4 KRITÉRIA PRO STANOVENÍ DIAGNÓZY MNOHOČETNÉHO MYELOMU A JEHO KLINICKÉHO STADIA, KRITÉRIA DALŠÍCH PLAZMOCELULÁRNÍCH CHOROB

Stáhnout PDF

Vyšlo v časopise: Transfuze Hematol. dnes,24, 2018, No. Supplementum1, p. 29-33.
Kategorie: Diagnostika a léčba mnohočetného myelomu

4. 1 Stanovení diagnózy

Základní charakteristikou mnohočetného myelomu nadále zůstává přítomnost monoklonálního imunoglobulinu (M-Ig; dříve paraprotein, M-protein) v séru, který však již není podmínkou pro stanovení diagnózy a může být přítomen i u relativně benigní jednotky tzv. monoklonální gamapatie nejistého významu („monoclonal gammopathy of undetermined significance“), ale také u dalších závažných maligních chorob: AL-amyloidózy, u B-buněčných nehodgkinských lymfomů (včetně Waldenströmovy makroglobulinemie a chronické B-lymfatické leukemie), i u nemaligních chorob a také u systémových onemocnění pojiva a chronických zánětlivých stavů. Vzhledem ke společnému původu plazmatických buněk u monoklonální gamapatie nejistého významu a mnohočetného myelomu bylo nutno vytvořit diagnostická kritéria, jejichž cílem je arbitrární odlišení mnohočetného myelomu od monoklonální gamapatie nejistého významu a dalších stavů.

V roce 2003 International Myeloma Working Group [IMWG, 2003] poprvé definovala kritéria MM a současně i MGUS (tab. 4.1), solitárního medulárního (kostního) či extramedulárního (mimokostního) plazmocytomu (tab. 4.2 a 4.3) a plazmocelulární leukemie (tab. 4.4). Tato kritéria již nejsou založena pouze na celkovém počtu plazmocytů, ale vyžadují pro stanovení příslušné diagnózy i průkaz klonality na základě kappa, respektive lambda restrikce. Základním diagnostickým kritériem pro stanovení diagnózy mnohočetného myelomu je tak podle aktuálně platných kritérií přítomnost více než 10 % klonálních myelomových plazmatických buněk v kostní dřeni nebo histologické potvrzení plazmocytomu ve vzorku odebrané tkáně.

Tab 4. 1 Srovnání kritérií MGUS, asymptomatického a symptomatického mnohočetného myelomu*
[International Myeloma Working Group 2003] *Upraveno pro diagnostická doporučení 2018 podle doporučení International Myeloma Working Group.

Tab. 4. 2 Kritéria solitárního kostního plazmocytomu*
*Pro diagnózu solitárního kostního plazmocytomu musí být splněny všechny uvedené podmínky.

Tab. 4. 3 Kritéria solitárního mimokostního (extramedulárního) plazmocytomu*
[International Myeloma Working Group, 2003] *Pro diagnózu solitárního mimokostního plazmocytomu musí být splněny všechny uvedené podmínky.

**Tab. 4. 4 Kritéria plazmocelulární leukemie**
[International Myeloma Working Group, 2003]

**Tab. 4. 5 Revidovaná diagnostická kritéria mnohočetného myelomu**
[Rajkumar, 2014] ¹Klonalita by měla být stanovena pomocí průkazu κ/λ restrikce lehkých řetězců při vyšetření pomocí průtokové cytometrie, imunohistochemie nebo imunofluorescence, počet plazmatických buněk by měl být přednostně stanoven z biopie kostní dřeně. V případě rozdílu v procentuálním zastoupení plazmatických buněk zjištěném v aspirátu a bioptickém vzorku by měla být použita vyšší hodnota. ²Pokud je počet klonálních plazmatických buněk v kostní dřeni < 10 %, pak je nutná přítomnost více než jednoho ložiska k odlišení od solitárního plazmocytomu s minimálním postižením kostní dřeně. ³Při použití stanovení pomocí metody Freelite^© (The Binding Site, Birmingham, UK). ⁴Velikost ložiska musí být minimálně 5 mm.

**4. 2 Stanovení diagnózy doutnajícího „smoldering“ myelomu (dříve asymptomatického) a mnohočetného myelomu (dříve symptomatické formy onemocnění)**

V roce 2014 vydala Mezinárodní myelomová pracovní skupina (IMWG) aktualizovaná kritéria pro stanovení diagnózy mnohočetného myelomu [Rajkumar, 2014]. Úpravu do té doby platných kritérií z roku 2003 si vyžádaly zejména další pokroky v léčbě mnohočetného myelomu, dále průkaz přínosu nových zobrazovacích technik u MM a snaha zabránit poškození organismu v rámci asymptomatické fáze onemocnění při identifikaci nových rizikových faktorů. V následujícím textu shrnujeme změny, ke kterým došlo, nová kritéria jsou potom přehledně uvedena v tabulce 4.5.

Ke změnám došlo již v názvosloví, když symptomatický mnohočetný myelom nahradil pojem mnohočetný myelom a asymptomatický mnohočetný myelom se vrátil k původnímu názvu doutnající („smoldering“) mnohočetný myelom. V rámci dosud platných CRAB kritérií bylo doplněno k dosavadnímu posouzení renální insuficience pomocí koncentrace sérového kreatininu ještě stanovení kreatininové clearance. Tu je možné stanovit jak klasickým měřením, tak pomocí validovaného výpočtu. Ze stejného důvodu byla nově do diagnostických kritérií zařazena možnost průkazu kostního postižení pomocí moderních metod, kromě dosud standardního rtg zobrazení lze dnes využít CT, CT/PET i MRI. V rámci sledování nemocných se „smoldering“ (asymptomatickým) MM byly nově identifikovány 3 rizikové faktory, tzv. biomarkery malignity, jejichž identifikace znamená pro nemocné riziko časné progrese do symptomatické formy onemocnění a jejich přítomnost tak dnes opravňuje k zahájení léčby. Zde se významně prosadily výsledky randomizované studie španělských autorů, které prokázaly prodloužení celkového přežití při časném zahájení léčby u nemocných se „smoldering“ MM, a vedly tak k oprávnění léčby nemocných s vysoce rizikovým „smoldering“ MM [Mateos, 2013]. Za nemocné s mnohočetným myelomem indikovaným k léčbě jsou proto nově považováni jedinci s infiltrací ≥ 60 % klonálními plazmatickými buňkami v kostní dřeni, s poměrem postižených/nepostižených volným řetězcům v séru ≥ 100 a více než jedním ložiskem skeletu větším než 5 mm při vyšetření pomocí MRI i přes absenci kritérií CRAB. Novým diagnostickým kritériím MM byla přizpůsobena i kritéria jeho „smoldering“ formy (tab. 4.6). Původní kritéria CRAB a nové biomarkery myelomu jsou označovány společným pojmem „nálezy definující myelom“ („myeloma defining events“).

Tab. 4. 6 Revidovaná diagnostická kritéria „smoldering“ (doutnajícího, asymptomatického) mnohočetného myelomu*
[Rajkumar, 2014] *Pro diagnózu je nutné splnění obou následujících kritérií.

4. 3 Stanovení klinického stadia podle Durieho a Salmona

Dříve užívaný systém stanovení klinických stadií MM vycházející z klasifikace Durieho a Salmona (D-S) byl zaveden již v roce 1975 (tab. 4.7). Je stále dobře použitelný, můžeme se s ním stále u části dlouhodobě žijících pacientů setkat, a proto ho uvádíme i v rámci těchto doporučení. S cílem umožnění srovnání výsledků současné léčby s dříve diagnostikovanými případy MM doporučujeme i toto stážování u diagnózy nadále uvádět. Rozdělení do stadií I–III na základě použitých kritérií odráží rozsah nádorové masy v organismu a pokročilost onemocnění, dělení na typy A–B pak vypovídá o závažnosti poškození ledvin [San Miguel, 2008].

**Tab. 4. 7 Stanovení klinického stadia mnohočetného myelomu podle Durieho a Salmona [1]**

4. 4 Nové mezinárodní systémy na prognostické stážování ISS a R-ISS

V roce 2003 vešel v platnost nový prognostický systém mnohočetného myelomu ISS (International Staging System), který je mnohem jednodušší než původní stážování Durieho a Salmona vzhledem ke skutečnosti, že využívá pouze dvou laboratorních ukazatelů, sérových koncentrací albuminu a beta2-mikroglobulinu, stanovených v době diagnózy. Tento systém má přesto lepší prognostický význam u nemocných léčených jak konvenční léčbou, tak i novými léky či autologní transplantací krvetvorných buněk než původní D-S systém [Greipp, 2005].

Prognostický systém ISS byl v roce 2015 rozšířen o koncentraci LDH a přítomnost rizikových cytogenetických změn na nový prognostický model R-ISS, jehož používání je nově doporučeno namísto původního modelu. Nicméně i ten pro svou jednoduchost zůstává v platnosti. Přehled aktuálně doporučených prognostických kritérií u mnohočetného myelomu včetně původního modelu i jeho revidované verze přehledně shrnují tabulky 4.8 a 4.9 [Palumbo, 2015].

**Tab. 4. 8 Mezinárodní prognostický index (ISS) pro mnohočetný myelom**
[Greipp, 2005]

Tab. 4. 9 Revidovaný mezinárodní prognostický index (R-ISS) mnohočetného myelomu*
[Palumbo, 2015] *Vysoce rizikové cytogenetické změny – přítomnost del(17p) a/nebo translokace t(4;14) a/ nebo translokace t(14;16) při iFISH; standardní riziko = nebyla prokázána žádná z uvedených změn.

Prognostický systém je využíván i u pacientů s MGUS. Jeho stanovení na základě 3 použitých kritérií je velmi jednoduché, s nepochybným přínosem pro sledování jedinců s MGUS. Dovoluje nám na základě jednoduchých parametrů zvolit vhodný režim sledování podle stanoveného rizika progrese do mnohočetného myelomu (tab. 4.10) [Kyle, 2010].

**Tab. 4. 10 Klasifikace monoklonálních gamapatií neurčeného významu**
[Kyle, 2010] Poznámka: Ve skupině nízkého rizika je pouze 5% riziko přechodu do obrazu maligní monoklonální gamapatie do 20 let od stanovení diagnózy MGUS, ve skupině vysokého rizika je pak výše tohoto rizika již 58 %! Vysvětlivka: FLC – volné lehké řetězce.

4. 5 Správný a úplný zápis vstupní diagnózy mnohočetný myelom

Správným diagnostickým výstupem je dnes např. následný vzorový zápis:

Smoldering MM IgA-kappa; D-S IA, R-ISS 1 (eventuálně ISS 1) datum dg.

léčba není indikovaná

nebo

Mnohočetný myelom IgG-lambda (poškození ledvin, mnohočetná osteolytická ložiska);

D-S IIIB, ISS 3, R-ISS 2 (poz. del 13, translokace neg., del 17 neg., amplifikace 1q21 neg.); datum dg.

indikováno zahájení léčby.

Zdroje

1. Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival. Cancer 1975;36:842–854.

2. Greipp PR, San Miguel JF, Durie BGM, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005;23:3412–3420.

3. Kyle RA, Durie BGM, Rajkumar SV, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010;24:1121–1127.

4. Mateos MV, Hernández MT, Giraldo P, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 2013;369:438–447.

5. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al. Revised international staging system for multiple myeloma: a report from International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015;33:2863–2869.

6. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014;15:e538–e548.

7. San Miguel JF, Richardson PG, Sonneveld P, et al. Efficacy and safety of bortezomib in patients with renal impairment: results from the APEX phase 3 study. Leukemia 2008;22:842–849.

8. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003;121:749–757.