Dokážeme současně dostupnými možnostmi léčby prodloužit život nemocných trpících schizofrenií?

Overview

Nemocní trpící závažnými duševními chorobami, resp. schizofrenií, mají zvýšené riziko vzniku a rozvoje psychických a somatických komorbidit, vč. dalších komplikací, které vedou k narušení kvality života, zvýšené potřebě zdravotní péče a předčasným úmrtím. Zcela zásadní je včasné vyhledávání, diagnostika a rychlé zahájení adekvátní léčby rozpoznaného duševního onemocnění. Současné evidence dokládají jednoznačně pozitivní efekt dlouhodobého užívání antipsychotické medikace na snížení mortality nemocných trpících schizofrenií navzdory známým nežádoucím účinkům těchto farmak. Nutný je přísně individualizovaný výběr psychofarmakologické léčby s preferencí moderních, kardiometabolicky bezpečných antipsychotik v jejich nejmodernějších dostupných formách (dlouhodobě působících injekčních antipsychotik –LAI), a to ideálně již v raných fázích onemocnění. Součástí komplexní léčby duševních onemocnění v 21. století by mělo být též včasné zapojení edukačních intervencí zaměřených na zdravý životní styl, prevenci obezity, odvykání kouření a abstinenci od návykových látek a dále na prevenci suicidií, resp. povinný screening suicidálních rizik, zejména v iniciálních fázích onemocnění. Kombinace úpravy stravovacích návyků a fyzické aktivity mají u nemocných trpících psychózami prokazatelný efekt, vedou k minimalizaci váhového vzestupu a zamezují rozvoji následných kardiometabolických komplikací. Edukace o výživových doporučeních (ideálně se specifickým nutričním poradenstvím se zaměřením na optimalizaci střevní dysmikrobie a potlačením imunitních změn s produkcí zánětlivých cytokinů) zejména během prvních 3 měsíců po zahájení psychofarmakologické medikace mají pozitivní vliv na prevenci nárůstu tělesné hmotnosti, snížení body mass indexu, zlepšení kvality života a vnímání vlastního těla. Součástí prevence a komplexní léčby schizofrenie by měla být podpora kardiorespirační kondice, resp. zvýšení aerobní fyzické aktivity, která prokazatelně pozitivně ovlivňuje průběh onemocnění, má kladný vliv na kognitivní funkce a zvyšuje kvalitu života nemocných. Pokud má být poskytována kvalitní komplexní péče nemocným trpícím duševními chorobami, resp. schizofrenií, je nezbytná mezioborová spolupráce s odborně poučenými specialisty a praktickými lékaři a především implementace doporučených postupů péče o somatické zdraví u závažně duševně nemocných do praxí psychiatrů i somatických lékařů. Pokud se takto komplexní přístup stane rutinní součástí léčby našich nemocných, můžeme pozitivně ovlivnit i jejich mortalitu.

Klíčová slova:

prevence – životní styl – schizofrenie – kardiovaskulární choroby – atypická dlouhodobě působící injekční antipsychotika (LAI) – předčasná mortalita

Úvod

Nemocní trpící duševními chorobami mají zvýšené riziko vzniku a rozvoje psychických a somatických komorbidit, vč. dalších komplikací, které vedou k narušení kvality života, zvýšené potřebě zdravotní péče a předčasným úmrtím [1]. Prevenci v psychiatrii se na rozdíl od prevence v somatické medicíně dostává minimální pozornosti. A to i přes to, že nemocní trpící závažnými duševními chorobami (SMI) představují vysoce zranitelnou skupinu pacientů s dnes již známými rizikovými faktory předčasné mortality a signifikantními nerovnostmi v dostupnosti zdravotní péče. Z těchto důvodů a s ohledem na komplexní pojetí zdraví by měla být prevence v psychiatrii zaměřena na biologicky relevantní mechanizmy vzniku a rozvoje duševních poruch a na zařazení snadno dostupných metod s úpravou životního stylu do komplexní léčby duševních onemocnění.

Mortalita duševně nemocných je 2–3× vyšší a tito nemocní umírají o 10–20 let dříve než běžná populace [2]. Významný podíl na mortalitě duševně nemocných mají dokonaná suicidia. Dle dat Národního akčního plánu pro duševní zdraví 2020–2030 každý den v ČR spáchají sebevraždu přibližně 4 lidé. Dle zprávy WHO z roku 2021 sebevraždy představují čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí osob ve věku 15–29 let. Více než 700 000 osob za rok ukončí svůj život suicidiem [3,4]. Většina nenásilných úmrtí u nemocných trpících závažnými duševními chorobami je v důsledku somatických chorob (především kardiovaskulárních, respiračních, infekčních, onkologických aj.), kterým lze předcházet. Prevalence kardiovaskulárních rizikových faktorů je vysoká a nejčastější somatickou příčinou zvýšené mortality duševně nemocných jsou právě kardiovaskulární choroby. Varovná data lze nalézt u psychotických onemocnění, u kterých více než 80 % nemocných trpí tělesným onemocněním vyžadujícím léčbu a 50 % z těchto onemocnění není vůbec diagnostikováno. Více než 75 % nemocných trpících schizofrenií umírá na ischemickou chorobu srdeční, zatímco v běžné populaci je to 33 % [5].

Mezi hlavní faktory zvýšené morbidity a následné mortality SMI pacientů patří závažnost duševního nemocnění, počet hospitalizací a z toho plynoucích komplikací. Čím závažnější je průběh onemocnění, tím vyšší je riziko přechodu do chronického stádia nemoci se všemi důsledky, vč. stoupajícího rizika suicidálních úvah a dokonaných suicidií. Dochází k oslabení kognitivních funkcí, sociálních vazeb a dovedností, což zhoršuje schopnost sebepéče a komunikaci se zdravotnickým systémem. Pasivita, nezájem a ztráta motivace vedou ke zhoršení životního stylu, progresi kuřáctví a konzumaci psychoaktivních látek [6]. Pacienti trpící SMI méně navštěvují somatické lékaře, vč. návštěv preventivních, dostává se jim méně doporučení, prokazatelný je nižší počet diagnostikovaných kardiovaskulárních a onkologických onemocnění [7]. Celospolečenská zátěž (tzv. burden of disease) pacientů trpících SMI, hodnocená počtem dní strávených hospitalizacemi na psychiatrickém lůžku a množstvím komplikací, je statisticky signifikantně vyšší než u pacientů bez závažných duševních chorob. Důležitý je časový aspekt zahájení adekvátní léčby zvláště s ohledem na fakt, že k nejvyššímu nárůstu mortality dochází během prvního roku po propuštění ze zdravotnického zařízení. Evidentní je nedostatečnost zdravotnického systému nejen v prevenci a včasné diagnostice, ale i léčbě somatických chorob během psychiatrických hospitalizací [8]. Důvody, které k neutěšené situaci přispívají, lze nalézt na úrovni socio-environmentálních determinant zdraví. Sociální statut a ekonomická situace některých nemocných trpících závažnými duševními chorobami nejsou dobré, často balancují na hranici bezdomovectví. Nezaměstnanost spojená se SMI může být významným nezávislým rizikovým faktorem zvýšené mortality. Velká většina pacientů nemá dostatečnou sociální podporu, žijí osaměle, nikdy nebyli vdaní/ženatí (téměř 75 %) [9] nebo mají omezené kontakty s rodinou, mají méně příležitostí zařazení do aktivit podporujících zdravý životní styl. Všechny tyto faktory společně přispívají ke zvýšené mortalitě nemocných s duševním onemocněním [10].

 

Zcela zásadní je včasné vyhledávání, diagnostika a rychlé zahájení adekvátní léčby rozpoznaného duševního onemocnění [8]. Současné evidence prokazují jednoznačně pozitivní efekt dlouhodobého užívání antipsychotické léčby na snížení mortality nemocných trpících schizofrenií navzdory jejich známým nežádoucím účinkům. Na úzdravu (tzv. recovery) mají prokazatelně pozitivní vliv psychoedukační programy se zvýšením povědomí o příznacích nemoci, zvládání stresu a o řešení problémů. Velmi vhodné je zapojení rodin do těchto edukačních programů a do léčby [11]. Součástí léčebného plánu u pacientů trpících SMI by měly být též intervence zaměřené na prevenci suicidií, zejména v časných fázích nemoci [3], dále intervence zaměřené na screening obezity, hyperlipidémie, arteriální hypertenze a nádorů plic i behaviorální programy zaměřené na rizikové faktory životního stylu, vč. odvykání kouření [12].

Důležité jsou edukace a podpora motivace poskytovatelů zdravotní péče k aktivnímu přístupu v řešení této problematiky. Je třeba koordinovat péči a spolupráci mezi odborníky (psychiatři versus specialisté somatických oborů), zajistit screening a preventivní opatření, vč. monitoringu nežádoucích účinků antipsychotik. K tomu mohou pomoci pacientské, rodinné programy a programy zaměřené na redukci stigmatu, self-management chronických onemocnění, na úzdravu (zajištění screeningu somatických chorob na stejné úrovni jako u běžné populace) a zdravé chování (edukace o odvykání kouření, zásady zdravého životního stylu aj.) a doporučené postupy péče [13].

 

Role imunitního systému v prevenci a léčbě schizofrenie

Schizofrenie je závažné duševní onemocnění s celoživotní prevalencí cca 1 % a vrcholem rozvoje ve dvaceti letech u mužů a zhruba o tři až čtyři roky později u žen. Etiologie onemocnění je multifaktoriální, mechanizmy vzniku a rozvoje nejsou přesně známé. Zřejmý je podíl genetických, navzájem propojených biologických mechanizmů (neurotransmiterové, zánětlivé, endoteliální a hormonální) a rizikových faktorů vnějšího prostředí [14]. V současné době v popředí zájmu studia stojí neurobiologie schizofrenie a její vztah k rozvoji somatických komorbidit a imunologické procesy, resp. aktivace zánětlivé odpovědi [15]. Evidence o imunitní etiologii schizofrenie vycházejí z genomových asociačních studií, které prokazují signifikantní asociaci mezi schizofrenií a oblastí markerů hlavního histokompatibilního komplexu na chromozomu 6 [16]. Úlohu zánětu u schizofrenie nejlépe dokládá model „vulnerabilita-stres-zánět“. U geneticky vulnerabilních jedinců může stres indukovat epizodu psychotického onemocnění a zároveň aktivovat imunitní systém k zánětlivé odpovědi [17].

Mediátory zánětu v mozku jsou prozánětlivé cytokiny, mikroglie, astrocyty a buňky periferního imunitního systému (monocyty, makrofágy, T a B lymfocyty). Mikroglie přestavuje nejdůležitější část imunitního systému v mozku, tvoří 10–20 % všech buněk a stojí v první linii obrany v případě nemoci či poranění [18]. Mikroglie produkuje prozánětlivé cytokiny, které se v případě infekce uvolní a mohou ovlivňovat duševní funkce. Mikroglie vykazuje též tzv. imunitní paměť, což se projevuje zvýšenou odezvou na každý další zánětlivý podnět [15]. Mechanizmus zodpovědný za aktivaci imunitního systému v reakci na stres a za změny chování pod vlivem produkovaných cytokinů se nazývá „kindling“. Důležitou roli ve funkci neurotransmiterových systémů u schizofrenie hrají interleukiny (např. IL-1beta a IL-6). Prokazatelný je vztah mezi zvýšenými koncentracemi IL-6 v dětství a zvýšeným rizikem subklinických psychotických projevů v mladé dospělosti [19]. U drug naive prvních epizod schizofrenie a relapsů psychotického onemocnění je též zvýšená koncentrace IL-6 a dalších prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNF alfa, IL-1beta, interferon -⁠ g, které se normalizují v období remise po léčbě antipsychotiky [20]. Některá data naznačují asociaci sérových koncentrací cytokinů, vč. IL-6, se závažností onemocnění, trváním a antipsychotickou terapií [16].

Imunitní systém může být modulován antioxidanty, které mohou hrát roli v prevenci rozvoje psychotického onemocnění. Glutathion je antioxidantem, který je zásadní pro myelinizaci a zrání bílé hmoty mozkové a lze ho nutričně suplementovat jeho aminokyselinovým prekurzorem N-acetylcysteinem, který má díky svým antioxidačním vlastnostem i mírný protizánětlivý efekt a podílí se na regulaci synaptického NMDA. Protizánětlivý efekt a antioxidační kapacitu mají omega-3 nenasycené mastné kyseliny [21], dalším modulátorem imunitní odpovědi jsou tzv. psychobiotika (pre/probiotika). Některé střevní bakterie jsou schopné produkovat neurotransmitery (GABA, acetylcholin, dopamin, noradrenalin), díky čemuž se střevní mikrobiota stává součástí klasických neurotransmiterových hypotéz vzniku schizofrenie. Probiotika obsahující živé bifidobakterie a laktobacilus mohou potlačit tvorbu prozánětlivých cytokinů, podpořit růst neurotrofních faktorů a snížit tak míru oxidativního stresu [22]. Prebiotika (vláknina přítomná v některých druzích ovoce, zeleniny, ořechů) představují modulátor složení a aktivity střevní flóry a změna v jejich množství či rozmanitosti v potravě vede ke střevní dysbióze –⁠ společné patogenetické cestě k psychotickým poruchám [23].V popředí zájmu stojí též úloha střevní mikrobioty v membránové hypotéze vzniku schizofrenie, kdy dochází ke změnám v degradaci buněčných membrán a následnému abnormálnímu přenosu signálu, což představuje klíčové patofyziologické propojení střevní mikrobioty s centrálním nervovým systémem [24].

Nezdravé dietní návyky, především konzumace vysoce nasycených tuků, potravin s vysokým obsahem sacharózy, fruktózy získané z kukuřice a sycené nápoje, jsou považovány za časné nebo pozdní environmentální faktory, které jsou přímo spojeny s chronickým nízkoaktivním systémovým zánětem, obezitou a prozánětlivou imunitní odpovědí, narušením mozkové homeostázy cestou střevní dysmikrobie a dalšími závažnými imunitními změnami, jako jsou aktivace mikroglie a produkce zánětlivých cytokinů [25]. Nutriční edukace spolu se specifickým výživovým poradenstvím vede k prokazatelně pozitivnímu efektu na dieteticko-nutriční profil nemocných a implementace těchto strategií do terapie psychotických onemocnění pak může představovat adjuvantní formu terapie s pozitivním vlivem na zdravý životní styl a tělesné zdraví takto duševně nemocných [25].

Imunitní systém je prokazatelně modulován antipsychotiky. Zřetelně to dokládá studie Haringa et al. z roku 2015 u prvních epizod schizofrenního onemocnění, kdy byly signifikantně elevovány cytokiny z interleukinové rodiny, interferon -⁠ g, TNF alfa a vaskulární endoteliální růstové faktory u pacientů trpících psychotickým onemocněním před zahájením podávání antipsychotik a podílely se na rozvoji onemocnění a dále byly hodnoceny po sedmi měsících jejich užívání. Po sedmi měsících léčby antipsychotika statisticky signifikantně snížila koncentrace cytokinů, zejména IL-2, IL-4, vč. endoteliálního růstového faktoru, vedla k ústupu psychotické symptomatiky, ale zároveň vedla ke statisticky významnému zvýšení BMI u pacientů s první epizodou psychózy. Elevace cytokinů z interleukinové rodiny byly nalezeny podobně i u pacientů s chronickými formami psychóz ve fázích relapsu i ve fázích remise [26].

Výzvou do budoucna je vývoj farmak, která by mohla ovlivňovat imunitní systém, imunoterapie autoprotilátkami a stratifikace nemocných podle jejich imunitního fenotypu [16]. Již dlouhodobě známá asociace mezi vysokými koncentracemi IL-6 a následným rizikem rozvoje psychózy, depresivní poruchy, kardiovaskulárního onemocnění a diabetu 2. typu je příslibem, že modulace imunitního systému může snížit riziko vzniku a rozvoje některých chronických somatických onemocnění v dospělosti. Perspektivní možností centrální modulace imunitního systému by mohla být stimulace specifických oblastí mozku zapojených do systému odměn (neuronů ventrální tegmentální oblasti středního mozku) stimulačními metodami, např. repetitivní transkraniální magnetickou stimulací, což by mohlo přinést pozitivní léčebné výsledky u řady tělesných onemocnění, např. onkologických, autoimunitních aj. [27].

 

Antipsychotika a somatická morbidita

Základem úspěšné léčby psychóz je prevence relapsu onemocnění, jejíž podstatou je dlouhodobé užívání antipsychotické medikace. Při dlouhodobé udržovací léčbě jsou důležitými parametry bezpečnost a snášenlivost terapie [28]. V současné době jsou lékem volby u psychotických onemocnění atypická antipsychotika druhé generace (AP2G). Jsou dobře snášená, nemají extrapyramidové nežádoucí účinky, mají velmi dobrou efektivitu na pozitivní, negativní i kognitivní příznaky onemocnění, jsou ale zatíženy vyšším rizikem kardiometabolických nežádoucích účinků [29]. Pokud se tyto nežádoucí účinky objeví (např. metabolické), je vhodné je včasně reflektovat a zabránit tak jejich negativnímu dopadu na celkové zdraví a kvalitu života nemocných. K zajištění dlouhodobé udržovací léčby psychóz se jako velmi vhodná nabízejí tzv. dlouhodobě působící injekční antipsychotika (LAI), která se aplikují v pravidelných několikatýdenních intervalech do hýžďového či pažního svalu, ze kterého se účinná látka velmi pomalu a plynule uvolňuje do krevního řečiště. Tím je zajištěna dlouhodobá a stabilní koncentrace léčiva v těle nemocného, což je zásadní faktor při prevenci relapsu onemocnění a důležitý faktor přispívající ke zlepšení kvality života nemocných trpících schizofrenií [30]. V současné době jsou v udržovací léčbě schizofrenie jednoznačně preferovaná atypická dlouhodobě působící injekční antipsychotika s intervaly aplikace v rozmezí 4–12 týdnů a jejich zahájení se posouvá stále více do časnějších fází onemocnění. Jejich indikace by měla být na základě posouzení individuálních charakteristik pacienta, jeho preferencí a rizika non-adherence [31].

Z hlediska indukované obezity, provázené chronickým nízkoaktivním systémovým zánětem a zvýšenou proliferací cytokinů (jednoho z nejvýznamnějších patofyziologických mechanizmů v etiologii schizofrenie), je při léčbě schizofrenie správná volba antipsychotické farmakoterapie zcela zásadní. V popředí zájmu odborníků stojí oblast poruch metabolizmu u atypických antipsychotik druhé generace (AP2G), kde stále nejsou známé všechny souvislosti a jednoznačný mechanizmus vzniku těchto nežádoucích účinků [32]. Nárůst tělesné hmotnosti jako vedlejší účinek antipsychotické medikace během akutní a udržovací léčby schizofrenie byl zaznamenán u 15–72 % pacientů, jeho výskyt je striktně individuální a nelze ho dopředu predikovat. Přesto ale existují známé rizikové faktory predikující váhový přírůstek a jejich včasné rozpoznání by mělo být zohledněno při rozhodování o výběru vhodného antipsychotika [33].

Za hlavní mechanizmus nárůstu tělesné hmotnosti se považuje zvýšená chuť k jídlu se zvýšením energetického příjmu. Antipsychotika interagují s různými receptory modulujícími chuť k jídlu a tělesnou hmotnost, např. H1, 5HT2C, beta 3 a alfa 1 adrenergní receptory, genetická predispozice určuje klinickou závažnost váhového přírůstku. Řada studií u závažných duševních onemocnění, vč. schizofrenie, však dokládá, že obezita, metabolické změny v inzulin senzitivních tkáních (s výskytem diabetu mellitu 2. typu) a změny v lipidovém metabolizmu jsou přítomny i u tzv. drug naive pacientů, tedy ještě před zahájením antipsychotické léčby u prvních atak schizofrenie, což by naznačovalo možnosti sdílené genetické predispozice pro tato onemocnění. Evidence ale nejsou dostatečně průkazné [34]. Dalším mechanizmem je, že antipsychotika AP2G vykazují přímý vliv na tukovou tkáň na úrovni adipocytů [35]. Tuková tkáň představuje vysoce specializovaný orgán regulující energetickou homeostázu a metabolizmus. Tuková tkáň jako endokrinní orgán je zapojena do zánětlivých procesů sekrecí velkého množství aktivních peptidů zahrnujících cytokiny a adipokiny, jako jsou leptin a adiponektin. Tyto peptidy mají vliv na modulaci lipidového a glukózového metabolizmu a energetickou rovnováhu, prozánětlivé cytokiny vyvolávají chronický nízkoaktivní systémový zánět spojený s obezitou, metabolické komplikace, inzulinovou rezistenci a rozvoj diabetu mellitu 2. typu [36]. Na molekulární úrovni zasahují AP2G prostřednictvím specifických lipidových proteinů (transkripčních faktorů) do diferenciace bílých preadipocytů na zralé adipocyty, vedou ke zvětšení lipidových kapének, zvyšují lipidogenezi a vedou ke změnám v ukládání lipidů v adipocytech. V hnědých adipocytech zasahují na úrovni lipidových a termogenních proteinů, blokují hnědou adipogenezi, a tak ovlivňují homeostázu modulací termogeneze [35].

Užívání antipsychotik je sice prokazatelně spojeno s vyšším rizikem rozvoje kardiovaskulárních chorob a rozvojem metabolických komplikací, vč. zvýšení BMI, ale evidence konzistentně dokládají, že antipsychotická medikace snižuje mortalitu na KV choroby, potlačuje symptomy nemoci, zlepšuje funkční schopnosti nemocných a pozitivně ovlivňuje nízkoaktivní chronický systémový zánět [37]. Vždy je třeba pečlivě poměřovat benefity z pozitivního ovlivnění psychického stavu při léčbě antipsychotiky vůči jejich potenciálním kardiometabolickým rizikům [38]. Z farmakologických intervencí jsou v souvislosti s redukcí tělesné hmotnosti doporučovány augmentace aripiprazolem, topiramatem, fenfluraminem a příp. metforminem. S ohledem na redukci obvodu pasu vykazovala nejvýznamnější efekt augmentační léčba aripiprazolem a topiramatem [33]. Nedoporučuje se užívání anorektik, které mohou vést k relapsu duševního onemocnění a zároveň mohou vyvolat arteriální hypertenzi. Krajní možností redukce tělesné hmotnosti může být chirurgická metoda (bandáž žaludku), která je však vhodná pouze pro minimum pacientů trpících duševním onemocněním. V současné době existují nové možnosti léčby obezity v podobě tzv. inkretinových antiobezitik. Přinášejí prokazatelné metabolické, kardiovaskulární benefity a pravděpodobný pozitivní potenciál i v oblasti duševního zdraví [39].

 

Antipsychotika z pohledu kardiometabolické bezpečnosti, snášenlivosti a délky přežití

Jednoznačnou volbou v léčbě psychotických onemocnění se zachováním kardiometabolické bezpečnosti jsou v současné době antipsychotika ze skupiny serotonin-dopaminových antagonistů (SDA) a parciálních agonistů dopaminu, s preferencí dlouhodobě působících injekčních preparátů (LAI) [32].

Snášenlivostí a tolerabilitou atypických LAI antipsychotik se zabývala studie Harlina et al. z roku 2023, která porovnávala účinky LAI aripiprazolu aplikovaného v měsíčním a dvouměsíčním intervalu. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 18–64 let trpící schizofrenií nebo bipolární afektivní poruchou typu I podle DSM-5, s BMI 18–35 kg/m², tělesně zdraví a v remisi při léčbě atypickým antipsychotikem po dobu nejméně 2 měsíců, kromě pacientů na léčbě klozapinem, kteří do studie zařazeni nebyli. Podmínkou byla také předchozí dobrá snášenlivost perorálního aripiprazolu a/nebo jednoměsíční LAI aripiprazol 400 mg; u pacientů bez předchozí zkušenosti s aripiprazolem byla jeho snášenlivost ověřena během screeningové fáze podáním 10 mg denně po dobu 3 dnů (celkem 30 mg). Výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách srovnatelný a činil 4,5 %. Nejčastějším nežádoucím účinkem byl nárůst tělesné hmotnosti u 22,7 % ve skupině pacientů s 2měsíčním intervalem podání LAI aripiprazolu a u 20,9 % ve skupině pacientů léčených LAI aripiprazolem s jednoměsíčním intervalem podání. Extrapyramidové symptomy ve formě akatizie byly zaznamenány v první skupině u 9,8 % oproti 9,0 % ve druhé skupině. Anticholinergní léčbu vyžadovalo 11,4 % pacientů v první a 8,2 % pacientů ve druhé skupině. Mezi oběma skupinami nemocných nebyly zaznamenány významné rozdíly v laboratorních parametrech, vitálních funkcích, nálezech na EKG ani v riziku suicidia. Farmakokinetická analýza prokázala ekvivalentní plazmatické koncentrace aripiprazolu mezi oběma skupinami na konci dávkovacího intervalu (90 % CI 0,893–1,145; p = 0,0011). Koncentrace aripiprazolu zůstávaly během celého dvouměsíčního dávkovacího intervalu nad hranicí terapeutické účinnosti 95 ng/ml. U pacientů, u nichž koncentrace neklesla pod 95 ng/ml, bylo riziko relapsu 4,41× nižší ve srovnání s pacienty s nižšími plazmatickými koncentracemi léčiva. Celkově výsledky naznačují, že LAI aripiprazol aplikovaný ve 2měsíčním intervalu má srovnatelný bezpečnostní i farmakokinetický profil jako LAI aripiprazol aplikovaný jednou za měsíc [40].

Porovnání nežádoucích účinků dlouhodobě působícího injekčního (LAI) aripiprazolu s paliperidonem shrnuje studie Nabera et al. [41]. Nežádoucí účinky představovaly nejčastější příčinu ukončení léčby v obou skupinách pacientů (aripiprazol 11,1 % versus paliperidon 19,7 % pacientů). Nejčastějšími zaznamenanými nežádoucími účinky ve skupině pacientů léčených paliperidonem byly nárůst tělesné hmotnosti a nespavost. Extrapyramidové symptomy vč. akatizie se vyskytovaly s incidencí pod 5 % v obou skupinách pacientů. Průměrný nárůst tělesné hmotnosti do 28. týdne užívání byl u aripiprazolu výrazně nižší než u paliperidonu (0,2 ± 5,9 kg oproti 1,4 ± 6,6 kg). Zároveň byl prokázán u mužů úbytek tělesné hmotnosti ve 28. týdnu v případě aripiprazolu (9,7 % pacientů) i paliperidonu (5,8 % pacientů). Studie prokázala zlepšení kvality života nemocných při léčbě LAI aripiprazolem, hodnocené pomocí škály Quality of Life Scale (QLS) v 28týdenním horizontu [42]. Celková snášenlivost obou léčivých přípravků byla uspokojivá, nicméně paliperidon s vyšším výskytem nežádoucích účinků byl spojen s vyšší mírou ukončení léčby než aripiprazol (36,7 % pacientů léčených paliperidonem versus 29,7 % pacientů léčených aripiprazolem) [41].

Nežádoucí účinky a s nimi spojené nedodržování léčebného režimu mohou vést k četným rehospitalizacím, zvýšení nákladů na léčbu, zhoršení kvality života až k předčasným úmrtím nemocných trpících duševním onemocněním.

Pozitivní vliv užívání antipsychotik na snížení mortality nemocných trpících schizofrenií dokládají průkazně longitudinální studie z poslední doby [2,37,50]. Prospektivní studie z finského registru z období 1972–2014 od Taipale et al. [2], zahrnující 70 969 pacientů, porovnávala různé formy (LAI, per os medikace) a typy antipsychotik ve vztahu k rehospitalizacím. Účastníci byli rozděleni do 2 skupin –⁠ pacienti s opakovanými hospitalizacemi (n = 62 250) a pacienti s první epizodou schizofrenie (n = 8 719). Léčba pomocí LAI první i druhé generace byla spojena se statisticky významně nižším rizikem rehospitalizace ve srovnání s perorálními antipsychotiky první a druhé generace. Pokud jde o jednotlivé typy antipsychotik užívaných v monoterapii u pacientů s opakovanými relapsy onemocnění, nejnižší riziko psychiatrických rehospitalizací bylo spojeno s LAI olanzapinem (HR = 0,46; 95% CI: 0,36–0,61), klozapinem (HR = 0,51; 95% CI: 0,49–0,53) a LAI paliperidonem (HR = 0,51; 95% CI: 0,40–0,66). U nemocných s prvními atakami psychotického onemocnění bylo nejnižší riziko rehospitalizace zaznamenáno u LAI flupentixolu (HR = 0,24; 95 % CI: 0,12–0,49), LAI olanzapinu (HR = 0,26; 95% CI: 0,16–0,44) a LAI perfenazinu (HR = 0,39; 95% CI: 0,31–0,50).

Při přímém srovnání LAI a jejich perorálních forem se však ukázalo, že ne všechny formy LAI byly účinnější než jejich perorální ekvivalenty. Statisticky významně nižší riziko rehospitalizace bylo potvrzeno u LAI risperidonu (HR = 0,79), LAI perfenazinu (HR = 0,81), LAI olanzapinu (HR = 0,83) a LAI haloperidolu (HR = 0, 83). Naopak u LAI zuklopentixolu, LAI flufenazinu, LAI flupentixolu a LAI aripiprazolu nebyl prokázán statisticky významný rozdíl oproti jejich perorálním formám [2]. Studie Taipale et al. z roku 2018 [37] během 7,5letého období sledování prokázala o 56 % nižší mortalitu u pacientů užívajících antipsychotika ve srovnání s pacienty, kteří antipsychotika neužívali (p < 0,0001). LAI byly spojeny s přibližně o 30 % nižším rizikem mortality než jejich perorální formy. Nejpříznivější výsledky s nejnižším rizikem mortality byly zaznamenány u dlouhodobě působících injekčních antipsychotik druhé generace a u perorálního aripiprazolu [37].

Obdobně evidence o pozitivním vlivu léčby antipsychotiky na mortalitu u nemocných trpících schizofrenií ve srovnání s pacienty bez této léčby potvrzuje i studie Oh et al. z roku 2021 [50]. Během15letého sledování bylo diagnostikováno a do studie zařazeno 86 923 pacientů se schizofrenií, z toho 77 139 (88,7 %) užívalo antipsychotika nejméně 4 týdny a 9 784 (11,3 %) méně než 4 týdny nebo vůbec. Pacienti, kteří léky neužívali, měli statisticky významně vyšší riziko mortality i morbidity než pacienti, kteří léky užívali (p < 0,001). Nejčastější příčinou úmrtí v obou skupinách byla kardiovaskulární onemocnění (léčená skupina 2,3 % vs. neléčená skupina 3,1 %), následovaná onkologickými onemocněními (1,9 vs. 2,4 %) a suicidií (1,6 vs. 1,9 %). Antipsychotická léčba byla spojena se statisticky významně nižší kardiovaskulární mortalitou (obr. 2).

 

Antipsychotika v léčbě komorbidních poruch spojených s užíváním návykových látek

Závažným problémem v populaci nemocných trpících duševními onemocněními je užívání návykových látek. Patří mezi nejčastější psychické komorbidity, komplikují průběh léčby, zvyšují riziko relapsu a přispívají k četným rehospitalizacím. Touto problematikou, v kontextu efektu dlouhodobě působících injekčních atypických antipsychotik, se zabývala retrospektivní observační studie Szermana et al. z roku 2020, do které bylo zařazeno 40 pacientů trpících schizofrenií a komorbidním abúzem návykových látek s průměrným věkem 38 let [43]. Nejčastějšími poruchami byly syndromy závislosti na tabáku, alkoholu, konopí a kokainu. Pacienti byli léčeni LAI aripiprazolem ve většině případů v dávce 400 mg v měsíčním intervalu, současně 22,5 % pacientů užívalo také perorální antipsychotika (6 quetiapin, 2 olanzapin a 1 levopromazin). Velká část pacientů (85 %) užívala i další psychofarmaka, nejčastěji benzodiazepiny a antidepresiva. Psychoterapii absolvovalo 45 % pacientů. Pouze malá část pacientů (10 pacientů) dostávala specifickou farmakologickou léčbu závislosti, a to opioidní agonisty: 3 pacienti (7,5 %), nalmefen: 3 (7,5 %), disulfiram: 2 (5,0 %), naltrexon: 1 (2,5 %), vareniklin: 1 (2,5 %). Léčba LAI aripiprazolem byla spojena se signifikantní redukcí celkové psychopatologie, po 6 měsících léčby došlo k více než 30 % redukci skóre závažnosti symptomů hodnocených škálou CGI, významnému zvýšení funkčních schopností dle celkového skóre stupnice World Health Organization Disability Assessment Schedule 2.0 [44] a k významné redukci abúzu návykových látek (alkohol, kokain) nebo abstinenci. Po 6 měsících dosáhlo abstinence 55,6 % s poruchami vyvolanými abúzem kokainu a 18,8 % s poruchami vyvolanými abúzem alkoholu; všichni tři pacienti s poruchami spojenými s užíváním heroinu udrželi abstinenci. Zároveň se statisticky významně (p < 0,001) snížila závažnost syndromu závislosti na kokainu i na alkoholu. Výsledky naznačují potenciální přínos LAI aripiprazolu v léčbě pacientů trpících schizofrenií a komorbidními poruchami spojenými s abúzem návykových látek, zejména u pacientů se syndromem závislosti na alkoholu a kokainu [45].

U komorbidních poruch spojených s abúzem návykových látek se též jako perspektivní jeví brexpiprazol, parciální agonista dopaminových D₂ a serotoninových 5-HT₁A receptorů a antagonista 5-HT₂A receptorů [46]. Do prospektivní studie Chiappiniho et al. [47] bylo zařazeno 24 pacientů trpících schizofrenií nebo poruchou schizofrenního spektra a komorbidním abúzem návykových látek (akohol, kokain, kanabis, metamfetamín, ketamin). Brexpiprazol byl podáván v průměrné dávce 2,3 ± 0,9 mg/den a pacienti byli sledováni po dobu 1 měsíce. Do závěrečného hodnocení bylo zařazeno 17 pacientů, 7 pacientů léčbu předčasně ukončilo z důvodů relapsu užívání návykových látek, nedodržování farmakoterapie, nedostatečné efektivity psychofarmakologické léčby. Po měsíci léčby došlo ke statisticky významnému poklesu celkového skóre škály PANSS (p < 0,001). Došlo k významné redukci pozitivních (p = 0,003) i negativních symptomů (p = 0,028) a taktéž v celkové psychopatologii (p = 0,003). Zároveň došlo k poklesu agresivity hodnocené stupnicí Modified Overt Aggression Scale (MOAS) (p = 0,003) a cravingu zachycenému škálou Visual Analogue Scale (VAS) (p = 0,039) [47]. Podobné příznivé výsledky potvrdila i šestiměsíční observační studie Lombardozziho et al. [48], která zahrnovala 86 pacientů trpících schizofrenií, z nichž 48 (55,8 %) trpělo současně komorbidním abúzem návykových látek. Pacienti užívali brexpiprazol v dávce 4 mg/den. Do analýzy bylo zahrnuto 85 pacientů. Během 6 měsíců došlo při léčbě brexpiprazolem v obou skupinách (s a bez komorbidního abúzu) ke statisticky významné redukci přítomné psychopatologie, poklesu celkového skóre CGI-S (p < 0,00001), celkového skóre PANSS (p < 0,00001) a subškálách pozitivních (p < 0,00001) a negativních příznaků (p < 0,00001) [48]. Z hlediska samotného užívání návykových látek byl ve studii Lombardozziho et al. [48] zaznamenán statisticky významný pokles cravingu hodnocený škálou VAS (p < 0,00001). Autoři zároveň neprokázali rozdíl v míře responze na léčbu brexpiprazolem mezi pacienty s komorbidním abúzem návykových látek a bez něj.

Nejnovější evidence v této oblasti přináší randomizovaná kontrolovaná studie od Fan et al. [49], v níž bylo 39 pacientů trpících schizofrenií a komorbidním abúzem návykových látek randomizováno do skupiny léčených brexpiprazolem (n = 21) anebo do skupiny kontrolní (pokračující v dosavadní antipsychotické léčbě olanzapinem, lurasidonem, risperidonem, paliperidonem, quetiapinem, iloperidonem, haloperidolem, flufenazinem, perfenazinem, chlorpromazinem) (n = 18). Léčba brexpiprazolem trvala 12 týdnů v dávce 2–4 mg/den. Ve srovnání s kontrolní skupinou byl ve skupině s brexpiprazolem pozorován pokles míry cravingu hodnoceným škálou VAS [49], tento rozdíl však nedosáhl statistické významnosti (p = 0,157). Brexpiprazol naopak v této randomizované studii vedl ke statisticky významnému zvýšení kvality života hodnocené QLS ve srovnání s kontrolní skupinou (p = 0,020). Z uvedených evidencí lze konstatovat dobrou antipsychotickou účinnost brexpiprazolu u pacientů s potřebou změny antipsychotické léčby z důvodu nedostatečné účinnosti předchozí medikace nebo výskytu nežádoucích účinků [46]. Dále lze předpokládat, že brexpiprazol může být efektivní v léčbě psychotických symptomů u pacientů trpících schizofrenií a komorbidním abúzem návykových látek, u kterých může zároveň významně snížit craving [45]. Dostatečné evidence pro tvrzení, že brexpiprazol představuje účinnou farmakologickou léčbu samotných poruch spojených s abúzem návykových látek, však nejsou dosud dostupné.

 

Nefarmakologické přístupy v léčbě pacientů se schizofrenií

Současné metaanalýzy prokazují u nemocných trpících schizofrenií pokles kardiorespirační kondice a zvýšené kardiometabolické riziko ve srovnání se zdravou populací [51]. Tito nemocní jsou obecně méně aktivní a mají výrazně méně pohybové aktivity během dne, komplikujícím faktorem mohou být i dlouhodobé hospitalizace, které nemocné vyřazují z běžných aktivit a přirozené fyzické zátěže [52]. Kardiorespirační kondice, hodnocená maximálním množstvím kyslíku, které organizmus dokáže využít při maximální fyzické zátěži  (VO₂max), by měla být primárním cílem při řešení kardiometabolického rizika nemocných trpících schizofrenií. Intervence vedoucí k její podpoře účinně ovlivňují negativní symptomy schizofrenie a zároveň BMI, a tak ovlivňují současně psychické i fyzické zdraví nemocných se schizofrenií [33]. Evidence o významu pohybové aktivity u nemocných se závažnými duševními chorobami (SMI) vč. schizofrenie shrnují meta-review European Psychiatric Association (EPA) z roku 2018 a roku 2024 [53,54]. Pohybová aktivita by měla být součástí komplexní léčby schizofrenie, prokazatelně pozitivně ovlivňuje průběh onemocnění a kvalitu života nemocných, její efekt na kognitivní funkce je srovnatelný s jinými psychologickými metodami, např. kognitivní remediací [53]. Aerobní fyzická aktivita (minimálně 150minutový trénink střední intenzity nebo 75minutový intenzivní trénink týdně) dokáže prokazatelně zvýšit celkový kognitivní výkon, zvětšit objem šedé i bílé hmoty mozku a zvýšit neuroplasticitu [55].

Podstatou úspěšné léčby chronických onemocnění je dostatečná edukace. Studie dokládají, že edukační programy u pacientů trpících chronickým interním onemocněním, např. arteriální hypertenzí, kardiovaskulárními onemocněními, bronchiálním astmatem, diabetem mellitem 2. typu, prokazatelně pozitivně ovlivňují zdravotní stav pacientů, snižují počet a délku hospitalizací, počet ambulantních kontrol a v důsledku snižují i náklady na léčbu [33]. S ohledem na metabolická rizika a zdůrazňovanou komplexnost léčby duševních poruch je prospěšné včasné zařazení edukačních intervencí zaměřených na zdravý životní styl, prevenci váhového přírůstku a prevenci obezity do léčby schizofrenie [55]. European Psychiatric Association (EPA) s podporou European association for the Study of Diabetes (EASD) a European Society of cardiology (ESC) publikovali stanovisko s cílem zkvalitnění péče o nemocné trpící závažnými duševními chorobami, sdílení péče mezi různými odborníky a zvýšení povědomí mezi psychiatry a praktickými lékaři o nutnosti screeningu a léčby KV rizikových faktorů a diabetu mellitu. Zařazení takto fokusované edukace do komplexní léčby psychotických onemocnění přináší jednoznačné benefity [56]. Behaviorální a edukační psychoterapeutické techniky zahrnující změnu životního stylu, resp. kombinaci úprav stravovacích návyků a cvičení, zejména jsou-li poskytovány preventivně, mají u nemocných trpících psychotickým onemocněním prokazatelný efekt na nárůst tělesné hmotnosti, který je statisticky významně nižší ve srovnání s nemocnými, kterým tyto informace poskytnuty nejsou [55]. Pokud i navzdory těmto preventivním intervencím dojde k nárůstu hmotnosti, je vhodné pacienty zařadit do strukturovaného edukačního programu [32]. Kombinovaný přístup zahrnující skupinovou edukaci s řešením individuálních potřeb nemocných, resp. vytvořením individuálního akčního plánu, je považován za nejefektivnější [55]. Důležité jsou též redukce stresu, kvalitní spánek a dostatek sociálních kontaktů, neboť osamělost je dnes již i z pohledu neurobiologie považována za stejně významný rizikový faktor jako absence fyzické aktivity či vhodného způsobu stravování [57].

Důležité je tedy identifikovat rizikové jedince, zahájit preventivní opatření s edukací o zásadách zdravého životního stylu a dále sledovat tělesný stav s případnými specifickými úpravami léčby v souladu s Doporučenými postupy psychiatrické péče Psychiatrické společnosti ČLS JEP 2023 a kardiologickými pokyny (ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice) [58,59].

 

Závěr

Základem léčby SMI je léčba psychofarmaky. V případě psychotických onemocnění je dnes první volbou léčba atypickými antipsychotiky s šetrným kardiometabolickým profilem. Ideální je volba léčivých přípravků s existujícími dlouhodobě působící injekčními formami. S ohledem na prevenci relapsu, zamezení závažných psychických i somatických komplikací a zachování kvality života při opakovaných atakách onemocnění je vhodné léčbu LAI přípravky zahájit v co nejranějších fázích onemocnění v kontextu posouzení rizik non-adherence. Součástí komplexní péče o nemocné trpící duševními poruchami v 21. století musí i péče o jejich tělesné zdraví probíhat s důrazem na prevenci, vč. odvykání kouření, abstinenci od alkoholu a dalších psychoaktivních látek, screening a prevenci suicidií, redukci stresu a prevenci osamělosti. Nezbytnou součástí léčby by měla být opatření zaměřená na zdravý životní styl, především na podporu aerobní fyzické kondice a stravovací návyky, které mohou účinně zasáhnout do patofyziologie vzniku a léčby duševních chorob. Algoritmy screeningu a monitoringu somatického stavu SMI nemocných jsou shrnuty v Doporučených postupech psychiatrické péče vydané Psychiatrickou společností ČLS JEP, s poslední aktualizací v roce 2023. Pokud má být poskytována kvalitní komplexní péče nemocným trpícím duševními chorobami, je jisté, že bez mezioborové spolupráce s dobře proškolenými specialisty a praktickými lékaři a bez trvalého zvyšování osvěty se neobejdeme. Podaří-li se nám do léčby duševních chorob rutinně implementovat edukace o zdravém životním stylu a péči o tělesné zdraví a současně budeme racionálně využívat moderních, kardiometabolicky bezpečných psychofarmak v jejich nejmodernějších dostupných formách, přispějeme nejen k efektivnější úzdravě, pozitivnímu ovlivnění kvality života a celkového zdraví nemocných, ale významně podpoříme i destigmatizaci duševně nemocných.

 

Grantová podpora

Práce byla podpořena výzkumnými projekty MZ ČR –⁠ RVO VFN64165 a Cooperatio (výzkumná oblast Neurovědy).