Hyperreflektivní zevní jaderná vrstva jako biomarker časné fáze Stargardtovy nemoci. Kazuistika

Overview

Stargardtova nemoc patří mezi nejčastější dědičné makulární dystrofie, charakterizované typickými žlutobílými skvrnami a různým stupněm makulární atrofie. Tato kazuistika zdůrazňuje význam optické koherenční tomografie (OCT) pro detekci jemných změn u 8leté dívky bez jakýchkoli zjistitelných abnormalit očního pozadí.

Klíčová slova:

optická koherenční tomografie – gen ABCA4 – žluté skvrny – Stargardtova nemoc

ÚVOD

Stargardtova choroba (STGD1) (OMIM#248200) představuje jednu z nejčastějších autozomálně recesivních makulárních dystrofií. Toto onemocnění je způsobeno bialelickými mutacemi v genu ABCA4 (ATP binding cassette subfamily A member 4), které narušují funkce proteinu ABCA4 [1,2]. STGD1 se obvykle projevuje během prvních dvou desetiletí života, přičemž pacienti trpí progresivním a trvalým zhoršením centrálního a barevného vidění, dále opožděnou adaptací na tmu [3]. Mezi patognomické klinické příznaky STGD1 patří žluté nebo bílé skvrny ve tvaru ryby a atrofie fotoreceptorů, pigmentového epitelu sítnice (RPE) a choriokapilaris [3].

Klasické projevy onemocnění jsou dobře známé, ale o časném stadiu onemocnění, včetně nálezů na optické koherenční tomografii (OCT), je informací málo [4]. Proto přinášíme multimodální zobrazovací charakteristiky u osmileté dívky ve velmi časném stadiu onemocnění, u které byla geneticky prokázána mutace genu ABCA4.

KAZUISTIKA

Osmiletá dívka se k nám dostavila na rutinní vyšetření očí. Pacientka neměla žádné potíže a její osobní i rodinná anamnéza byly bez pozoruhodností. Její rodiče nebyli pokrevní příbuzní. Vyšetření ukázalo normální hybnost očí. Nejlépe korigovaná zraková ostrost byla u obou očí 6/10. Vyšetření štěrbinovou lampou bylo bez zvláštních nálezů. Při fundoskopii nebyly zaznamenány žádné změny (Obrázek 1A, B). Snímky autofluorescence očního pozadí (FAF) však ukázaly perifoveální prstenec hyperautofluorescence na obou očích (obrázek 1C, D). Vyšetření OCT se spektrální doménou (SD-OCT) odhalilo hyperreflektivní pásmo v zevní jaderné vrstvě (ONL) v obou foveách (Obrázek 2A, B). Vyšetření en face OCT neprokázalo žádné zvláštnosti (Obrázek 3A–H). Genetické vyšetření bylo pozitivní s nálezem heterozygotní missense varianty v genu ABCA4 (NM_000350.3: c.3322C>T, p.(Arg1108Cys) rs61750120).

DISKUZE

U retinopatie asociované s genem ABCA4 byla zdokumentována široká škála fenotypových variací a závažnosti onemocnění, jako je fundus flavimaculatus, makulární atrofie bez skvrn, makulopatie býčího oka, retinitis pigmentosa, dystrofie čípků a tyčinek a fenotyp s ušetřenou foveou. Existuje také značná míra alelické diverzity; dosud bylo identifikováno více než 700 variant genu ABCA4 [5–7].

STGD1 se vyskytuje ve třech formách: s nástupem v dětství, s nástupem v dospělosti a s pozdním nástupem [2]. U formy s nástupem v dětství jsou nálezy na očním pozadí u STGD1 velmi variabilní a děti mohou být bez příznaků a/nebo v některých případech dokonce zcela bez abnormalit očního pozadí. Fujinami et al. [5] pozorovali normální strukturu očního pozadí pouze v jediném případě z 42 případů STGD1 ve věku do 17 let, zatímco zbývající pacienti vykazovali při vstupním vyšetření různé stupně skvrn sítnice a makulární atrofie. U všech 21 pacientů s dostupným vyšetřením SD-OCT bylo odhaleno narušení ONL v oblasti fovey. Ve studii Lambertuse et al. [8], která zahrnovala 51 pacientů se STGD1 s věkem nástupu ≤ 10 let, autoři nedokázali detekovat anomálie očního pozadí asi v 1 ze 4 případů. V této studii byla SD-OCT použita k získání příčných řezů u  30 pacientů. Výsledky naznačovaly zjevné zesílení vnější limitující membrány (ELM). V průběhu času prokázala SD-OCT ztenčení ONL a ztrátu zóny elipsoidů (EZ) předcházející degradaci komplexu RPE a Bruchovy membrány. Ve vnějších vrstvách sítnice byly také zjištěny hyperreflektivní abnormality. Průběh onemocnění byl charakterizován postupnou ztrátou ONL, EZ, RPE a choriokapilaris. Dále byla identifikována hyperreflektivní depozita ve vnitřních vrstvách fovey, která vykazovala korelaci s intraretinálními pigmentacemi pozorovanými na snímku očního pozadí. Khan a kol. [4] popsali časné příznaky makulární degenerace u retinopatie asociované s genem ABCA4 bez makulární atrofie u kohorty 8 dětí s mediánem věku 8,5 roku. Všichni pacienti měli bialelické patogenní varianty v genu ABCA4. Čtyři neměli žádné příznaky, zatímco další čtyři trpěli ztrátou zrakové ostrosti. Při vyšetření vypadala makula u tří pacientů normálně, u čtyř vykazovala velmi mírně změněný foveální reflex a u jednoho pacienta se objevily jemné žluté tečky. FAF odhalila u tří pacientů přítomnost hyperautofluorescenčních teček ve středu makuly, dva z nich přitom vykazovali normální vzhled očního pozadí. Při počátečním vyšetření byla zaznamenána výrazná přítomnost hyperautofluorescenčních skvrn na sítnici jen u jednoho pacienta. OCT snímky odhalily hyperreflektivitu při spodní hranici ONL u všech 8 pacientů. Tato hyperreflektivita, dříve popisovaná jako ztluštění ELM, pravděpodobně ukazuje na strukturální změnu na úrovni jader čípků ve fovee. Ve studii provedené Baxem a kol. [9] vědci zkoumali lékařské záznamy 280 pacientů se STGD1 s nástupem v dětství a mediánem věku 8 let (v rozmezí 1–18 let). Zjistili, že 31 pacientů (11,1 %) nevykazovalo při počátečním vyšetření žádné anomálie očního pozadí. Počáteční vyšetření pomocí SD-OCT bylo provedeno 9 let po nástupu onemocnění u 23 z 31 pacientů. Zbývajících 8 pacientů vyšetření SD-OCT nepodstoupilo. Všechny získané OCT snímky prokázaly abnormality, přičemž RPE se jevil jako narušený nebo úplně chybějící. Dále byla u 2 pacientů zaznamenána ztluštěná ELM půl roku a jeden rok po začátku onemocnění. Autoři pozorovali, že medián intervalu mezi počátečním nástupem příznaků a stanovením diagnózy byl 3 roky, s rozmezím 0 až 19 let. Během této doby byli pacienti často chybně diagnostikováni, včetně amblyopie, myopie, patologie zrakového nervu, duševních problémů nebo uveitidy. FAF odhalila mírné abnormality, jako je akumulace lipofuscinu, v časnější fázi onemocnění než oftalmoskopie. OCT navíc odhalila charakteristické rysy, jako je zesílená ELM. V našem případě, podobně jako ve výše zmíněné sérii případů, byl na OCT patrný výrazný hyperreflektivní pás v ONL a na FAF perifoveální prstenec hyperautofluorescence bez jakýchkoli zjevných změn při fundoskopii.

ZÁVĚR

STGD1 se může projevit v raných stadiích charakteristickými nálezy při OCT ještě předtím, než se objeví abnormality očního pozadí. Pro klinické lékaře je velmi důležité tyto rané projevy STGD1 rozpoznat. Znalost nálezů může pomoci při včasné diagnostice asymptomatických pacientů. U symptomatických pacientů může předejít zbytečnému vyšetřování jiných příčin poruchy zraku.