FGFR2 fúze jako klíč k cílené terapii –⁠ kazuistika s diagnostickým obratem

Overview

Nemalobuněčné karcinomy plic se v současnosti, kdy máme k dispozici vyšetření nádorové tkáně metodou sekvenování nové generace (NGS), stávají z léčebného pohledu velmi heterogenní skupinou onemocnění. Pozitivním důsledkem tohoto vývoje je diferenciace léčebných postupů v závislosti na výsledcích vyšetřování prediktivních faktorů. Terčová léčba, která mění obrazy řady těchto onemocnění i osudy postižených, se stává nadějí pro bezmála polovinu nemocných s adenokarcinomy plic. Genetické změny genů FGFR, které regulují proliferaci, diferenciaci, angiogenezi a apoptózu, mohou aktivovat příslušné signální dráhy a vyvolat růst takto řízeného nádorového onemocnění. Tyto změny se nacházejí nejčastěji u cholangiokarcinomů, nicméně bývají zjišťovány i u malé podskupiny nemocných s adenokarcinomy plic. Cílená léčba inhibitory tyrozinkináz FGFR, zejména při fúzi genů FGFR3-TACC 3, je schopna vyvolat dlouhodobou remisi i pokročilého a řadou modalit již předléčeného onemocnění, jak o tom svědčí naše pozorování. Cílem našich kazuistik je ukázat, že v klinické praxi se mohou objevit případy, které se vymykají standardním postupům. Definitivní diagnóza se může v průběhu času měnit, a proto je nezbytné hodnotit všechny závěry kriticky. Dynamika klinického obrazu vyžaduje průběžné přehodnocování, opakované rebiopsie a využití moderních metod molekulárního profilování (NGS), aby byla zajištěna co nejpřesnější diagnostika a optimální léčebná strategie. Cesta k cílené terapii může být strastiplná a může jí předcházet i imunoterapie s příznivou klinickou odpovědí.

Klíčová slova:

sekvenování nové generace – nemalobuněčný plicní karcinom – pemigatinib – FGFR2 fúze – adenokarcinom pankreatobiliární oblasti

Kazuistika 1

Náš pacient, navštěvující zároveň onkologickou kliniku, je dnes 50letý muž bez komorbidit v osobní anamnéze. Jedná se o celoživotního nekuřáka, bez abúzu alkoholu, s negativní rodinnou anamnézou na malignity.

V roce 2020 mu byl v regionálním onkologickém centru diagnostikován metastatický plicní adenokarcinom s negativními prediktivními markery (EGFR, ALK, ROS1 negativní; exprese PD-L1 0 %). Protože radiologický obraz byl netypický –⁠ na CT hrudníku byla patrná okrouhlá ložiska, která imponovala spíše jako metastázy, a na CT břicha dominovaly velké jaterní léze –⁠ byla diagnóza stanovena na základě punkční biopsie ložisek z jater (obr. 1). Pro plicní původ nádoru svědčil široký panel imunohistochemických (IHC) vyšetření i pozitivita TTF-1. Původ z pankreatobiliární oblasti byl hodnocen jako vysoce nepravděpodobný. Dokonce nádorové markery byly negativní. Diagnostický postup u tohoto pacienta byl konzultován a schválen na referenčním pracovišti vyššího typu. V regionálním centru byla zahájena 1. linie léčby kombinací cisplatiny s vinorelbinem. Po jejím ukončení byl pacient sledován.

K progresi onemocnění došlo až v roce 2023, kdy byl nemocný referován do našeho centra k podání 2. linie léčby. V té době byla pro pacienty předléčené chemoterapií dostupná imunoterapie v monoterapii –⁠ konkrétně nivolumab. Ten byl podáván ve fixní dávce 240 mg intravenózně, celkem proběhlo 26 cyklů s dobrou tolerancí. Na začátku roku 2024 však došlo ke zhoršení nálezu.

Následovala chemoterapie pemetrexedem, avšak po několika cyklech došlo k výrazné progresi metastáz a vzniku nových ložisek, převážně v dutině břišní (obr. 2). Do diagnózy bronchogenního karcinomu nám nezapadal radiologický obraz. Byla provedena rebiopsie jaterních metastáz. Histologicky se jednalo o adenokarcinom ne zcela jednoznačného původu; na základě rozsáhlého IHC vyšetření byl původ v pankreatobiliární oblasti hodnocen jako méně pravděpodobný. Zajímavé bylo, že tumor byl nyní TTF-1 negativní, přibarvovaly se pouze hepatocyty. Případ byl projednán na multidisciplinárním semináři, vzhledem k rychlé progresi bylo doporučeno pokračovat záchrannou chemoterapií a provést sekvenování nové generace (next-generation sequencing –⁠ NGS) z čerstvých vzorků.

Další linie zahrnovala chemoterapii docetaxelem. NGS odhalilo relevantní fúzi genů FGFR2-POC1B. Na základě tohoto nálezu jsme požádali zdravotní pojišťovnu o schválení mimořádné úhrady dle §16 na léčbu pemigatinibem, avšak žádost i odvolání byly zamítnuty.

Nemoc opět rychle progredovala, proto byla nasazena kombinace platinového derivátu s gemcitabinem. Protože došlo ke zvýšení obstrukčních jaterních enzymů, byla provedena ERCP s papilosfinkterotomií a zavedením stentu pro těsnou stenózu intrapankreatické části hepatikocholedochu. CT popsalo četné metastázy v oblasti břicha, nyní vč. ložisek v pankreatu a jeho okolí (obr. 3). Chemoterapie byla ukončena pro hematologickou toxicitu.

Další progresi jsme řešili podáním monoterapie vinorelbinem, která byla zcela neúčinná. Nález v oblasti pankreatu a žlučových cest se dále zhoršoval. Pacient byl odeslán ke zvážení zařazení do studie FORTITUDE-301 (NCT05325866) v jiném centru. Jednalo se o otevřenou studii fáze Ib/II s basket designem, hodnotící bezpečnost a účinnost monoterapie bemarituzumabem u solidních nádorů s nadměrnou expresí FGFR2b. Tento krok jsme učinili jako ultimum refugium, přestože v té době nebyla overexprese potvrzena. Byla provedena další rebiopsie s odběrem většího množství vzorků. Výsledek byl zajímavý –⁠ jednalo se o adenokarcinom pankreatobiliární oblasti. Diagnóza byla kompletně revidována.

Pacient byl následně předán na naši onkologii. V 1. linii léčby dostal režim FOLFOX, poté mu byl podán pemigatinib, který získal pro tuto indikaci úhradu. Na CT hrudníku a břicha došlo k výrazné parciální remisi onemocnění, pemigatinibem je léčený dodnes, tedy 9. měsíc od zahájení (obr. 4).

Kazuistika 2

Pacient, v době diagnostiky 39letý právník, nekuřák s nevýznamnou anamnézou, byl na naší klinice vyšetřován pro hemoptýzu a infiltraci v pravém dolním plicním poli. Bronchoskopií se nález nepodařilo ověřit, biopsie CORE jehlou prokázala adenokarcinom s fúzí genů FGFR-2-TACC2 a s mutací TP53, podrobné vyšetření prokázalo onemocnění v rozsahu T3 N2 M0, stadium IIIB. Po chemoimunoterapii v kombinaci paklitaxel, karboplatina, nivolumab došlo k závažné alergické reakci, která si vyžádala podání vysokých dávek kortikoidů, léčbu jsme proto změnili na kombinaci vinorelbin a karboplatina. Při stabilizaci nálezu byla provedena dne 29. 2. 2022 resekce R2 –⁠ debulking, kdy nebylo možné odstranit infiltraci v oblasti ligamentum pulmonale a na bránici.

V říjnu 2022 byla pro progresi nálezu indikována radikální radioterapie dávkou 60 Gy, v období listopad–prosinec 2022. K další progresi nemoci došlo dle CT v září 2023, objevily se metastázy do hrudní stěny vpravo levé nadledviny, oboustranně do žeber, objevil se pohrudniční výpotek. V další linii jsme podali pemetrexed (září–prosinec 2023), další progrese byla prokázána v lednu 2024 (obr. 5).

Během léčení jsme opakovaně usilovali o možnost zařazení pacienta do klinických studií s různými preparáty, bohužel bez úspěchu.

V lednu až v dubnu 2024 dostával nemocný atezolizumab, který vcelku dobře toleroval, opět však došlo k progresi onemocnění, k jejímž příznakům patřilo i bolestivé vyklenutí hrudní stěny vpravo. Pro bolesti byla provedena aktinoterapie hrudní stěny a podán denosumab.

Následně se podařilo (dne 4. 6. 2024) získat přistup k preparátu s účinnou látkou pemigatinib, selektivnímu FGFR-2 inhibitoru, čtyři léčebné cykly byly hrazeny sponzorem.

U nemocného došlo k výraznému zlepšení stavu, rezistence na hrudníku vymizela, bolesti výrazně ustoupily a bylo možno značně redukovat původně intenzivní analgetickou terapii, hodnoty nádorových markerů se normalizovaly a na kontrolním CT hrudníku a průběžně pořizovaných skiagramech je patrna parciální regrese nádorové nemoci (obr. 6).

Nemocný pokračoval v uvedené léčbě i v prosinci 2025, v dobrém výkonnostním stavu, při práci na částečný úvazek ve své původní profesi. V současnosti je jeho stav stabilizován a léčba pemigatinibem trvá zatím 23. měsíc. Úhrada preparátu je jeho zdravotní pojišťovnou opakovaně prolongována.

Na snímkové dokumentaci jsou patrné rozsáhlé kalcifikace v nádorem postižených částech skeletu pacienta  (obr. 7).

Diskuze ke kazuistice 1

Předložená kazuistika demonstruje diagnostické úskalí u pacienta s metastatickým adenokarcinomem, u kterého klinický průběh a radiologický obraz v čase vyvrátily původně stanovenou diagnózu. Případ otevírá debatu nad dvěma klíčovými aspekty –⁠ interpretací IHC markerů a rolí včasného molekulárního profilování u atypicky se chovajících tumorů.

Primární diagnóza bronchogenníhoadenokarcinomu byla v roce 2020 opřena o pozitivitu TTF-1. Ačkoliv je tento marker považován za vysoce specifický (> 90 % u plicních adenokarcinomů), literární údaje potvrzují jeho aberantní expresi i u extrapulmonálních malignit. V našem případě se rebiopsie z roku 2024 ukázala jako TTF-1 negativní, což naznačuje buď výraznou dediferenciaci nádorové populace, nebo potvrzuje, že iniciální IHC nález mohl být zavádějící v kontextu tzv. CUP (cancer of unknown primary) syndromu.

Včasné molekulární profilování u atypicky se chovajících tumorů je dnes nezbytnou nutností. Identifikace raritních alterací může zásadně změnit léčebný algoritmus.

Celkově nelze hovořit o léčebném neúspěchu –⁠ naopak, i přes vstupní chybnou diagnózu se podařilo dosáhnout významného úspěchu. Pacient profitoval z imunoterapie a nakonec se dostal i k cílené léčbě, která mu funguje dodnes. Tento případ zdůrazňuje, jak zásadní je v průběhu léčby kriticky vyhodnocovat průběžné výsledky, zohledňovat zobrazovací metody, dynamiku onemocnění, provádět rebiopsie a nebát se přehodnotit původní diagnózu. Flexibilní přístup a ochota měnit strategii jsou klíčem k úspěchu i v komplikovaných situacích.

Diskuze ke kazuistice 2

Dlouhodobé stabilizace onemocnění se podařilo dosáhnout i při skutečnosti, že se v nádorovém genomu nemocného prokázala i mutace genu TP53, která je prognosticky nepříznivým faktorem.

Genetické změny receptoru pro geny FGFR lze rozdělit do několika podskupin s rozdílnými četnostmi a s rozdílnou citlivostí k léčbě. Patří sem nejčastěji FGFR amplifikace, zjišťovaná častěji u skvamózních karcinomů plic, tato změna není spolehlivým prediktorem účinnosti FGFR inhibice.

Velmi vzácné jsou fúze zejména genů FGFR2 a FGFR3, vyskytují se u < 0,2 % nemocných s karcinomy plic, jsou však biologicky významné zejména u fúzí genů FGFR3-TACC3, kde představují významný terapeutický cíl. Dále byly zjištěny i bodové mutace genů FGFR2/3, které vedou ke kontinuální aktivaci příslušných receptorů.

Změny v genech FGFR aktivují signální dráhy RAS-MAPK, PI3K-Akt, STAT, PL Cy. Dochází ke zvýšené proliferaci, angiogeneze indukci přechodu epiteliálně-mezenchymální tranzice, nádory s těmito změnami jsou zpravidla rezistentní k jiné terapii, vč. léčby imunoonkologické.

Diagnostika fúzí a mutací uvedených genů se provádí metodou NGS, fúze s použitím RNA NGS. K selektivním inhibitorům aktivovaných signálních drah patří erdatinib, futibatinib, pemigatinib a infigatinib. Tyto léky mohou být v současnosti zvažovány u pokročilých či metastazujících karcinomů plic po selhání chemoterapie i imunoonkologické léčby.

K nežádoucím účinkům uvedené léčby patří zvýšené hodnoty fosfátů, kožní a oční toxicita –⁠ retinopatie a průjmy. Frekvence léčebných odpovědí je udávána v rozmezí 20 a 41 % u genových fúzí, v případě získané rezistence jsou zprávy o účinnosti kombinací FGFR a MEK inhibitory či FGFR MET inhibice.

K prognosticky negativním faktorům, které významně snižují profit cílené léčby, patří souběžné mutace genů TP53 a PI3KCA.

Náš pacient se léčil 21 měsíců za stabilizace onemocnění a při mírných nežádoucích účincích cílené léčby, která však selhala 25 měsíců od zahájení.

Biologický význam FGFR2 fúzí a jejich výskytu u různých nádorových diagnóz, stručný přehled FGFR2 inhibitorů

Gen FGFR2 kóduje receptor pro fibroblastový růstový faktor 2 (fibroblast growth factor receptor 2) [1,2]. Tento receptor normálně prochází buněčnou membránou a reguluje klíčové procesy, jako jsou buněčný růst, přežití a migrace. Když dojde k fúzi genů, část genu FGFR2 se spojí s jiným genem (tzv. fúzní partner, např. BICC1). To v konečném důsledku vede k několika kruciálním patologickým procesům [3].

Dochází ke konstitutivní aktivaci, čímž výsledný fúzní protein ztrácí schopnost regulace. K jeho aktivaci již není potřeba vazba růstového faktoru (ligandu) a receptor neustále vysílá signály do vnitřku buňky. Typická je rovněž hyperaktivace signálních drah, kdy se nekontrolovaně spouštějí vnitrobuněčné kaskády, jako jsou MAPK/ERK a PI3K/AKT/mTOR. Tyto dráhy přímo podporují buněčné dělení a blokují apoptózu (řízenou buněčnou smrt). Nastává onkogenní transformace –⁠ neustálý tlak na růst a přežití transformuje zdravou buňku v buňku nádorovou, což vede k progresi onemocnění a angiogenezi (novotvorbě cév vyživujících tumor).

V klinické praxi se FGFR2 fúze nejčastěji vyskytují u intrahepatálního cholangiokarcinomu, kde je nalézáme u 10–15 % pacientů s tímto subtypem. Přibližně v 1 % případů je lze detekovat u nemocných s karcinomem žaludku. U jiných nádorových onemocnění je tato fúze méně častá. Například u karcinomu endometria se výrazně častěji vyskytují bodové mutace než samotné fúze. FGFR2 fúze byly v jednotkách případů popsány také u nemalobuněčného karcinomu plic, karcinomu prsu, kolorektálního karcinomu nebo karcinomu štítné žlázy [3].

Pro léčbu pacientů s prokázanými FGFR2 fúzemi se využívají tyrozinkinázové inhibitory. Níže uvádíme čtyři hlavní zástupce. Pemigatinib je indikován k léčbě pokročilého či metastatického intrahepatálního cholangiokarcinomu s fúzí FGFR2 [1]. Futibatinib lze u pokročilého či metastatického intrahepatálního cholangiokarcinomu při prokázané fúzi indikovat po selhání předchozí systémové léčby [4]. Erdafitinib představuje zásadního zástupce v rodině cílených léků přímo souvisejících s FGFR alteracemi. Jedná se o širokospektrý (pan-FGFR) inhibitor blokující aktivitu receptorů FGFR1, FGFR2, FGFR3 i FGFR4. Své hlavní uplatnění našel v léčbě pokročilého uroteliálního karcinomu, kde cílí primárně na mutace a fúze genu FGFR3 [5]. Infigratinib je rovněž pan-FGFR inhibitorem, který cílí na tyrozinkinázy FGFR1, FGFR2 a FGFR3. V klinických studiích prokázal schopnost zmenšit nádor a stabilizovat onemocnění u předléčených pacientů s intrahe-patálním cholangiokarcinomem [6].

Závěr

Autoři dokládají dvě pozorování pacientů s fúzemi genů FGFR. První pacient měl sekundární postižení plic při primárním cholangiokarcinomu, druhý primárně plicní adenokarcinom pravé plíce. Oba po selhání předchozích léčebných modalit profitují z dlouhodobé léčby pemigatinibem.