Analýza efektu detekce časné clearance ct-DNA při baseline na přežití u pacientů s pokročilým EGFR mutovaným nemalobuněčným karcinomem plic

Download PDF English version

Authors: A. Joel ¹; R. Abarna ²; R. T. Chacko ¹; A. Singh ¹; J. T. Georgy ¹; A. O. John ¹; D. B. Thumaty ¹; S. Balukrishna ³; R. Isiah ³; S. Paavamani ³; T. A. Kodiatte ⁴; S. Rima ⁴; G. Rebekah ⁵; R. Pai ²
Authors‘ workplace: Department of Medical Oncology, Christian Medical College and Hospital, Vellore, India ¹; Department of Molecular Pathology, Christian Medical College and Hospital, Vellore, India ²; Department of Radiotherapy, Christian Medical College and Hospital, Vellore, India ³; Department of Pathology, Christian Medical College and Hospital, Vellore, India ⁴; Department of Biostatistics, Christian Medical College and Hospital, Vellore, India ⁵
Published in: Klin Onkol 2024; 37(1): 40-49
Category: Original Articles
doi: https://doi.org/10.48095/ccko202440

Overview

Východiska: Abychom stanovili, zda dynamika cirkulující nádorové DNA (circulating tumor DNA –⁠ ct-DNA) pro mutaci receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor –⁠ EGFR) v plazmě může identifikovat podsoubor pacientů s EGFR-mutovaným (EGFR -⁠ m) nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer –⁠ NSCLC) s horšími výsledky přežití, analyzovali a srovnali jsme přežití pacientů s časnou clearance ct-DNA EGFR v plazmě při baseline a přežití pacientů bez časné clearance ct-DNA. Materiál a metody: U 66 pacientů s nově diagnostikovaným EGFR -⁠ m NSCLC byly kvůli extrakci ct-DNA odebrány vzorky plazmy při baseline a v době prvního hodnocení odpovědi na léčbu za 12–24 týdnů. Stanovení ct-DNA (EGFR exony 18, 19, 20 a 21) bylo provedeno pomocí kapkové digitální polymerázové řetězové reakce na systému QX200 ddPCR (BioRad, USA). Pacienti s detekovatelnou EGFR ct-DNA při baseline (vzorek 1) a buď s nedetekovatelnou nebo stále detekovatelnou ct-DNA ve vzorku 2 byli klasifikováni jako „clearers“ nebo „non-clearers“. Výsledky: Padesát tři pacientů dostávalo EGFR inhibitory tyrozinkinázy (tyrosine kinase inhibitors –⁠ TKIs) první nebo druhé generace a 13 pacientů dostávalo buď TKI třetí generace (osimertinib) nebo chemoterapii plus gefitinib. Ve skupině s pozitivní ct-DNA při baseline bylo více pacientů s mimohrudním onemocněním (60,4 vs. 48,5 %). V celé kohortě nebyl rozdíl v mediánu přežití bez progrese (progression-free survival –⁠ PFS) mezi pacienty s negativní ct-DNA při baseline (13,57 měsíce) a pacienty s pozitivní ct-DNA (12,32 měsíce) (HR 0,74). V PFS bylo zaznamenáno výrazné zlepšení u pacientů s časnou clearance ct-DNA oproti pacientům bez této clearance (12,32 vs. 9,92 měsíce; HR 0,57). U pacientů léčených EGFR TKI první nebo druhé generace bylo zlepšení v mediánu PFS u pacientů s časnou clearance patrnější oproti pacientům bez této clearance (11,76 vs. 6,8 měsíce; HR 0,34). Závěr: Detekce přítomnosti ct-DNA pro mutaci EGFR v plazmě neměla z hlediska PFS po léčbě v první linii prediktivní význam, ale byla spojena s výskytem mimohrudního onemocnění. Pacienti s mutací EGFR a přetrvávající výskytem ct-DNA při prvním kontrolním vyšetření mají horší PFS a celkové přežití oproti pacientům, u kterých byla zaznamenána clearance ct-DNA z plazmy, což se týká zejména pacientů léčených EGFR TKI první nebo druhé generace.

Klíčová slova:

mutace EGFR – pokročilý nemalobuněčný karcinom plic – ct-DNA – frekvence mutovaných alel – EGFR inhibitory tyrozinkinázy

Sources

1. Noronha V, Patil VM, Joshi A et al. Gefitinib versus gefitinib plus pemetrexed and carboplatin chemotherapy in EGFR-mutated lung cancer. J Clin Oncol 2020; 38(2):
124–136. doi: 10.1200/ JCO.19.01154.

2. Zhao Y, Liu J, Cai X et al. Efficacy and safety of first line treatments for patients with advanced epidermal growth factor receptor mutated, non-small cell lung cancer: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2019; 367: l5460. doi: 10.1136/ bmj.l5460.

3. Soria J-C, Ohe Y, Vansteenkiste J et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378(2): 113–125. doi: 10.1056/ NEJMoa1713137.

4. Noronha V, Patil VM, Joshi A et al. Epidermal growth factor receptor positive lung cancer: the nontrial scenario. Indian J Cancer 2017; 54(1): 132–135. doi: 10.4103/ 0019-509X.219583.

5. Garg A, Batra U, Choudhary P et al. Clinical predictors of response to EGFR-tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutated non-small cell lung cancer: a real-world multicentric cohort analysis from India. Curr Probl Cancer 2020; 44(3): 100570. doi: 10.1016/ j.currproblcancer.2020.100570.

6. Hosomi Y, Morita S, Sugawara S et al. Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated epidermal growth factor receptor: NEJ009 study. J Clin Oncol 2020; 38(2): 115–123. doi: 10.1200/ JCO.19.01488.

7. Buder A, Hochmair MJ, Setinek U et al. EGFR mutation tracking predicts survival in advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients treated with osimertinib. Transl Lung Cancer Res 2020; 9(2): 239–245. doi: 10.21037/ tlcr.2020.03.02.

8. Mok T, Wu Y-L, Lee JS et al. Detection and dynamic changes of EGFR mutations from circulating tumor DNA as a predictor of survival outcomes in NSCLC patients treated with first-line intercalated erlotinib and chemotherapy. Clin Cancer Res 2015; 21(14): 3196–3203. doi: 10.1158/ 1078-0432.CCR-14-2594.

9. O’Kane GM, Liu G, Stockley TL et al. The presence and variant allele fraction of EGFR mutations in ctDNA and development of resistance. Lung Cancer 2019; 131 : 86–89. doi: 10.1016/ j.lungcan.2019.03.019.

10. Gray JE, Okamoto I, Sriuranpong V et al. Tissue and plasma EGFR mutation analysis in the FLAURA trial: osimertinib versus comparator EGFR tyrosine kinase inhibitor as first-line treatment in patients with EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2019; 25(22): 6644–6652. doi: 10.1158/ 1078-0432.CCR-19-1126.

11. Provencio M, Serna-Blasco R, Franco F et al. Analysis of circulating tumour DNA to identify patients with epidermal growth factor receptor-positive non-small cell lung cancer who might benefit from sequential tyrosine kinase inhibitor treatment. Eur J Cancer 2021; 149 : 61–72. doi: 10.1016/ j.ejca.2021.02.031.

12. Su K-Y, Tseng J-S, Liao K-M et al. Mutational monitoring of EGFR T790M in cfDNA for clinical outcome prediction in EGFR-mutant lung adenocarcinoma. PloS One 2018; 13(11): e0207001. doi: 10.1371/ journal.pone.0207
001.

13. Lettig L, Sahnane N, Pepe F et al. EGFR T790M detection rate in lung adenocarcinomas at baseline using droplet digital PCR and validation by ultra-deep next generation sequencing. Transl Lung Cancer Res 2019; 8(5): 584–592. doi: 10.21037/ tlcr.2019.09.18.

14. Behel V, Choughule A, Noronha V et al. Clinical utility of liquid biopsy (cell-free DNA) based EGFR mutation detection post treatment initiation as a disease monitoring tool in patients with advanced EGFR-mutant NSCLC. Clin Lung Cancer 2022; 23(5): 410–418. doi: 10.1016/
j.cllc.2022.04.002.

15. Fukuhara T, Saito H, Furuya N et al. Evaluation of plasma EGFR mutation as an early predictor of response of erlotinib plus bevacizumab treatment in the NEJ026 study. EBioMedicine 2020; 57 : 102861. doi: 10.1016/ j.ebiom.2020.102861.

16. Li Y, Xu Z, Wang S et al. Disease monitoring of epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated non-small-
-cell lung cancer patients treated with tyrosine kinase inhibitors via EGFR status in circulating tumor DNA. Thorac Cancer 2022; 13(15): 2201–2209. doi: 10.1111/ 1759-7714.14545.

17. Phan TT, Tran VT, Tran B-T et al. EGFR-plasma mutations in prognosis for non-small cell lung cancer treated with EGFR TKIs: a meta-analysis. Cancer Rep 2022; 5(8): e1544. doi: 10.1002/ cnr2.1544.

18. Ebert EBF, McCulloch T, Hansen KH et al. Clearing of circulating tumour DNA predicts clinical response to first line tyrosine kinase inhibitors in advanced epidermal growth factor receptor mutated non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2020; 141 : 37–43. doi: 10.1016/ j.lungcan.2019.12.016.

19. Noronha V, Patil VM, Joshi A et al. Epidermal growth factor receptor positive lung cancer: the nontrial scenario. Indian J Cancer 2017; 54(1): 132–135. doi: 10.4103/ 0019-509X.219583.

20. Kuo C-Y, Lee M-H, Tsai M-J et al. The factors predicting concordant epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation detected in liquid/ tissue biopsy and the related clinical outcomes in patients of advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Med 2019; 8(11): 1758. doi: 10.3390/ jcm8111758.

21. Zhang G, Cheng R, Niu Y et al. Efficacy differences of first-line EGFR-TKIs alone vs. in combination with chemotherapy in advanced lung adenocarcinoma patients with sensitive EGFR mutation and concomitant non-EGFR genetic alterations. Zhongguo Fei Ai Za Zhi 2022; 25(9):
651–657. doi: 10.21203/ rs.3.rs-254564/ v1.

22. Hong S, Gao F, Fu S et al. Concomitant genetic alterations with response to treatment and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in patients with EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer. JAMA Oncol 2018; 4(5): 739–742. doi: 10.1001/ jamaoncol.2018.0049.