 % pacientů léčených současně GK a nesteroidními antiflogistiky (19). Průměrná doba do vzniku první nežádoucí příhody byla 1,6 roků od zahájení léčby. Autoři identifikovali 3 faktory spojené se zvýšeným rizikem nežádoucích příhod: věk při diagnóze, kumulativní dávku prednisonu ≥ 1800 mg a ženské pohlaví. Riziko vývoje diabetu mellitu, vertebrálních zlomenin a zlomenin proximálního femuru bylo zvýšeno 2–5x ve srovnání se stejně starou zdravou populací.

Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza (GIO) je nejčastější formou sekundární osteoporózy. GIO má specifické patofyziologické rysy a na rozdíl od postmenopauzální osteoporózy je riziko vzniku zlomenin zvýšeno již při méně výrazném poklesu BMD. Nízkotraumatické a často klinicky asymptomatické zlomeniny se zjišťují u třetiny až poloviny pacientů léčených GK. V posledních létech byla vytvořena řada doporučení a návodů k prevenci a léčbě GIO. Jednotlivá doporučení se však od sebe často v drobných nuancích liší a nezřídka jsou v rozporu s preskripčním omezením jednotlivých indikovaných léků (20–26). Prevence a léčba GIO by měla být zahájena v situaci, kdy je zahajována léčba GK v dávce ≥ 5 mg prednisonu denně a za předpokladu, že léčba GK bude trvat minimálně 3 měsíce, a zvláště u pacientů s vysokým rizikem vzniku zlomenin. Nefarmakologická opatření by měla zahrnovat úpravu životního stylu týkající se kouření, nadměrné konzumace alkoholu, sedavého způsobu života, nízké tělesné hmotnosti a pravidelné pohybové aktivity. Důležitou součástí farmakologické léčby by měla být adekvátní substituce vápníku a vitamínu D, zejména jeho aktivních forem (alfakalcidiol, kacitriol). Existují důkazy o tom, že podávání vápníku spolu s aktivními formami vitamínu D má pozitivní vliv na nárůst BMD. Dostupný je rovněž údaj o snížení rizika rozvoje vertebrálních zlomenin při léčbě vápníkem a alfakalcidiolem (27). K prevenci a léčbě GIO jsou dále indikovány bisfosfonáty. Klinická data jsou dostupná pro alendronát, risedronát a zolendronovou kyselinu (28–33). Bisfosfonáty prokazatelně zvyšují hodnotu BMD, ale důkaz o vlivu na snížení rizika vzniku vertebrálních zlomenin máme k dispozici pouze pro risedronát (29, 30). Při přímém srovnání zolendronové kyseliny a risedronátu byl zaznamenán významně lepší efekt zolendronové kyseliny na nárůst BMD páteře a krčku femuru (33). Výskyt nových zlomenin byl však v obou případech nízký a neumožnil hodnocení rozdílné účinnosti jednotlivých léků na snížení rizika vzniku zlomenin. Léčba GIO kyselinou zolendronovou je v České republice hrazena již při poklesu T-skóre pod hodnotu -1,5, u ostatních bisfosfonátů však až při poklesu T-skóre pod -2,5. Další možností léčby GIO je podávání osteoanabolického teriparatidu. Teriparatid v dávce 20 µg denně signifikantně zvyšuje BMD a snižuje riziko vertebrálních zlomenin (34–36).

Relapsy onemocnění se objevují v průběhu léčby u 23–55 % pacientů v závislosti na délce jejich sledování (37, 38). V prospektivní studii britských autorů, do které bylo zařazeno 129 pacientů s PMR, se během ročního sledování objevil relaps onemocnění u 33 % pacientů (39). Zvýšené hodnoty FW, CRP a IL-6 v době diagnózy korelují se zvýšeným rizikem relapsu a s nutností použít vyšší dávku GK, zvláště pokud abnormální hodnoty těchto parametrů přetrvávají i během léčby (40). Vysoká hladina hemoglobinu a nízké hodnoty FW jsou naopak spojeny s lepší odpovědí na léčbu GK (41). Ženy mívají ve srovnání s muži častěji refrakterní onemocnění, více relapsů, potřebu vyšší kumulativní dávky GK a dlouhodobé léčby GK, ale také více nežádoucích účinků léčby (42, 43). Riziko relapsu onemocnění je naopak snížené při dávce prednisonu vyšší než 10 mg denně a při opatrném snižování jeho dávky rychlostí méně než o 1 mg za měsíc. Údaje o využití USG nebo PET/CT v predikci rizika vývoje relapsů onemocnění zatím chybí.

U pacientů s vysokým rizikem relapsu onemocnění a rovněž u pacientů s rizikovými faktory, komorbiditami a doprovodnou terapií, u kterých lze očekávat zvýšený výskyt nežádoucích účinků GK, je doporučeno zvážit časné přidání MTX k terapii GK.  Použití MTX by mělo být rovněž zvažováno u pa-cientů s relapsem onemocnění, a to nezávisle na léčbě GK a dále u pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu GK nebo u pacientů s projevy toxicity léčby GK. MTX byl testován ve 4 randomizovaných, kontrolovaných studiích a jedné retrospektivní studii, ve kterých byl používán v dávkách 7,5–10 mg týdně (44–47). S výjimkou jedné méně kvalitní studie byl zaznamenán pozitivní efekt MTX, ale použití MTX nevedlo k redukci toxicity GK. 

Použití ostatních léků ze skupiny konvenčních nebo cílených syntetických, chorobu modifikujících léků není doporučeno z důvodu chybění evidence o jejich účinnosti.

V odborné literatuře lze najít řadu retrospektivních údajů, ale i ojedinělé prospektivní, kontrolované studie prokazující efekt biologických léků v léčbě PMR, OBA nebo Takayasuovy arteriitidy (TA). Četné práce se věnují inhibitorům tumor nekrotizujícího faktoru α (TNFα), zejména infliximabu, etanerceptu nebo adalimumabu, a jejich efektu u PMR a TA (48–50). V recentní randomizované, placebem kontrolované studii, do které byly zařazováni pacienti s nově diagnostikovanou a relabující OBA, byl prokázán lepší efekt abataceptu přidaného ke standardní terapii prednisonem na dosažení a udržení remise onemocnění (51). Některé práce prokazují pozitivní efekt léčby ustekinumabem u pacientů s relabující OBA a rituximabem u pacientů s refrakterní TA (52, 53). Přesto autoři aktuálních doporučení k léčbě PMR nedoporučují použití biologických léků ze skupiny TNFα inhibitorů k léčbě PMR zejména z důvodu nedostatečné evidence o účinnosti a určitých obav o bezpečnost a vysokou nákladovost léčby (13). Výsledky některých již publikovaných nebo probíhajících prospektivních studií však mohou toto stanovisko v blízké budoucnosti změnit.

V poslední době narůstá evidence o roli IL-6 v patogenezi PMR a systémových vaskulitid postihující tepny velkého a středního kalibru. U pacientů s těmito chorobami byla prokázána zvýšená koncentrace IL-6 v séru a v zánětlivých tkáních a korelace jeho sérové hladiny s aktivitou onemocnění (54).

IL-6 je pleotropní cytokin produkovaný zejména T-lymfocyty a makrofágy, který má řadu prozánětlivých, metabolických, ale i protizánětlivých účinků. Účastní se regulace imunitní odpovědi, stimuluje produkci reaktantů akutní fáze, podílí se na hematopoeze a na metabolismu kostí a kosterních svalů (55). IL-6 zprostředkovává svůj efekt prostřednictvím vazby na IL-6 receptor (IL-6R). Ten existuje ve formě solubilní (sIL-6R) a membránové (mIL6-R) vázané na povrchu některých buněk, například neutrofilů, makrofágů nebo některých T-lymfocytů. IL-6R je tvořen dvěma řetězci, vlastním receptorem pro IL-6 o molekulové hmotnosti 80 kDa s krátkou cytoplazmatickou doménou a transmembránovým glykoproteinem gp130, který zajišťuje přenos signálu do buňky. Efekt IL-6 může být rovněž zprostředkován tzv. trans-signalizací po vazbě komplexu IL-6/sIL-6R na podjednotku gp130, která je exprimována na povrchu mnoha různých buněk lidského těla (56).

Recentně se v literatuře objevují zprávy o pozitivním efektu tocilizumabu (TCZ) v léčbě pacientů s PMR, OBA a rovněž TA. TCZ je humanizovaná monoklonální protilátka proti IL-6R, která inhibuje obě izoformy tohoto receptoru a blokuje tak účinky IL-6.  Protizánětlivý efekt TCZ se uplatňuje v léčbě řady autoimunitních a zánětlivých onemocnění jako je revmatoidní artritida, juvenilní idiopatická artritida, Stillova choroba dospělých, Castlemanova nebo Crohnova choroba (57). V září loňského roku schválila European Medicines Agency (EMA) jeho použití i k léčbě OBA u dospělých pacientů. Podkladem pro toto rozhodnutí byly zejména výsledky roční randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie GiACTA, do které bylo zařazeno celkem 251 pacientů s aktivní OBA. Pacienti byly v poměru 2:1:1:1 rozdělení do 4 skupiny léčených TCZ v dávce 162 mg s.c. 1x týdně nebo 1x za 14 dní v kombinaci s prednisonem, který byl postupně redukován a vysazen v intervalu 26 týdnů, nebo placebem opět v kombinaci s postupně se snižující dávkou prednisonu, a to buď v intervalu 26 nebo 52 týdnů. Primárním cílem studie bylo srovnání udržení remise onemocnění bez nutnosti léčby GK po 52 týdnech léčby mezi jednotlivými skupinami pacientů. Ve skupinách pacientů léčených TCZ v dávce 162 mg jednou týdně nebo jednou za 14 dnů se udržela remise onemocnění u 56 % respektive 53 % pacientů, v obou placebových skupinách to bylo u 14 % respektive 18 % pacientů. Rozdíl proti placebu byl v obou skupinách významný (p < 0,001). Kumulativní dávka prednisonu byla v obou skupinách léčených TCZ přibližně poloviční proti placebové skupině (1 862 vs. 3 296 mg resp. 3 818 mg, p < 0,001).  Závažné nežádoucí příhody byly méně časté ve skupinách léčených TCZ (58). 

V roce 2010 Hagihara a kol. poprvé reportovali o případu 71leté pacientky s relabující PMR léčené prednisonem v dávkách 8–10 mg denně s dekompenzovaným diabetem mellitem, hypertenzí a osteoporózou. Pětiměsíční léčba TCZ vedla k remisi PMR a po jedenácti měsících léčby mohl být dávka prednisonu redukována na 6 mg denně (59). V odborné literatuře lze nalézt řadu retrospektivních dat prokazující příznivý efekt TCZ v léčbě jednotlivců nebo malých sérií pacientů s PMR s nebo bez příznaků OBA (60–64).

Efekt a bezpečnost léčby TCZ v léčbě PMR byly dále testovány ve dvou otevřených prospektivních studiích. Do studie TENOR (Tolerance and Efficacy of tocilizumab iN pOlymyalgia Rheumatica) (NCT01713842) bylo zařazeno 20 pacientů s aktivní PMR (PMR-AS > 10) s trváním symptomů onemocnění do 1 roku, kteří nebyli doposud léčeni GK. V první fázi studie byl aplikován TCZ i.v. v dávce 8 mg/kg, v týdnech 0, 4 a 8 bez přidání GK (65). Ve 12. týdnu byla zahájena terapie prednisonem v dávce 0,15 mg/kg. Remise onemocnění ve 12. týdnu léčby byla dosažena u všech pacientů. V průběhu dalšího sledování nebyl zaznamenán žádný relaps onemocnění a nutnost záchranné léčby. Kumulativní dávka prednisonu ve 24. týdnu studie byla proti hypotetické skupině nemocných méně než poloviční (1 690,5 mg vs. 808,5 mg).

Do otevřené, prospektivní studie fáze IIa bylo zařazeno 10 pacientů s PMR, kteří byli léčeni prednisonem v dávce ≤ 20 mg denně ne déle než jeden měsíc (66). Pacientům ve studii byl aplikován TCZ i.v. v dávce 8 mg/kg každé 4 týdny.  Hodnoceno bylo nakonec 9 pacientů. U všech pacientů byl splněn primární cíl studie, remise onemocnění po 6 měsících léčby TCZ bez nutnosti léčby GK. U všech pacientů mohla být ukončena terapie prednisonem během prvních 4 měsíců léčby. Remise u všech pacientů přetrvávala po celou dobu sledování (15 měsíců).

Diskuse

Popisujeme případ pacientky s refrakterní PMR, která byla dlouhodobě léčena GK. Iniciální dávka prednisonu 15 mg denně sice vedla k částečnému zmírnění příznaků onemocnění, ale nikoli k jeho úplné remisi. MTX, který byl přidán do léčby, musel být předčasně ukončen z důvodu nežádoucích účinků. Následně proto byla léčba GK upravena a pacientka byla dlouhodobě léčena kombinací parenterálního MPA a p.o. prednisonu. V tomto období byl pacientčin stav dále komplikován nízkotraumatickou frakturou prvního bederního obratle a diagnózou osteoporózy. K relapsu onemocnění došlo v situaci, kdy byla ukončena terapie MPA a pokračovala pouze terapie prednisonem v dávce 5 mg denně. Následně byla zahájena léčba TCZ v dávce 8 mg/kg i.v. každé 4 týdny. Již po první infuzi došlo k významnému poklesu klinické aktivity onemocnění. Po čtyřech infuzích TCZ byla dosažena remise onemocnění. V této situaci jsme se rozhodli pokračovat v terapii TCZ v redukované dávce 4 mg/ kg každé 4 týdny. Po 6 měsících léčby TCZ mohla být dávka prednisonu snížena na 2,5 mg denně a po 9 měsících léčby byl prednison vysazen. V průběhu léčby TCZ došlo k normalizaci hodnot FW a CRP. Hladina IL-6 při léčbě klesla, ale zůstávala po celou dobu léčby nad hranicí normy. Remise onemocnění přetrvávala i po roce léčby TCZ, což potvrdilo i FDG-PET vyšetření.

V souladu se současnými poznatky může být zvažováno použití TCZ v léčbě refrakterních forem PMR zejména při přítomnosti komorbidit, u pacientů s vysokým rizikem toxicity léčby GK nebo při výskytu nežádoucích účinků léčby a dále v situacích, kdy pacient netoleruje léčbu MTX. TCZ by měl být přidán ke stávající terapii GK a jejich dávka by neměla být v úvodu změněna, aby mohl být lépe zhodnocen efekt TCZ. Při terapii TCZ dochází často k normalizaci laboratorních známek zánětu, a proto může být hodnocení odpovědi na léčbu, případně hodnocení relapsu onemocnění na základě laboratorních hodnot zkreslené. Proto je nutné při terapii TCZ využít k hodnocení aktivity onemocnění nejen laboratorní parametry, ale především klinické vyšetření, případně moderní zobrazovací techniky. Také v našem případě došlo po zahájení léčby k normalizaci hodnot CRP a FW, ale přetrvávaly mírně zvýšené hodnoty sérové hladiny IL-6. V průběhu terapie TCZ dochází často k nárůstu hladiny IL-6. Důvodem není zvýšení jeho produkce, ale spíše léčbou navozená blokáda IL-6R indukované degradace tohoto cytokinu (67).

Jestliže je léčbou TCZ dosažena dlouhodobá remise onemocnění, může být zvážená redukce léčby buď snížením dávky TCZ, nebo prodloužením intervalu mezi jednotlivými aplikacemi. V současné době však nemáme dostatek informaci o tom, kdy a jakým způsobem by mělo k redukci léčby TCZ dojít. U pacientů s komorbiditami nebo s výskytem nežádoucích účinků GK by dalším cílem léčby mělo být co nejrychlejší ukončení léčby GK. Jestli může být redukce dávky GK rychlejší než je v současnosti doporučováno, tedy rychlostí o 1 mg za měsíc, není zcela jasné. Redukci dávky TCZ by zřejmě bylo vhodné zahájit až po ukončení léčby GK.

Závěr

PMR je nejčastější zánětlivé onemocnění osob starších 50 roků s vrcholem výskytu v osmém decenniu. Skutečnost, že toho onemocnění postihuje zejména osoby vyššího věku, vede k faktu, že se často jedná o jedince s četnými komorbiditami a s vysokým rizikem výskytu nežádoucích účinků léčby. Zlatým standardem v léčbě PMR zůstávají GK. Léčebná strategie onemocnění by měla být stanovena individuálně tak, aby byly optimálně vybalancovány přínosy a rizika léčby. Je doporučeno použití co nejnižší účinné dávky a co nejkratší účinné délky léčby GK. Přesto bývá průměrná délka léčby GK okolo 20–28 měsíců. Relapsy onemocnění se v průběhu léčby objevují u 23–55 % pacientů v závislosti na délce jejich sledování a značná část pacientů se potýká s nežádoucími účinky léčby GK. U takových pacientů může být zvažováno použití MTX. Současná doporučení k léčbě PMR nedoporučují použití biologických léků zejména z důvodu nedostatku důkazů o jejich účinnosti, ale rovněž z důvodů obav z potenciálních nežádoucích účinků a vysoké ceny léčby. V odborné literatuře přibývá důkazů o pozitivním efektu TCZ v léčbě PMR. Evidence o jeho účinnosti však zatím pochází pouze z retrospektivních a několika malých otevřených prospektivních studií. Příznivý efekt a bezpečnost TCZ v léčbě PMR potvrzují i naše zkušenosti. Aby však mohl být TCZ pevně zakotven v léčebných strategiích PMR, bude třeba získat pozitivní data z rozsáhlejších prospektivních, randomizovaných, kontrolovaných studií u pacientů s PMR.

adresa pro korespondenci:

Doc. MUDr. Petr Němec, Ph.D.

Revmatologická ambulance II. interní kliniky

FN u sv. Anny v Brně a LF MU

Pekařská 53

656 91 Brno

e-mail: petr.nemec@fnusa.cz