Virilizácia ako prejav hypertestosteronizmu pri ovariálnom tumore: kazuistika

Virilization as demonstration of hypertestosteronism by ovarian tumor: case report

Hypertestosteronism as part of hyperandrogenic states in women is generally defined as abundance of male hormones (in this case abundance of testosterone). Spectrum of clinical symptoms include menstrual disorders, amenorrhoea, different range of hirsutism and virilization. Statistically, most androgen secreting tumors are ovarian aetiology (testosterone secreting tumors located in suprarenal gland are very rare). This rare tumor may produce excess amounts of testosterone, as well as its precursor androstenedione. The highest incidence is between 20–40 years and in postmenopausal period. The treatment is essentially surgical; with gradual adjustment of the hormones.

Key words:
androgen secreting ovarian tumors – hyperandrogenic states – testosterone – virilisation

Autoři: Michal Mokáň ¹; František Nehaj ¹; Juraj Sokol ²; Peter Vaňuga ³; Marián Mokáň ¹
Působiště autorů: I. interná klinika JLF UK a UNM, Martin, Slovenská republika ¹; Klinika hematológie a transfuziológie, Národné centrum hemostázy a trombózy, JLF UK a UNM, Martin, Slovenská republika ²; Národný endokrinologický a diabetologický ústav, n. o., Ľubochňa, Slovenská republika ³
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2018; 64(4): 437-440
Kategorie: Kazuistiky

Souhrn

Hypertestosteronizmus ako súčasť hyperandogénnych stavov u žien je všeobecne definovaný ako nadbytok mužských hormónov (v tomto prípade testosterónu). Spektrum klinických príznakov zahŕňa okrem porúch menštruácie až amenoreu, rôzne stupne hirzutizmu a virilizáciu. Tento raritný tumor produkuje veľké množstvo testosterónu, ale aj jeho prekurzor androstendión. Najčastejšie sa tento tumor vyskytuje v období medzi 20.–40. rokom života, ale aj v postmenopauzálnom období. Liečba je zásadne chirurgická, s postupnou úpravou hormonálneho statusu pacientov.

Kľúčové slova:
hyperandogénny stav – testosterón – tumory produkujúce androgény – virilizácia

Úvod

Postmenopauzálny hyperandrogenizmus je stav absolútneho alebo relatívneho prebytku androgénov pochádzajúcich z nadobličiek alebo vaječníkov, ktorý sa klinicky manifestuje virilizáciou a hirsutizmom [1–4]. Ku príznakom virilizácie radíme atrofiu pŕs, nárast svalovej hmoty, zmeny kontúr tela, frontálne plešatenie, hlboký hlas a klitoromegáliu. Hirzutizmus je charakteristický prítomnosťou typicky mužského ochlpenia u žien na miestach, v ktorých sa za normálnych okolností nevyskytuje (horná pera, brada, tvár, stredná oblasť hrudníka, linea alba, lumbálna oblasť zasahujúca až do intergluteálnej ryhy a taktiež zvýšené ochlpenie aj na končatinách). Hirsutizmus najčastejšie spôsobuje syndróm polycystických ovárií (polycystic ovary syndrom – PCOS), neklasická vrodená adrenálna hyperplázia (non-classic congenital adrenal hyperplasia – NCAH), tumory ovárií produkujúce androgény, alebo nadobličkové androgén secernujúce tumory [5–7]. Diagnóza hyperandrogenizmu po menopauze je založená na podrobnej anamnéze a fyzikálnom vyšetrení. Je však potvrdená až biochemickými a morfologickými dôkazmi. Ovariálne tumory sú obyčajne veľké a môžu byť ľahko identifikované ultrasonografickým vyšetrením alebo vyšetrením magnetickou rezonanciou (magnetic resonance imaging – MRI) [8,9]. Samotné androgény produkujúce ovariálne tumory predstavujú relatívne malú a vzácnu skupinu tumorov ovárií, pričom ich percentuálne zastúpenie medzi tumormi ovárií predstavuje približne 0,4 % zo všetkých tumorov ovárií, z toho 20 % je malígnych. Vekové ohraničenie výskytu jednotlivých tumorov varíruje medzi 10.–75. rokom života jedinca, pričom 75 % androgény produkujúcich tumorov sa objavuje častejšie pred 40. rokom života. Na prítomnosť tumoru môže upozorniť asymetria ovárií [9,10]. Adenómy nadobličiek sa vyskytujú menej často, avšak podobne ako ovariálne tumory sú pomerne veľké. Adenóm nadobličiek sa u dospelej populácie vyskytuje v 7 %. Avšak adenóm býva len zriedka príčinou hyperandrogenizmu [10].

Kazuistika

66-ročná polymorbídna pacientka s anamnézou artériovej hypertenzie, ischemickej choroby srdca, osteopénie, bronchiálnej astmy, vertebrogénneho algického syndrómu, psoriázy, exogénnej obezity a hyperlipoproteinémie, bola odoslaná na ambulantné vyšetrenie do Národného endokrinologického ústavu (NEDÚ) v Ľubochni spádovým endokrinológom pre zachytenú vysokú koncentráciu celkového testosterónu – 13,33 nmol/l (referenčné hodnoty u žien: 0,21–3,54 nmol/l) a klinické príznaky hypertestosteronizmu, pričom toto obdobie od prvotnej symptomatiky k počiatočnej diagnostike trvalo približne 2 roky. Z dokumentácie bolo zistené, že pacientka je po polypektómii uteru bez atypií v minulosti, pričom ultrazvukové vyšetrenie malej panvy nepreukázalo žiadnu patológiu. Pacientka je v rámci rodinnej anamnézy bez endokrinopatií, v menopauze od 47. roku života. V liekovej anamnéze má uvedené lieky na liečbu artériovej hypertenzie, osteopénie, bronchiálnej astmy, psoriázy a hyperlipoproteinémie.

Zo subjektívnych ťažkostí, ktoré dominovali podľa slov pacientky približne posledné 2 roky, boli prítomné problémy s dýchaním, výrazné zhrubnutie hlasu, rednutie vlasov, kašeľ a výrazné zarastanie na tvári. Z objektívnych príznakov okrem spomínaných príznakov virilizácie až hirzutizmu je treba spomenúť hyperstenický habitus s miernym zvýšením hmotnosti v posledných rokoch (váha 90 kg pri výške 164 cm) a vyššie polohované hodnoty tlaku krvi (na úrovni 170/100 mm Hg). Ambulantne realizované ultrasonografické vyšetrenie štítnej žľazy s nálezom nezväčšenej normoechogénnej štítnej žľazy s malouzlovou prestavbou parenchýmu, funkčne známky eutyreózy s negatívnymi protilátkami v observácii. Z laboratórnych odberov boli zistené zvýšené hodnoty celkového testosterónu (17,11 nmol/l), s odporučením hospitalizácie na lôžkovej časti NEDÚ za účelom doplnenia dynamických testov a posúdenia hormonálneho statusu (tab).

**Tab. Dynamické testy vyšetrené v prípade našej pacientky**
N – norma

V rámci hospitalizácie na lôžkovom oddelení NEDÚ bol pacientke vyšetrený kortizolový status (kortizol v moči, diurnálny profil kortizolu, hladiny adrenokortikotropného hormónu, synachténový test a 2mg dexametazónová blokáda) so záverom normokortizolizmu. Vzhľadom k nálezu pretrvávajúcej vysokej koncentrácie celkového testosterónu v synachténovom teste a bez akejkoľvek supresie v dexametazónovej blokáde bolo doporučené pacientke doplniť si CT vyšetrenie nadobličiek a MR vyšetrenie malej panvy pre podozrenie na tumorózny proces s autonómnou produkciou testosterónu.

CT vyšetrenie bolo bez preukázania suspektného tumorózneho procesu na nadobličkách, avšak MR vyšetrenie malej panvy preukázalo prítomnosť solídneho tumorózneho procesu pravého ovária o rozmeroch 35 × 22 mm nehomogénnej štruktúry. Na základe nálezu bolo spádovým gynekológom indikované u pacientky operačné odstránenie spomínaného tumorózneho procesu na pravom ováriu. Následne bola pacientka prijatá na gynekologické oddelenie vo FN s poliklinikou v Banskej Bystrici za účelom vyššie spomínanej plánovanej operačnej intervencie. Bola realizovaná laparoskopicky asistovaná vaginálna hysterektómia s obojstrannou adnexektómiou. Následne bol materiál zaslaný na histologizáciu. Histologicky bol potvrdený benígny nádor zo Sertolliho-Leidigových buniek (non-hilárny typ). Treba pripomenúť, že časový úsek medzi diagnostikou a realizáciou exstirpácie tumoru predstavoval približne 3 mesiace.

Pacientka bola približne 3 mesiace od operácie opätovne vyšetrená v NEDÚ z dôvodu kontroly hormonálneho statusu po exstirpácii tumoru v pravom ováriu. Subjektívne pretrvával hrubší hlas, zarastanie na tvári bolo ale výrazne redukované (len so svetlými chĺpkami a s postupným rastom vlasov). Laboratórne bol prítomný výrazný pokles celkového testosterónu (1,360 nmol/l). Konštelácia hormónov hypofýzo-ovariálnej osi zodpovedala menopauze, pričom hladina androgénov bola v norme.

Diskusia

Nadbytok mužských hormónov u ženského pohlavia, tzv. hyperandrogenizmus, predstavuje stav spojený s mnohými nešpecifickými klinickými prejavmi, tak ako aj so zmenami v laboratórnom obraze pacienta. Vekové rozpätia pacientiek, u ktorých býva prítomný tumor produkujúci androgény, býva medzi 20.–40. rokom života a taktiež v postmenopauzálnom období [5–8]. Z etiopatogenetického hľadiska hyperandrogenizmu, do ktorého radíme aj hypertestosteronizmus v prípade našej pacientky, pripadajú do úvahy 3 základné príčiny, a to: genetické príčiny, tumory a iatrogénne príčiny. U našej pacientky boli v rámci širokého spektra klinických symptómov prítomných pri hyperandrogénnych stavoch prítomné predovšetkým zvýraznené ťažkosti s dýchaním, známky virilizácie a hirzutizmu a zároveň vyššie polohované hodnoty tlaku krvi s miernym zvýšením hmotnosti v posledných rokoch.

Ako bolo spomínané už v úvodnej časti, androgény produkujúce ovariálne tumory predstavujú relatívne vzácnu a nerozsiahlu skupinu tumorov ovárií, s percentuálnym zastúpením približne na úrovni 0,4 % zo všetkých tumorov ovárií, z toho 20 % je tumorov malígnych. Treba pripomenúť aj ten fakt, že 75 % androgény produkujúcich tumorov sa objavuje častejšie pred 40. rokom života [2–4].

Sú známe rôzne možné príčiny hirsutizmu, ako sú napr. Cushingova choroba alebo nadbytok rastového hormónu. V úvode je potrebné objasniť dynamiku rozvoja príznakov hyperandrogenizmu (počiatok vzniku príznakov, rýchlosť rozvoja a závažnosť). Symptómy pri netumoróznych procesoch, napr. pri PCOS a NCAH, sa vyvíjajú už pred menopauzou [4,5,8]. Nedostatok premenopauzálnych hyperandrogénych symptómov a nástup symptómov až po menopauze určite nesúvisí s nerozpoznanou formou funkčného hyperandrogenizmu. Naopak klitoromegália by sa vždy mala priamo spájať s prítomnosťou ovariálneho tumoru produkujúceho androgény. Avšak klinický fenotyp nemôže sám o sebe určiť prítomnosť alebo neprítomnosť tumorózneho procesu [8,9]. Veľmi vysoké hladiny testosterónu [> 200 ng/dl (6,94 nmol/)] alebo dehydroepiandrosterónu [> 700 µg/dl (19 µmol/l)] favorizujú prítomnosť ovariálneho alebo nadobličkového tumoru [6]. Podobne vysoké hladiny testosterónu však môžeme pozorovať aj pri ovariálnej stromálnej hypertekóze (OH). Podanie analógov gonadotropínu uvoľňujúceho hormónu (GnRH) normalizuje zvýšené hladiny testosterónu u pacientov s hyperandrogenizmom z ovariálnej príčiny. Analógy GnRH nenormalizujú hladinu testosterónu u pacientov s OH a tumorom produkujúcim androgény [8–10].

Vzhľadom k raritnému výskytu tumorov zo Sertolliho-Leidigových buniek (predstavujú menej ako 5 % ovariálnych tumorov) je tento prípad zaujímavý a ojedinelý. V prípade, že tieto spomínané tumory spôsobujú virilizáciu, ako to bolo aj v prípade našej pacientky, sú tieto tumory nazývané androblastómy. Sú len zriedka malígne a zväčša unilaterálne, pričom odstránení samotného tumoru vedie často k úplnej strate abnormálneho ochlpenia [7–10].

Bolo už viackrát v predchádzajúcom texte spomenuté, že interval od objavenia sa prvých príznakov u pacientky po započatie diagnostiky predstavoval časový úsek na úrovni 2 rokov. Počas tohto úseku pacientka navštívila viacerých lekárov, od obvodného lekára, cez obvodného endokrinológa, až po ambulantnú návštevu v NEDÚ v Ľubochni, a na koniec bola hospitalizovaná. Z daného hľadiska je na mieste otázka, prečo došlo k takému oneskoreniu sa v rámci celkovej diagnostiky a taktiež je na polemiku včasnosť rozpoznania príznakov samotným pacientom a posúdenie klinického stavu zdravotníckym personálom, s ktorým pacientka v našom prípade prišla do styku, až po samotnú hospitalizáciu v NEDÚ v Ľubochni.

**Schéma. Diagnostický algoritmus hyperandrogenizmu**
CT – výpočtová tomografia/computed tomography GH – rastový hormón/growth hormone **IGF** – inzulínu podobný rastový faktor/insulin-like growth factor **MRI**– zobrazenie magnetickou rezonanciou **USG** – ultrasonografia

Záver

Hormonálne aktívne tumory ovárií predstavujú v súčasnosti veľmi variabilnú skupinu nádorov so širokým klinickým súborom príznakov u jednotlivých pacientov. Do tejto skupiny hormonálne aktívnych tumorov patria aj tumory zo Sertolliho-Leidigových buniek, tak ako to bolo aj v prípade našej pacientky. Klinické známky hirzutizmu až virilizácie predstavujú častokrát prvý a neraz aj jediný dôkaz prítomnosti ložiskového procesu v ováriách. Z toho dôvodu je nevyhnutné v rámci diferenciálnej diagnostiky virilizácie myslieť aj na raritnejšiu etiopatogenetickú alternatívu ochorení, ako sú syndróm polycystických ovárií, neklasická vrodená adrenálna hyperplázia, eventuálne iatrogénne navodená virilizácia. Zároveň je dôležité upozorniť na zásadný význam klinického zhodnotenia pacienta, ako aj na vyšetrovacie metodiky ako nepostrádateľnú súčasť diagnostiko-terapeutického procesu.

Táto práca bola podporená grantami VEGA 1/0187/17.

MUDr. Juraj Sokol, PhD.

juraj.sokol@me.com

Klinika hematológie a transfuziológie, Národné centrum hemostázy a trombózy JLF UK a UNM, Martin, Slovenská republika

www.unm.sk

Doručeno do redakce 16. 4. 2017

Přijato po recenzi 2. 1. 2018

Zdroje

1. Markopoulos MC, Kassi E, Alexandraki KI et al. Hyperandrogenism after menopause. Eur J Endocrinol 2015; 172(2): R79-R91. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1530/EJE-14–0468>.

2. Stárka L, Dušková M. Androgeny a alopecie. DMEV 2005; 8(2): 75–78.

3. Stárka L. Syndromy necitlivosti na androgeny. DMEV 1999; 2(3): 128–132.

4. Dumic M, Simunic V, Ilic-Forko J et al. Extraovarian steroid cell tumor “not otherwise specified” as a rare cause of virilization in twelwe-year-old girl. DMEV 2000; 3(3): 210–211.

5. Rittmaster RS. Hirsutism. Lancet 1997; 349(9046): 191–195. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(96)07252–2>.

6. Lazúrová I, Figurová J, Lazúrová Z. Diagnostika polycystických ovárií. Vnitř Lék 2015; 61(12 Suppl 5): 5S40–5S44.

7. Vrbíková J. Vrozená adrenální hyperplazie v dospělosti. Vnitř Lék 2016; 62(9 Suppl 3): 3S131–3S134.

8. Unluhizarci K, Kaltsas G, Kelestimur F. Non polycystic ovary syndrome-related endocrine disorders associated with hirsutism. Eur J Clin Invest 2012; 42(1): 86–94. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1365–2362.2011.02550.x>.

9. Rothman MS, Wierman ME. How should postmenopausal androgenexcess be evaluated? Clin Endocrinol 2011; 75(2): 160–164. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1365–2265.2011.04040.x>.

10. Markopoulos MC, Rizos D, Valsamakis G et al. Hyperandrogenism in women with polycystic ovary syndrome persists after menopause. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(3): 623–631. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2010–0130>.