Prediction of the response to the immunotherapy with checkpoint inhibitors in patients with advanced solid tumors

Czech version

Authors: S. Bořilová ¹; P. Fabian ²; L. Zdražilová Dubská ³; P. Müller ⁴; I. Kiss ¹; P. Grell ¹
Authors‘ workplace: Klinika komplexní onkologické péče LF MU a MOÚ Brno ¹; Oddělení onkologické patologie, MOÚ Brno ²; Oddělení klinické mikrobiologie a imunologie, FN Brno ³; RECAMO, MOÚ Brno ⁴
Published in: Klin Onkol 2021; 34(Supplementum 2): 107-109
Category: Article

Overview

Východiska: I přes široké využití imunoterapie v léčbě solidních nádorů je terapie checkpoint inhibitory účinná pouze u 20–40 % pacientů. Proto cílem našeho projektu je predikovat odpověď na imunoterapii na základě komplexní analýzy nádoru, jeho mikroprostředí a imunitního stavu pacienta. Materiál a metody: Doposud jsme prospektivně zařadili 70 pacientů s pokročilými nebo metastatickými solidními nádory, kteří byli léčeni protilátkami proti receptoru programované buněčné smrti (anti-PD-1) / protilátkami proti ligandu receptoru programované buněčné smrti (PD-L1), u kterých provádíme komplexní molekulární charakterizaci nádoru a imunoprofilaci periferní krve pacienta. Tkáň tumoru se hodnotí imunohistochemickém barvením pro různé subpopulace imunitních buněk (CD3+, CD4+, CD8+, CD45RO+, FoxP3+) a markery (PD-L1, Tim-3, granzym B, indolamin 2,3-dioxygenáza 1, interferon gama, mismatch repair proteiny). Dále bylo provedeno komplexní genomické sekvenování. V buňkách periferní krve provádíme deskriptivní imunoprofilaci základních imunitních regulátorů a efektorů a jejich dynamiku během imunoterapie. Výsledky: Zde uvádíme předběžnou analýzu deskriptivní imunoprofilu u 70 pacientů (34x maligní melanom, 23x nemalobuněčný karcinom plic, 8x renální karcinom, 2x kolorektální karcinom, 1x karcinom močového měchýře, 1x karcinom jícnu a 1x testikulární nádor), medián věku byl 67 let, zařazeno bylo 52 mužů. Odpověď na léčbu byla následující: kompletní odpověď (complete response –⁠ CR) u 10 %, parciální odpověď (parcial response –⁠ PR) u 24 %, stabilizace u 10 % a progrese onemocnění u 52 % pacientů (u 7 % nehodnoceno). Medián přežití bez progrese byl 7,3 měsíce (95% CI 5,1–12,9) a medián celkového přežití 17,6 měsíce (95% CI 11,8–25,4). U části pacientů byla provedena deskriptivní imunoprofilace imunitních regulátorů a efektorů periferní krve a jejich dynamiku. Pozorovali jsme signifikantně vyšší výchozí (před léčbou) počet T lymfocytů (p = 0,008) a podíl CD8+ cytotoxických T lymfocytů (p = 0,013) u respondérů (CR + PR). Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v CD4+, absolutní počet lymfocytů a regulačních T buňkách. Závěr: Na konferenci budou prezentovány aktualizované a rozšířené výsledky odpovědi na léčbu ve vztahu k perifernímu imunoprofilu a výsledkům imunohistochemie.

Keywords:

immunotherapy – cancer – checkpoint inhibitors – biomarkers – tumor response

Sources

1. Espinosa E, Márquez-Rodas I, Soria A et al. Predictive factors of response to immunotherapy-a review from the Spanish Melanoma Group (GEM). Ann Transl Med 2017; 5 (19): 389. doi: 10.21037/atm.2017.08.10.

2. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013; 39 (1): 1–10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.

3. Rooney MS, Shukla SA, Wu CJ et al. Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity. Cell 2015; 160 (1): 48–61. doi: 10.1016/
j.cell.2014.12.033.

4. Hellmann MD, Ciuleanu T-E, Pluzanski A et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N Engl J Med 2018; 378 (22): 2093–2104. doi: 10.1056/NEJMoa1801946.

5. Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 2015; 348 (6230): 124–128. doi: 10.1126/science.aaa1348.

6. Le DT, Uram JN, Wang H et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015; 372 (26): 2509–2520. doi: 10.1056/NEJMoa1500596.

7. Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature 2014; 515 (7528): 568–571. doi: 10.1038/nature13954.

8. Plesca I, Tunger A, Müller L et al. Characteristics of tumor-infiltrating lymphocytes prior to and during immune checkpoint inhibitor therapy. Front Immunol 2020; 11 : 364. doi: 10.3389/fimmu.2020.00364.

9. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF et al. Nivolumab for metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2015; 33 (13): 1430–1437. doi: 10.1200/JCO.2014.59.0703.

10. Garon EB, Rizvi NA, Hui R et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372 (21): 2018–2028. doi: 10.1056/NEJMoa1501824.

11. Wistuba-Hamprecht K, Martens A, Heubach F et al. Peripheral CD8 effector memory type 1 T-cells correlate with outcome in ipilimumab-treated stage IV melanoma patients. Eur J Cancer Oxf Engl 1990 2017; 73 : 61–70. doi: 10.1016/j.ejca.2016.12.011.

12. Diehl A, Yarchoan M, Hopkins A et al. Relationships between lymphocyte counts and treatment-related toxicities and clinical responses in patients with solid tumors treated with PD-1 checkpoint inhibitors. Oncotarget 2017; 8 (69): 114268–114280. doi: 10.18632/oncotarget.23217.

13. Matson V, Fessler J, Bao R et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science 2018; 359 (6371): 104–108. doi: 10.1126/science.aao3290.