Současný pohled na etiopatogenezi fibromyalgie

Overview

Fibromyalgie (FM) je syndrom, který se díky svému dominujícímu příznaku, jímž je chronická plošná bolest, řadí mezi projevy mimokloubního revmatismu. Ale ani 100 let intezivního výzkumu neprokázalo žádné specifické změny ve svalové tkáni. Naopak v současné době přibývá důkazů, že FM je způsobena abnormální regulací přenosu a zpracování bolesti. Zásadní roli při tom zřejmě hraje proces centrální senzitizace se zvýšenou excitabilitou sekundárních neuronů na míšní úrovni a sníženou tlumivou aktivitou descendentního inhibičního systému. Genetická dispozice a různé spouštěcí mechanismy predisponují jednotlivé osoby, aby se tyto procesy uplatnily a klinicky manifestovaly. K tomu všemu navíc přistupuje modulace vnímání bolesti v důsledku emocionálních a eventuálně psychopatologických faktorů.

Klíčová slova:
fibromyalgie, etiopatogeneze bolesti, centrální senzitizace

ÚVOD

Fibromyalgie (FM) je chronický syndrom charakterizovaný difuzní plošnou muskuloskeletální bolestí a přítomností vícečetných bodů zvýšené citlivosti na tlak (1).

Zvýšená citlivost na tlak v těchto bodech je odrazem sníženého prahu bolesti, což se projevuje allodynií a hyperalgézií. Kromě plošné bolesti, která je kardinálním příznakem, bývá FM spjata s celou řadou dalších nespecifických symptomů jako je výrazná chronická únava až pocit vyčerpanosti, svalová ztuhlost, kognitivní poruchy, poruchy spánku, depresivní ladění nebo anxiozita. Poměrně časté jsou i funkční poruchy některých vnitřních orgánů, např. syndrom dráždivého tračníku nebo dráždivý močový měchýř. Ve Spojených státech a v zemích západní Evropy se prevalence FM v populaci pohybuje mezi 0,5–4 % a ženy bývají postiženy daleko častěji než muži (8–9:1) a to zejména věkovém rozmezí 40–70 let (2).

Zájem revmatologů i nerevmatologických odborníků o fibromyalgii se výrazně zvýšil po roce 1990, kdy byla na základě multicentrické studie přijata klasifikační kritéria podle American College of Rheumatology (3). Je nutné zdůraznit, že se jedná o klasifikační kritéria určená pro epidemiologické a klinické studie, nikoliv pro stanovení diagnózy FM u konkrétního pacienta v klinické praxi.

Ačkoliv nárůst většího povědomí o FM u odborné i laické veřejnosti se týká hlavně posledních dvou desetiletí, koncepce fibromyalgie je daleko starší. V roce 1904 neurolog Sir W. Gowers použil ve svém pojednání o lumbagu termín fibrositida (4). Gowers tehdy nepopsal difuzní plošnou bolest, ale pouze asymetrický regionální bolestivý syndrom. Domníval se, že jeho příčinou jsou zánětlivé změny fibrózní tkáně zádových svalů. Ve stejném roce podpořil tento názor R. Stockman svými histologickými nálezy, když popsal „skvrnitou zánětlivou hyperplazii pojivové tkáně omezenou na bílou fibrózní tkáň“ (5). Přestože tyto nálezy nebyly dalšími autory potvrzeny, přetrvával pohled Gowerse a Stockmana v odborné literatuře po několik dalších desetiletí. Až v 70. letech 20. století Smythe a Moldofsky vytvořili první moderní koncepci FM, když spojili dohromady systémové příznaky, bolestivé body a abnormality EEG záznamu (6). Ve stejné době revmatolog K. Hench navrhl termín fibromyalgie, jelikož fibrositida evokovala dojem zánětlivého onemocnění. V roce 1992 byla na základě Kodaňské deklarace uznána koncepce fibromyalgie Světovou zdravotnickou organizací (7).

Genetická dispozice

Pro možný genetický podklad FM svědčí jednak epidemiologické studie o familiární agregaci, jednak práce zkoumající různé typy genových polymorfismů. Pravděpodobnost příbuzných první linie osoby s FM, že budou mít také FM, je 8,5krát vyšší než je tomu u příbuzných pacienta s revmatoidní artritidou (RA). Navíc u příbuzných tohoto probanda je signifikatně vyšší počet fibromyalgických bolestivých bodů (TPC) než u příbuzných probanda s RA, což svědčí o tom, že nejenom FM syndrom ale i redukovaný práh pro tlakem indukovanou bolest agreguje v rodinách (8). Offenbaecher, et al. analyzovali polymorfismus genu pro transport serotoninu přes synaptickou štěrbinu. Oproti kontrolní skupině byla u FM prokázána vyšší frekvence genotypu S/S a pacienti s tímto genotypem měli větší depresivní ladění (hodnoceno Beckovým dotazníkem pro depresi). U řady dalších genových polymorfismů byl zjištěn významný vztah k patogenezi FM, týká se většinou monoaminů a receptorů (katechol-O-methyl-transferáza, dopaminový D4 receptor, 5-hydroxytryptamin 2A receptor), které hrají důležitou roli při stresové odpovědi a v senzorické dráze bolesti (9, 10). Genetická dispozice pro rozvoj FM nevychází z jednoho jediného genu, ale předpokládá se polygenní vztah. Manifestace této dispozice závisí na interakci s faktory okolního prostředí, které mohou působit jako spouštěče pro následný vývoj tohoto bolestivého syndromu. U disponovaných jedinců může jako spouštěč fungovat externí podnět (trauma, infekce nebo jiné onemocnění), emoční nebo psychosociální stresory. Tyto faktory mohou působit jednorázově nebo chronicky, navíc u již rozvinuté FM se mohou podílet na jejím udržování a modulování (11).

Mechanismy centrální bolesti a centrální senzitizace

Jakým způsobem se jednotlivé faktory konkrétně podílejí na rozvoji FM, není dosud jasné, ale byla prokázána řada biochemických a metabolických změn v centrálním nervovém systému (CNS), které svědčí o tom, že FM není jen „subjektivní nemoc“, ale zásadní role v její patogenezi připadá na vrub abnormálního centrálního zpracování nociceptivních impulzů, které se souhrnně označuje jako centrální senzitizace (12). Uvedené změny zahrnují mimo jiné sníženou hladinu serotoninu v plazmě i v mozkomíšním moku (MM), sníženou sérovou hladinu růstového hormonu, zvýšenou hladinu substance P nebo nervového růstového faktoru (NGF) v MM (13–16).

Většina bolestivých impulzů z periferních receptorů v somatických a viscerálních tkáních je vedena dvěma typy nervových vláken, myelinizovanými Aδ a nemyelinovanými C vlákny s pomalou vodivostí. V zadních rozích míšních dochází k přepojení na sekundární neurony, které projikují do thalamu a dalších vyšších center. Již v roce 1965 se zjistilo při experimentech na zvířatech, že opakovaná stimulace C vláken vede k progresivnímu zvýšení amplitudy elektrických impulzů vycházejících ze sekundárních neuronů v zadních rozích míšních (17). Tento mechanismus amplifikace bolesti v míše se nazývá „wind-up“ nebo také temporální sumace sekundární bolesti. A právě tento fenomén hraje zřejmě důležitou úlohu v procesu centrální senzitizace, patogeneze FM a chronické bolesti vůbec. Na tomto procesu se podílejí N-methyl-D-aspartát (NMDA) receptory, které se aktivují na synapsi sekundárních neuronů při přenosu impulzů z C vláken. Aktivace NMDA receptorů indukuje vstup kalcia do senzorických neuronů v zadních rozích míšních, což způsobí aktivaci syntetázy oxidu dusnatého (NO) a zvýšenou syntézu NO. NO může vést ke zvýšenému uvolnění neuropeptidů (zejména substance P) z presynaptických neuronů a tím přispívat k rozvoji sekundární hyperalgezie a udržování centrální senzitizace (18). Substance P je významný nociceptivní neurotransmiter, který snižuje práh synaptické excitability a tak napomáhá demaskování za normálních okolností „tichých“ interspinálních synapsí a senzitizaci sekundárních míšních neuronů. Substance P může navíc senzibilizovat míšní neurony na místě vzdáleném původnímu nociceptivnímu stimulu a to má za následek rozšíření receptivních polí a aktivaci WDR neuronů (neurony širokého dynamického rozsahu) non-nociceptivními aferentními impulzy (19). Fenomén „wind-up“ může být vyvolán i u lidí, jestliže identické nociceptivní podněty jsou aplikovány na kůži nebo svaly častěji než jednou za 3 sekundy (20). Taková stimulace vyvolá postupně narůstající bolestivé pocity. Naopak aplikace ketaminu, NMDA inhibitoru, vede u třetiny až poloviny pacientů s FM k podstatné redukci intenzity bolesti (21). U pacientů s FM byla v MM prokázána trojnásobně zvýšená hladina substance P oproti zdravým osobám (15). Dalším excitačním neurotransmiterem důležitým pro zpracování a přenos bolesti je glutamát (GLU). Jeho hladina v MM je u pacientů s FM dvojnásobná než u zdravých lidí (22).

Neuronální synapse a dráhy nejsou rigidní struktury, ale podléhají neuroplasticitě, tj. funkčním změnám na podkladě biochemických a elektrofyziologických procesů (12). Důsledkem neuroplasticity CNS je i výše zmíněný rozvoj sekundární hyperalgézie. Na procesu neuroplasticity se mohou podílet různé neurotrofiny (nervové růstové faktory), jako je NGF (nervový růstový faktor), BDNF (brain-derived neurotrophic factor) nebo GDNF (glial cell derived neurotrophic factor). U pacientů s FM byla popsána zvýšená koncentrace NGF v MM (16). U zdravých osob vyvolává intradermální nebo systémová aplikace tohoto neurotrofinu bolestivý syndrom připomínající FM (23). Naopak koncentrace GDNF a somatostatinu (neuropeptid s antinociceptivním účinkem, regulovaný cestou GDNF) v MM je u osob s FM signifikantně snížená (24).

Bolest je dynamický fenomén, který podléhá vlivu mechanismů nejen excitačních, ale i inhibičních. Předpokládá se, že právě dysregulace descendentní inhibiční cesty bolesti se podílí také na patogenezi FM. U zdravých osob signály z mozku redukují míšní reakce na bolestivé podněty, zatímco u FM tato modulace bolesti chybí nebo je snížená (25). Na modulaci bolesti se podílí svým analgetickým efektem i endogenní opioidní systém. Časté uvolnění endogenních opioidů následkem opakované expozice stresorům může vést k hyperaktivaci a desenzibilizaci opioidních receptorů, což se projeví tolerancí analgetického efektu endogenních a pravděpodobně i exogenních opioidů (26). Tato tolerance je asociována s hyperalgezií a souvisí také se zvýšenou aktivací NMDA receptorů.

Koncepce centrální senzitizace byla podpořena i řadou výsledků studií používajících moderní zobrazovací metody. Gracely et al. využili funkční magnetickou rezonanci (fMRI) k hodnocení cerebrální aktivace během bolestivého tlakového podnětu. Aplikace stimulu o stejné intenzitě vyvovala u pacientů s FM aktivaci signifikatně více regionů v CNS než u zdravých osob (27). Při vyšetření pacientů s FM pomocí SPECT (jednofotonová pozitronová emisní počítačová tomografie) byla zjištěna signifikantní hyperperfuze oblastí mozku zodpovědných za senzorickou dimenzi bolesti (somatosenzorický kortex) a hypoperfuze oblastí spojovaných s emocionální dimenzí bolesti (frontální, cingulární a střední temporální kortex) (28). Dopamin má vliv na modulaci bolesti a emocionálních procesů, u FM byla s využitím PET metody (pozitronová emisní tomografie) zjištěna abnormální dopaminergní aktivita na bolestivý podnět (29).

Svalová tkáň

Přestože původní koncepce FM jako primárně svalového onemocnění nebyla potvrzena, i nadále se obrací pozornost vědců na periferní tkáně, protože bolest u FM je vnímána ve svalech a souvisejících měkkých tkáních. Morfologické vyšetření svalové tkáně optickým a elektronovým mikroskopem neprokázalo změny, které by byly specifické pro FM (30). Snížené množství makroergních fosfátů (ATP, ADP) ve svalech bylo prezentováno některými autory, ale následné studie toto nepotvrdily (31). Jistou úlohu v patogenezi FM mohou mít změny kapilární mikrocirkulace ve svalech a s tím související ischemie, ale důkazy nejsou zatím jednoznačné (32, 33). Ačkoliv se v současné době prosazuje centrální patogeneze bolesti u FM, periferní tkáně nelze opomíjet, protože ty jsou zdrojem přísunu nociceptivních impulzů, které následně indukují centrální senzitizaci. Navíc aktivace sympatického nervového systému nepřímo zvyšuje citlivost periferních nociceptorů a může tak vést k bludnému kruhu udržování chronické bolesti (12).

Autonomní nervový systém (ANS)

Dysfunkci ANS lze prokázat u velké části pacientů s FM. Tato dysfunkce je charakterizována trvalou hyperaktivitou sympatického ANS, ale současně sníženou schopností reagovat na stres. Změny funkce ANS u FM byly dokumentovány řadou studií například pomocí analýzy varibality srdečního rytmu (34), testu na nakloněné rovině (35) nebo sledováním periferní mikrocirkulace (36). Dysfunkce ANS by mohla vysvětlovat rozmanitost klinických projevů FM (únava, Raynaudův fenomén, dráždivý tračník aj.).

Hormonální poruchy

Přestože FM postihuje s velkou převahou ženy a navíc intenzita bolesti se může měnit v závislosti na menstruačním cyklu, dosud nebyly zjištěny u FM specifické změny pohlavních hormonů (37).

Nedostatek hormonů štítné žlázy (ŠŽ) způsobuje difuzní myalgie, artralgie a únavu, tedy symptomy časté i u FM. Onemocnění ŠŽ bývá až u 40 % pacientů s FM, ale naopak jen 5 % pacientů s hypothyreózou splňuje kritéria pro FM (38). Hladiny thyroidálních hormonů se neliší významně od hladin u osob zdravých nebo s RA (39).

Pacienti s FM mívají poměrně často abnormální funkci osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny, která je zodpovědná za reakci na stres. U FM byla zjištěna nejen snížená sekrece kortisolu za 24 hodin, ale i porucha jeho diurnální fluktuace, navíc chybí dostatečné zvýšení sekrece kortisolu při stresovém podnětu (40).

Imunologické abnormality

V posledních letech se obrací pozornost výzkumu patogeneze FM i na cytokiny, které mohou hrát jistou roli při modulaci bolesti. Ačkoliv hladiny většiny cytokinů se neliší u osob s FM od zdravých kontrol, některé odchylky jsou u FM významné. Jedná se zejména o signifikatně vyšší koncentraci sérového interleukinu 8 (IL-8) a interleukin 6 produkovaný in vitro stimulovanými monocyty z periferní krve (41, 42). Hladina sérového IL-8 byla nejvíce zvýšená u FM pacientů, kteří byli depresivní, ale navíc korelovala i s intenzitou bolesti a trváním FM symptomů.

Spánek

Kvantitativní i kvalitativní poruchy spánku jsou u FM velmi časté. EEG abnormality během spánku (abnormální střídání α–δ vln ve fázi IV NREM spánku) u pacientů s FM byly popsány již v 70. letech 20. století (6). U zdravých osob vede deprivace této spánkové fáze k fibromyalgickým symptomům. Moderní polysomnografické studie nicméně odhalily, že výše uvedené a další EEG změny nejsou specifické jen pro FM, ale lze je zobrazit i u jiných onemocnění (např. RA) a dokonce u zdravých lidí (43).

Psychopatologie

Deprese hraje významnou roli u některých pacientů s FM. U pacientů s FM a jejich přímých příbuzných je vyšší prevalence psychiatrických onemocnění než je tomu u osob s jinými revmatickými nemocemi (44). Na druhé straně většina pacientů s FM není klinicky depresivní a deprese je tedy spíše asociovaným (nebo překryvným) onemocněním. Bolest a deprese sdílejí podobné patogenetické mechanismy a neurotrasmitery. To je pravděpodobně vysvětlením pro jejich reciproční vztah. V praxi to znamená, že deprese zhoršuje vnímání bolesti a opačně bolest může indukovat depresi.

ZÁVĚR

Ačkoliv dominujícím příznakem FM je chronická bolest vycházejí ze svalových struktur, žádná abnormalita zjištěná v této oblasti se nejeví specifická pro FM. Naopak se v poslední době ukazuje, že FM je syndrom s poruchou regulace přenosu a zpracování bolesti. Na patogenezi FM se podílí celá řada mechanismů zahrnující neurotransmiterové změny, dysfunkce hormonálního systému a ANS, proces centrální senzitizace s hyperexcitabilitou na úrovni míchy i vyšších center a dysregulace descendentní inhibiční cesty bolesti. Genetické faktory a faktory zevního prostředí disponují k uplatnění těchto změn u konkrétního jedince. Různé stresové podněty slouží jako spouštěče vedoucí k manifestaci FM a její perzistenci. Depresivní a úzkostné poruchy poté modulují celkové vnímání bolesti a ostatní projevy FM.

Podpořeno Výzkumným záměrem MZ ČR 00179906.

MUDr. Jan Tomš

Oddělení revmatologie a klinické farmakologie

2. interní klinika Lékařské fakulty UK a Fakultní nemocnice

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: tomsjan@fnhk.cz