Proč a jak je přínosný romiplostim v časné fázi ITP?

Co lze očekávat od nasazení romiplostimu u časné imunitní trombocytopenie (ITP) podle současných poznatků, přiblížila MUDr. Eva Konířová z 1. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze.

Romiplostim v léčbě ITP

Romiplostim je Fc-peptidový fúzní protein, který signalizuje a aktivuje intracelulární transkripční dráhy prostřednictvím trombopoetinového (TPO) receptoru, čímž zvyšuje tvorbu krevních destiček.

O účincích romiplostimu u ITP trvající různě dlouhou dobu vypovídá sdružená analýza dat z 9 klinických studií, v nichž u pacientů s touto chorobou došlo k selhání 1. linie léčby a byl nasazen romiplostim nebo bylo podáváno placebo, případně byla poskytována standardní péče. ITP u účastníků studií trvala buď ≤ 1 rok, tzn. byla nově diagnostikovaná či perzistující (to se týkalo 311 pacientů), nebo > 1 rok, tzn. byla chronická (726 nemocných). Odpověď destiček v rameni s romiplostimem byla zjištěna alespoň v 75 % testování u 74 a 71 % probandů. Z pacientů, kteří byli ve studii alespoň 9 měsíců, udrželo remisi minimálně 6 měsíců po vysazení romiplostimu 16 % s ITP trvající ≤ 1 rok a 6 % s ITP trvající déle – při kratším trvání ITP tedy byla 2,7× vyšší šance na setrvalou remisi (Kuter et al., Br J Haematol 2019).

Romiplostim byl hodnocen i u ITP trvající jen 6 měsíců (Newland et al., Br J Haematol 2016). Jednoramenné studie fáze II se účastnili pacienti, kteří užívali pouze 1. linii terapie a v rámci tohoto hodnocení dostávali maximálně 12 měsíců romiplostim. Celková odpověď se v průběhu těchto 12 měsíců dostavila u > 90 %, nástup odpovědi byl rychlý (medián 2 týdny). Po 52 týdnech 32 % (24) pacientů dosáhlo setrvalé remise a u 83 % nastala remise ještě před zahájením snižování dávky. Porovnány byly také výsledky pacientů, kteří dosáhli remise, a těch, u nichž nenastala:

• Medián doby do dosažení odpovědi trombocytů činil u pacientů s remisí (n = 24) i bez remise (n = 51) 2,1 týdne.
• Nejvyšší počet trombocytů během prvních 4 týdnů byl 102 × 10⁹/l vs. 111 × 10⁹/l.
• Medián doby trvání léčby činil 22 vs. 52 týdnů, celkového počtu dávek 19 vs. 51, medián týdenní dávky 1,7 vs. 3,4 µg/kg.
• Dávka před první odpovědí trombocytů byla 1 vs. 2 µg/kg.
• Průměrný počet trombocytů v prvních 2 měsících činil 139 × 10⁹/l vs. 87 × 10⁹/l.

   

Obr. 1  Dosažení setrvalé remise při léčbě romiplostimem – čas do dosažení remise (upraveno dle: 3). Po dosažení remise byli pacienti sledováni po dobu 6 měsíců (24 po sobě jdoucích týdnů), aby byla remise potvrzena. 

   

   

Romiplostim vs. eltrombopag

Pro usnadnění rozhodování o využití agonistů trombopoetinového receptoru (TPO-RA) romiplostimu a eltrombopagu v léčbě nemocných s ITP byla v reálné praxi provedena retrospektivní multicentrická observační studie s dlouhodobým sledováním, v níž byla hodnocena data 121 dospělých s ITP, kteří začali užívat TPO-RA v období od ledna 2012 do prosince 2014 (Lozano et al., Sci Rep 2019). V tomto souboru 16,5 % tvořili jedinci s nově diagnostikovanou ITP, 15,7 % s perzistující a u 67,8 % se jednalo o chronickou ITP.

Jak vyplynulo ze získaných údajů, počet destiček ≤ 25 × 10⁹/l v době nasazení TPO-RA byl spojen s 2,8× vyšší pravděpodobností, že bude upřednostněn romiplostim před eltrombopagem (p = 0,01). Setrvalé remise dosáhlo 51,3 % pacientů léčených romiplostimem a 24,4 % na eltrombopagu. Medián dávky činil 2 µg/kg za týden u romiplostimu a 350 mg za týden u eltrombopagu. Podávání romiplostimu jako prvního TPO-RA, bez následného switche TPO-RA, se pojilo s 50% pravděpodobností dosažení setrvalé remise (TFR – treatment-free remission) s mediánem trvání léčby 2,9 roku (3,3 roku u chronické ITP).

   

Obr. 2  Pravděpodobnost dosažení setrvalé remise ve studii Lozanové et al. (upraveno dle: 4). Míra odpovědi u celé kohorty pacientů (n = 121). Setrvalá remise (TFR) byla definována jako dosažení počtu destiček > 50 × 10⁹/l po dobu nejméně 6 měsíců, a to bez podání jakékoliv léčby za účelem zvýšení počtu krevních destiček.

   

Přednášející se podělila i o zkušenosti ze svého pracoviště. Eltrombopag tam byl podán u 18 pacientů, medián léčebné linie činil 5, odpovědi jich dosáhlo 72 %, setrvalé remise 23 %. Romiplostim dostávalo 33 pacientů, medián léčebné linie byl 4, odpovědi jich dosáhlo 91 %, setrvalé remise 27 %.

Prediktivní faktory setrvalé remise a úspěšného taperingu

Na základě recentní literatury jsou prediktivními faktory setrvalé remise a úspěšného snižování dávky (tapering) mladší věk, kratší trvání ITP, nižší dávky romiplostimu, kratší doba trvání léčby, dobrá odpověď na TPO-RA, vyšší počet trombocytů v prvních 2 měsících léčby, počet trombocytů > 100 × 10⁹/l po 6 měsících užívání TPO-RA, méně komorbidit a méně konkomitantní léčby.

Snižování dávky s cílem vysazení terapie je doporučeno u pacientů se stabilním počtem trombocytů a nízkým rizikem krvácení. Vysazování romiplostimu by mělo obnášet redukci dávky o 1 µg/kg každý 2. týden, a to až na 1 µg/kg. Poté by mělo dojít k prodloužení intervalu na 14 dní, po 2−3 dávkách k dalšímu prodloužení intervalu na 21 dní a poté k vysazení.

Doporučení pro 2. linii terapie ITP

Pokud jde o doporučení pro 2. linii terapie ITP, podle International Consensus Report (ICR) by měli být TPO-RA preferováni před rituximabem a splenektomií. Podle doporučení Americké hematologické společnosti (ASH) by měli být TPO-RA upřednostňováni, pokud pacient preferuje šanci na dlouhodobou odpověď. V urgentních situacích by podle Provana et al. (Blood Adv 2019) měly být podávány ve 2. linii kombinace s TPO-RA při selhání 1. linie, tj. kortikosteroidů nebo intravenózních imunoglobulinů (IVIG), a je-li zapotřebí vysoká efektivita a relativně rychlý nástup účinku.

Závěr

Nasazení romiplostimu v časnější linii a časnější fázi onemocnění poskytuje vyšší šanci na odpověď i na setrvalou remisi. TPO-RA jsou preferovanou modalitou ve 2. linii a byli jí i při pandemii COVID-19. Romiplostim má od ledna 2023 nově úhradu již od 2. linie i v případě ITP trvající < 1 rok, a to u dospělých pacientů, kteří jsou refrakterní k jiným způsobům léčby.

   

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz

   

Zdroje:
1. Konířová E. Přínos romiplostimu v časné fázi ITP. 23. pražské hematologické dny, Praha, 20. ledna 2023.
2. Kuter et al. Romiplostim in adult patients with newly diagnosed or persistent immune thrombocytopenia (ITP) for up to 1 year and in those with chronic ITP for more than 1 year: a subgroup analysis of integrated data from completed romiplostim studies. Br J Haematol 2019; 185 (3): 503–513, doi: 10.1111/bjh.15803.
3. Newland et al. Remission and platelet responses with romiplostim in primary immune thrombocytopenia: final results from a phase 2 study. Br J Haematol 2016; 172 (2): 262−273, doi: 10.1111/bjh.13827.
4. Lozano M. et al. Deciphering predictive factors for choice of thrombopoietin receptor agonist, treatment free responses, and thrombotic events in immune thrombocytopenia. Sci Rep 2019; 9 (1): 16680, doi: 10.1038/s41598-019-53209-y.
5. Provan D. et al. Updated International Consensus Report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019; 3 (22): 3780–3817, doi: 10.1182/bloodadvances.2019000812.
6. Neunert C. et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019; 3 (23): 3829–3866, doi: 10.1182/bloodadvances.2019000966.