Úloha dalfampridinu v léčbě roztroušené sklerózy
Roztroušená skleróza (RS) je chronické a progresivní neurodegenerativní onemocnění, které postihuje více než 2,1 miliónu lidí na celém světě. Je považována za autoimunitní chorobu, charakterizovanou zánětem bílé i šedé mozkové tkáně CNS se současnou destrukcí myelinových pochev, axonálním poškozením a ztrátou neuronů.
Roztroušená skleróza (RS) je chronické a progresivní neurodegenerativní onemocnění, které postihuje více než 2,1 miliónu lidí na celém světě. Je považována za autoimunitní chorobu, charakterizovanou zánětem bílé i šedé mozkové tkáně CNS se současnou destrukcí myelinových pochev, axonálním poškozením a ztrátou neuronů. Časné symptomy RS vznikají patrně na základě axonální demyelinizace, která vede ke zpomalení či ke kompletní blokádě vedení nervového impulsu. U pacientů s RS jsou přítomny elektrofyziologické známky deficitu centrálního vedení potenciálů: prodloužená latence motorických či vizuálních evokovaných potenciálů a zvýšená vnímavost k tepelným změnám. Protože neexistuje kauzální terapie RS, současná léčba choroby se zaměřuje jednak na imunomodulaci nervového zánětu a dále na potlačení deficitu vedení vzruchů a tím na ovlivnění progresivního funkčního postižení u pacientů.
V březnu 2010 byl na trh uveden lék fampridin-SR (Dalfampridine, DAP) pro symptomatickou léčbu RS. Jedná se o preparát s pozvolným uvolňováním 4-aminopyridinu (4-AP), který blokuje celou šíři kaliových kanálů, nacházejících se v různých typech buněk CNS (neurony, oligodendrocyty, mikroglie) a v imunitním systému (T- a B-lymfocyty, makrofágy, dendritické buňky). 4-AP prochází intaktní hematoencefalickou bariérou, ovlivňuje prolongované vedení akčního potenciálu a zvyšuje synaptický přenos.
U pacientů s RS byl DAP zkoušen v randomizovaných dvojitě zaslepených a multicentrických klinických pokusech u pacientů se všemi typy RS. DAP zlepšil rychlost chůze pacientů a zvýšení svalové síly dolních končetin zhruba u jedné třetiny pacientů se všemi formami RS. Mezi další pozitivní efekty udávané při léčbě DAP patřilo zlepšení zrakové ostrosti a snížení unavitelnosti, snížení dysfunkce močového měchýře a zlepšení peristaltiky či kognitivních funkcí.
Dle řady vědeckých studií však existují předpoklady, že DAP má pravděpodobně alternativní účinek nejen na CNS, ale i na jiné tkáně. Tabulka č. 1 ukazuje možnou roli 4-AP na buněčné a molekulární úrovni v patogenezi RS.
Tab. č. 1. Pravděpodobný mechanismus, místo působení a biologický efekt dalfampridinu
| buňky | místo působení | mechanismus působení a biologický efekt |
| neurony | K1, 2, 3 | prodloužení akčního potenciálu zpožděním repolarizace |
| K4, HVACC | zvýšení cytoplazmatického Ca 2+ v presynaptickém konci- zvýšení uvolnění neurotransmiterů | |
| oligodendrocyty | K3, 4, 5 | inhibice prekurzorů oligodendrocytů blokádou G1 cyklu |
| mikroglie | K3, 5 | útlum aktivace mikroglií, inhibice cytokinů a produktů oxidativního vzplanutí – prevence neurotoxicity |
| TCD4 | K3 | inhibice efektorových T-buněk prostřednictvím signálního komplexu TCR-CD3 |
| TCD8 | K3 | zvýšení funkce prekurzorů neuronů inhibicí uvolnění granzymu B |
| B-lymfocyty | K3 | snížení produkce IgG a IgA inhibicí paměťových B-buněk |
| dendritické buňky | K3, 5 | inhibice diferenciace Th 1 bb. snížením exprese kostimulační molekuly a produkce IL 12 |
| makrofágy | K3, 5 | inhibice proliferace a produkce NO |
K – napětím aktivovaný kaliový kanál
HVACC – vysokým napětím aktivovaný kalciový kanál
Závěrem je možno konstatovat, že přínos dalfampridinu spočívá nejen ve zlepšení převodního deficitu vzniklého následkem neuronální demyelinizace u pacientů s RS, ale může být užit také jako imunomodulační lék pro léčbu zánětlivých procesů CNS a tím pravděpodobně i pro zpomalení neurodegenerativních změn u pacientů s RS.
(moa)
Zdroj: Dalfampridine in multiple sclerosis: in multiple sclerosis: From symptomatic treatment to immunomodulation. Clinical Immunology 2012; 142: 84–92.
Líbil se Vám článek? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.