Zhodnocení účinnosti neoadjuvantní chemoterapie s platinovým derivátem u pacientek se zárodečnou mutací v genech BRCA a BRCA2 – retrospektivní analýza souboru pacientek s karcinomem prsu léčených v MOÚ Brno

Overview

Východiska: Mutace v genech BRCA1 a BRCA2 je spojená s vysokým rizikem vzniku karcinomu prsu. U onemocnění vznikajících na podkladě této mutace se předpokládá větší efektivita platinových derivátů. Jejich role a účinnost ve smyslu zvýšení pravděpodobnosti patologické kompletní remise (pathological complete remission – pCR) v rámci systémové neoadjuvantní chemoterapie karcinomu prsu u pacientek s BRCA1 a BRCA2 mutací je opakovaně diskutována, nicméně neexistují jednoznačná doporučení.

Soubor pacientů a metody: Na souboru pacientek s BRCA1/2 mutovaným nádorem prsu léčených v letech 2010–2017 neoadjuvantní chemoterapií retrospektivně hodnotíme přínos přidání platinového derivátu na dosažení pCR. Odpověď na neoadjuvantní chemoterapii byla hodnocena patologem z definitivního resekátu. Jako pCR byl označen stav, kdy došlo k úplnému vymizení invazivního karcinomu z prsu a event. spádových lymfatických uzlin.

Výsledky: V celkovém souboru 76 pacientek (medián 39 let, 62 % triple negativní karcinom (triple negative breast cancer – TNBC), 70% BRCA1 pozitivita) bylo platinovým derivátem léčeno 37 nemocných. Pacientky léčené platinovým derivátem měly signifikantně častěji pCR (57 vs. 23 %, p = 0,005). Pacientka s platinovým režimem má 4,4krát větší šanci na dosažení pCR než pacientka bez platinového režimu za předpokladu stejného fenotypu tumoru (TNBC nebo SR+/HER2−).

Závěr: Neoadjuvantní chemoterapie s platinovým derivátem je u pacientek s BRCA1/2 mutací spojena s vyšší pravděpodobností dosažení pCR, která má důležitý vztah k další prognóze pacientky. Zvažována by měla být především u pacientek s TNBC fenotypem.

Klíčová slova:

karcinom prsu – geny BRCA1 – geny BRCA2 – neoadjuvantní terapie – cisplatina – karboplatina – patologická kompletní remise

Úvod

Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným nádorovým onemocněním u žen, s neustále stoupající incidencí [1]. Jedná se o značně heterogenní skupinu onemocnění s různou odpovědí na léčbu, a tedy i různou prognózou. Celoživotní riziko vzniku karcinomu prsu je 6–7 % [2]. Nosičky mutace v tumor supresorových genech BRCA1 (BReast CAncer; chromozom 17q21, 24 exonů) a BRCA2 (chromozom 13q12–13, 27 exonů) mají oproti zdravé populaci výrazně vyšší riziko vzniku karcinomu prsu a ovarií; mutace v těchto genech je tak spojena s hereditárním syndromem karcinomu prsu a ovarií (produkty jmenovaných genů se účastní oprav poškozené DNA a kontroly buněčného cyklu) [3,4]. Celoživotní riziko vzniku karcinomu prsu u nosiček BRCA1 mutace je 40–87 %, u nosiček mutací v BRCA2 18–88 % [5].

Celkové přežití (overall survival – OS) je u pacientek s karcinomem prsu a BRCA1/2 mutací stejné jako u pacientek s karcinomem prsu bez přítomnosti mutace [6]. Nádory spojené s BRCA1 mutací jsou často triple negativní (triple negative breast cancer – TNBC), tento typ onemocnění je charakterizován absencí exprese estrogenového a progesteronového receptoru a absencí overexprese HER2 receptoru na nádorových buňkách. Výskyt mutací v BRCA1 genu je u pacientek s TNBC 9–21 %. Až 39 % pacientek mladších 40 let s TNBC jsou nosičky BRCA1 nebo BRCA2 mutace [7]. TNBC je agresivním podtypem karcinomu prsu, který je charakteristický vysokým rizikem relapsu a časným metastazováním. Prognóza pacientek s metastatickým TNBC je špatná, OS se pohybuje kolem 18 měsíců a méně [8]. Snahou je proto v rámci léčby časného karcinomu prsu použít co možná nejefektivnější léčbu.

U pacientek s BRCA1/2 mutací se předpokládá kvůli poškození reparace dvouvláknových zlomů DNA cestou homologní rekombinace lepší efektivita platinových derivátů [9–11]. Platinové deriváty (cisplatina, karboplatina, oxaliplatina) mají podobný účinek jako alkylační cytostatika, ale DNA přímo nealkylují (nemají alkylační skupinu). Vážou se na DNA, dochází ke vzniku interkalačních vazeb, což zamezuje replikaci nukleových kyselin. Cisplatina se stává aktivní až v intracelulárním prostředí, kde je méně chloridových iontů. Následně dochází ke vzniku nukleofilního radikálu, který reaguje s purinovými bázemi nukleových kyselin. Vznikají tak vnitrořetězcové vazby či přímo zlomy [12]. Role platinového derivátu jakožto součásti neoadjuvantní chemoterapie (NACHT) je u pacientek s mutací BRCA1/2 opakovaně diskutována, hlavně ve smyslu zvýšení pravděpodobnosti dosažení patologické kompletní remise (pathological complete remission – pCR). Ta je charakterizována jako patologem potvrzené úplné vymizení invazivního karcinomu z prsu a event. spádových lymfatických uzlin po podání NACHT. Znám je vztah mezi pCR a prognózou onemocnění; pacientky s pCR mají lepší prognózu než pacientky s reziduálním onemocněním [13]. Zatím však nejsou k dispozici žádná jednoznačná léčebná doporučení. Ke zvážení je podání platinového derivátu jakožto součásti NACHT hlavně u pacientek s BRCA1 mutací a TNBC fenotypem [14].

Cílem této retrospektivní analýzy je zhodnocení léčebné odpovědi na NACHT u pacientek s BRCA1/2 mutací s důrazem na analýzu závislosti dosažení pCR na přidání platinového derivátu.

Metodika

Soubor pacientů

Do studie byly zařazeny pacientky s časným, event. lokálně pokročilým karcinomem prsu (klinické stadium II a výše), se zárodečnou mutací v genech BRCA1/2, které byly v letech 2010–2017 léčeny NACHT v Masarykově onkologickém ústavu v Brně. Vylučujícím kritériem bylo vzdálené metastatické onemocnění a nejednoznačný závěr histopatologického vyšetření. Hodnoceny byly pacientky TNBC a pacientky s hormonálně dependentním onemocněním (ER+ a/nebo PR+). Pacientky s HER2 pozitivním onemocněním byly z hodnocení vyloučeny.

Neoadjuvantní chemoterapie

V rámci NACHT byly pacientky léčeny standardními režimy s antracykliny (např. doxorubicin, cyklofosfamid – AC; epirubicin, cyklofosfamid – EC; 5-fluorouracil, epirubicin, cyklofosfamid – FEC) a event. taxany (paklitaxel a docetaxel). U části pacientek bylo indikováno podání platinového derivátu (cisplatina nebo karboplatina). Zařazení platinového derivátu do NACHT nebylo standardizováno, režim s platinou byl volen dle individuálního zvážení ošetřujícího lékaře s ohledem na doporučení multidisciplinární komise pro nádory prsu.

Hodnocení léčebné odpovědi

Odpověď na NACHT byla hodnocena patologem z definitivního resekátu po provedení operačního výkonu pomocí semikvantitativní klasifikace regrese (tumor regression grade – TRG) dle Parka et al [15]. Jako pCR byl hodnocen stav, kdy po podání NACHT došlo k úplnému vymizení invazivního karcinomu z prsu a event. spádových lymfatických uzlin (dle Parka et al TRG 1 – pCR karcinomu prsu po NACHT; nebo 2 – takřka totální vymizení nádoru po NACHT, kdy perzistují pouze ojedinělé skupiny buněk in situ).

Statistická analýza

Deskriptivní analýza pacientek byla provedena pomocí základních popisných statistik (medián a rozsah, resp. průměr a směrodatná odchylka pro kontinuální data; počet a procenta pro data kategoriální). Nezávislost proměnných v kontingenční tabulce byla hodnocena Fisherovým exaktním testem. Multivariační analýza dosažení pCR v závislosti na typu chemoterapie (standardní chemoterapie vs. chemoterapie s platinovým derivátem) byla provedena pomocí logistické regrese. V rámci této analýzy byl spočítán poměr šancí (odds ratio – OR), kdy OR < 1 znamená nižší šanci dosažení pCR a OR > 1 vyšší šanci dosažení pCR. Za hranici statistické významnosti byla uvažována hodnota 0,05. Pro zpracování byl využit statistický software R verze 3.5.2.

Výsledky

Charakteristika pacientek a jejich léčba

Retrospektivně bylo hodnoceno celkem 76 pacientek, 53 (70 %) s BRCA1 mutací a 23 (30 %) s BRCA2 mutací. Medián věku pacientek v době diagnózy byl 39 let (rozsah 23–74 let), nejčastěji se jednalo o pacientky s lokálně pokročilým onemocněním. Nejvíce zastoupeným histologickým typem onemocnění byl invazivní karcinom nespeciálního typu grade 3. Další popisné charakteristiky pacientek jsou shrnuty v tab. 1.

Signifikantně více TNBC pacientek bylo ve skupině s BRCA1 mutací (42/53 pacientek; 79 %) ve srovnání s BRCA2 mutací (5/23 pacientek; 22 %), p < 0,001.

Délka NACHT byla 3–6 měsíců, antracykliny a taxany byly podávány ve standardním dávkování dle platných doporučení. U 10 pacientek byl použit dávkově denzní režim AC. Délka podávání platinového derivátu nebyla standardizována. Platinový derivát byl podáván celkem u 37 (49 %) pacientek. Podávání platinového derivátu nebylo závislé na typu BRCA mutace (29/53; 55 % ve skupině BRCA1 a 8/23; 35 % ve skupině BRCA2; p = 0,138) ani na kategorizaci pacientek dle hormonálního profilu (25/47; 53 % ve skupině TNBC a 12/29; 41 % ve skupině SR+/HER2−; p = 0,353).

Cisplatina byla nejčastěji podávána v monoterapii 4krát každé 3 týdny v dávce 75 mg/m². V případě karboplatiny bylo nejčastěji voleno konkomitantní podání s taxanem jednou týdně v dávce AUC 1,5–2, v tomto režimu byla karboplatina podána maximálně 12krát. Léčba pacientek probíhala ambulantně, pouze pacientky, které byly léčeny režimy s cisplatinou, byly hospitalizovány vzhledem k délce aplikace chemoterapeutického režimu. Souhrn použitých chemoterapeutických režimů je uveden v tab. 2.

Kompletní patologická odpověď byla dosažena u 30 (39,5 %) pacientek, 46 (60,5 %) pacientek pCR nedosáhlo. Signifikantně více pCR bylo ve skupině s BRCA1 mutací (27/53 pacientek; 51 %) ve srovnání s BRCA2 mutací (3/23 pacientek; 13 %), p = 0,002 a také ve skupině s TNBC tumorem (25/47 pacientek; 53 %) ve srovnání s SR+/HER2− tumorem (5/29 pacientek; 17 %), p = 0,002.

Vztah mezi typem NACHT a pCR

Pacientky léčené platinovým derivátem měly signifikantně častěji pCR (21/37 pacientek s platinou; 57 %) ve srovnání s pacientkami bez přidání platinového derivátu k NACHT (9/39 pacientek; 23 %), p = 0,005. Multivariační analýza pravděpodobnosti dosažení pCR ukázala jako signifikantní faktory typ NACHT (přítomnost platinového derivátu) a fenotyp tumoru (TNBC vs. SR+/HER2− tumory). Typ BRCA mutace (BRCA1 vs. BRCA2) nedosáhl v multivariační analýze statistické významnosti. Přidání platinového derivátu zvyšuje šanci na dosažení pCR. Pacientka s platinovým režimem má 4,4krát větší šanci na dosažení pCR než pacientka bez platinového režimu, za předpokladu stejného typu tumoru (TNBC nebo SR+/HER2−) (tab. 3).

Diskuze

Dle výsledků této retrospektivní studie bylo dosaženo pCR po NACHT u pacientek s BRCA1 a BRCA2 mutací celkem u 39,5 % pacientek z celkového počtu 76. Pravděpodobnost výskytu pCR se lišila dle typu mutace, fenotypu onemocnění a typu NACHT. Potvrzen byl přínos platinového derivátu; pacientky léčené těmito režimy měly větší pravděpodobnost dosažení pCR než pacientky léčené režimy standardními. Největší benefit byl pozorován u TNBC pacientek.

Zhodnocení účinnosti platinového derivátu ve smyslu ovlivnění pravděpodobnosti výskytu pCR u pacientek s karcinomem prsu bylo předmětem několika klinických studií a prací. Retrospektivní analýza NACHT pacientek s BRCA1 mutací prokázala vyšší pravděpodobnost dosažení pCR při použití cisplatiny ve srovnání se standardními režimy [16]. Práce byla podkladem vzniku prospektivní studie, která konstatovala výborný efekt cisplatiny v monoterapii u pacientek s BRCA1 mutací, kdy pCR bylo dosaženo u 61 % pacientek [17]. V našem souboru pacientek s BRCA1 mutací bylo dosaženo 51 % pCR. Studie PrECOG 0105 [18] hodnotila dosažení pCR po NACHT u pacientek s TNBC a/nebo BRCA1/2 mutací. Ve skupině pacientek s BRCA1/2 mutací bylo 56 % pCR. V rámci NACHT však byly pacientky léčeny kromě kombinace karboplatiny a gemcitabinu i PARP1 inhibitorem iniparibem. Studie GeparSixto [19] prokázala pozitivní vliv karboplatiny na dosažení pCR u pacientek s TNBC a HER2+ karcinomem prsu. Pacientek s BRCA1/2 mutací bylo zařazeno celkem 50 z celkového počtu 315. Přidání karboplatiny je spojeno s vyšším zastoupením pCR, hlavně ve skupině TNBC. Pacientky s BRCA1/2 mutací častěji dosahovaly pCR s větším benefitem po přidání platinového derivátu. Po 3 letech sledování bylo zhodnoceno přežití bez známek onemocnění (disease-free survival – DFS) ve vztahu k podanému typu chemoterapie; 85,5 % pacientek léčených karboplatinou bylo bez známek aktivity onemocnění ve srovnání s 76,1 % pacientek, které karboplatinu nedostaly. Co se týče vztahu BRCA statusu a DFS, profit z karboplatiny měly hlavně pacientky bez BRCA mutace, ve skupině pacientek s BRCA mutací nebyl výraznější efekt karboplatiny pozorován. Důvodem může být menší množství pacientek nebo obecně vysoká citlivost této skupiny pacientek k terapii. Malý počet pacientek léčených v našem souboru karboplatinou znemožňuje validní hodnocení výsledků léčby v této podskupině.

Publikovány byly i výsledky, které nepoukazují na benefit platinového derivátu. Studie GEICAM/2006-03 [20] hodnotila přínos přidání karboplatiny k docetaxelu po antracyklinovém režimu u pacientek s TNBC. Bez ohledu na režim bylo dosaženo shodného zastoupení pCR (30 %). Dosažení pCR ve vztahu k typu chemoterapie a BRCA statusu bylo hodnoceno i v rámci dalších studií [21,22].

Dosažení pCR je obecně spojeno s lepší prognózou, hlavně u pacientek s TNBC a HER2+ karcinomem. Ty pacientky, které dosáhly pCR, mají nižší riziko relapsu onemocnění a lepší OS než pacientky s reziduálním onemocněním [23–25]. Není však jednoznačně známo, jaký vliv má dosažení pCR na parametr DFS a event. OS u podskupiny pacientek s BRCA1/2 mutací. Doposud také není k dispozici studie fáze III, která by jednoznačně prokazovala benefit platinového derivátu u výše uvedených podskupin pacientek.

Zhodnocení odpovědi na NACHT je v současné době důležité i ve vztahu k optimální volbě adjuvantní léčby. Pacientky s pCR již nejsou standardně adjuvantní chemoterapií léčeny, naopak pacientkám s reziduálním onemocněním lze nabídnout na základě výsledků studie CREATE-X [26] adjuvantní terapii kapecitabinem.

I přes výše citované výsledky doposud není k dispozici jednoznačné doporučení, kdy terapii platinovým derivátem v rámci NACHT volit, a není ani známo, zda je léčba platinovým derivátem u pacientek s BRCA mutací jednoznačně spojena s lepší prognózou. Indikace tohoto typu léčby se tedy odvíjí stále spíše od zkušeností lékaře a individuálního zvážení rizikových faktorů konkrétního pacienta.

Naše práce potvrzuje výsledky výše uvedených studií; vliv platinového derivátu na dosažení pCR byl pozorován hlavně u pacientek s TNBC, kde bylo zastoupení pCR nejvyšší. Limitací této analýzy je retrospektivní hodnocení, malé množství hodnocených pacientek (především v podskupině a mutací BRCA2), použití chemoterapeutických režimů o různém dávkování a nejednotný postup v indikaci konkrétního typu NACHT. Tyto limitace reflektují skutečnost, že se jedná o retrospektivní data z kohorty pacientek z běžné klinické praxe.

Závěr

NACHT s platinovým derivátem je u pacientek s BRCA1/2 mutací spojena s vyšší pravděpodobností dosažení pCR, která má vztah k další léčbě a prognóze pacientky. Zvažována by měla být především u pacientek s TNBC fenotypem.

Práce byla podpořena Ministerstvem zdravotnictví České republiky – Koncepční rozvoj výzkumné organizace (MMCI 00209805).

Práce byla podpořena projektem Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy České republiky (NPU I – LO1413).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Miloš Holánek

Klinika komplexní onkologické péče

Masarykův onkologický ústavholanek@mou.cz

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: holanek@mou.cz

Obdrženo: 21. 3. 2019

Přijato: 14. 5. 2019