Podávání hořčíku u vybraných neurologických onemocnění a postavení přípravku Magnosolv v neurologii

Úvod

Hořčík (Magnézium, Mg) je druhým nejdůležitějším  intracelulárním kationtem vedle kalia a pátým nejdůležitějším  makroprvkem (Na, K, Ca, P). V lidském těle je kolem 20–30 g čistého Mg, přičemž kosti představují největší zásobárnu Mg pro srdce, sval, nervový systém a játra. Dostatečná hladina magnézia chrání buňky před hypoxií, ve svalu brzdí uvolňování acetylcholinu (a proto působí relaxačně) a spolu s kalciem snižuje také excitabilitu svalové a nervové membrány. Fyziologická potřeba Mg dle RDA (recommended dietary amounts) je 6mg/kg  tělesné hmotnosti, to znamená u 70 kg vážícího člověka až do 500 g/den  čistého Mg. V exponovaných životních periodách, jako jsou gravidita, laktace, puberta, menopauza, stres, se potřebná dávka Mg může ještě  zvyšovat. Uvedenou denní dávkou se myslí čisté Mg, nikoliv váha použité  soli (např. v lg Mg laktátu je asi jen 13 % čistého Mg). Krytí potřeby  Mg potravou je velmi nespolehlivé, obsah Mg v potravinách kolísá podle  obsahu v půdě a je známo, že tento obsah je deficitní (Steidl, 2001). Bylo zjištěno, že kraje chudé na Mg v půdě mají větší výskyt úmrtí na  kardiovaskulární choroby a také vyšší výskyt nádorových onemocnění.

Klinické příznaky nedostatku magnézia

I když se mezi klasická klinická trias nedostatku Mg řadí typicky  anxieta, insomnie a únava, v praxi se můžeme setkávat s celou řadou  různorodých symptomů, které lze rozdělit do několika skupin (Steidl, 2001):

1. Neurologické: cerebrální forma: neurastenie, deprese, epilepsie, cefalea neurotická i migrenózní, závratě, neschopnost  koncentrace, dyspnoe, tíže na hrudníku, astmatické potíže, mdloby, kolapsové stavy, šlachosvalová hyperreflexie, Chvostkův (klepnutí na  arcus zygomaticus –⁠ stah ústního koutku) a Troemnerův (porodnická ruka  při stažení paže manžetou tonometru na 5 minut) příznak, tremor rukou, delirium tremens u chronického alkoholizmu, opakované transitorní  ischemické ataky (TIA).
2. Svalově tetanická forma: parestezie na  horních i dolních končetinách bilaterální i unilaterální (cave v diferenciální diagnóze syndrom karpálního tunelu), tuhost prstů, mravenčení i kolem úst, křeče (rybí ústa, křeče v maseterech  vyvolávající obtíže při mluvení, kousání, porodnická ruka, křeče v lýtkách, v šíji –⁠ tenzní bolesti hlavy), potíže při polykání, globus  hystericus (pocit koule v krku), karpopedální spasmy, vertebrogenní  potíže.
3. Vaskulokardiální forma: stenokardie a tlak na hrudi  nezávisle na námaze, pseudoanginózní potíže, vynechávání srdce –⁠ extrasystoly, tachykardie, arteriální hypotenze, akrogelidita, sklon k trombózám.
4. Gastrointestinální: křeče sfinkterů, laryngospazmus, kardiospazmus, pylorospazmus, žlučníkové potíže, břichabol u dětí, bolestivé křeče v břiše, střevech, žaludku.
5. Gynekologická forma: uterus iritabilis, pelvipathia spastica, premenstruální syndrom, výrazné menstruační potíže, trombembolické příhody při užívání  kontraceptiv aj.

Magnézium v profylaxi migrény

Magnézium (Mg) hraje důležitou roli v patogenezi migrény. Nízké hladiny Mg  vyvolávají vazokonstrikci mozkových tepen, zvyšují agregaci krevních  destiček, snižuji účinek prostacyklinem zprostředkované relaxace hladké  svaloviny cév (Nadler et al., 1987) a podporují uvolnění serotoninu a potencují tak jeho vazoaktivní působení (Altura et al., 1980). Kromě  toho, nízké hladiny Mg zvyšují citlivost N-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů ke glutamátu a usnadňují tak šíření kortikální deprese (Mody  et al., 1987). Řada předchozích studií přinesla jasné důkazy o snížení  krevních hladin Mg u pacientů s migrenosní cephaleou (Gallai et al., 1993; Mauskop et al. 1993; Sarchielli et al., 1992; Schoenen et al., 1991) a také randomizované kontrolované studie s užitím magnézia u migrény přinesly pozitivní důkazy o jeho profylaktickém působení. První  randomizovaná kontrolovaná studie u prevence migrény zahrnovala 20 pacientek trpících menstruační migrénou, u kterých bylo podávání 360mg  Mg dvakrát denně spojeno s významnou redukcí četnosti migrenosních atak (Facchinetti et al., 1991). V další randomizované, placebem-kontrolované studii (Peikert et al., 1996), užívalo 81 dospělých žen denně 600mg (24 mmol) Mg (trimagnesium dicitrate) nebo placebo, přičemž na aktivní  léčbě došlo k 41,6% redukci migrenosních atak ve srovnání s 15,8% redukcí u placeba (p < 0,05). Mezi 9.-12. týdnem studie bylo  zaznamenáno u 52 % pacientů minimálně 50% snížená počtu záchvatů a ve  srovnání s kontrolní skupinou byl léčebný efekt podávání magnézia  významný již během 2.fáze studie (5.-8. týden). Ve studii Wanga et al. (2003) bylo podáváno 9 mg/kg Mg oxidu dětem ve věku 3-17 let. Přibližně  tři čtvrtiny subjektů dokončilo studii s významným trendem k redukci  počtů dnů s bolesti hlavy v aktivně léčené skupině ve srovnání s placebem. V recentní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem  kontrolované studii (Köseoglu et al. 2008) byl hodnocen profylaktický  účinek orálně podávaného magnézia (magnesium citrát) u pacientů s migrénou bez aury pomocí klinického hodnocení, zrakových evokovaných  potenciálu a jednofotonové emisní počítačové tomografie (SPECT) před a po 3 měsících léčby. U 30 pacientů, kterým bylo podáváno magnézium, došlo po 3 měsících léčby k významnému snížení frekvence a tíží  migrénosních záchvatů a k redukci P1 amplitudy ve vizuálních evokovaných potenciálech ve srovnání s 10 pacienty na placebu (p < 0,001). Kromě toho bylo zaznamenáno významné zvýšení průtoku krve v inferolaterální  frontální (p < 0,001) a temporální oblasti (p=0,001) a insule (p<0,01), zatímco žádné změny kortikálního průtoku krve nebyly  pozorovány u placeba. Tyto výsledky ukazují, že hořčík je prospěšným  preparátem v profylaxi migrény prostřednictvím působení na oba, tj. vaskulární i neurogenní mechanismy tohoto onemocnění.

Podávání magnézia u epilepsie

Je známo, že magnézium (Mg2+) se podílí na řadě pre -⁠ a post-synaptických  dějů, které regulují dráždivost centrálního nervového systému (Pitkänen, 2002), a že tyto účinky jsou zprostředkovány prostřednictvím  napěťově-závislé blokády NMDA receptorů. Regulační vliv Mg na neuronální dráždivost může zahrnovat také jeho interferenci s kalciem-zprostředkovaným uvolňováním neurotransmiterů a pálením  kortikálních neuronů (Chollet et al., 2001). Tím bývají také  vysvětlovány antikonvulzivní vlastnosti a působení magnézia tj. zvýšení  záchvatového prahu (Krauss et al., 1989). Podávání magnézia se ukázalo  jako bezpečné, efektivní a levné u prevence záchvatů u žen s pre-eklampsií a je považováno za léčbu volby při eklampsii (Euser et  al., 2009). Magnézium je také účinné při kontrole záchvatů spjatých s podmínkami glutamátem-zprostředkované neurotoxicity s vysokým rizikem  symptomatických záchvatů, jakým je kupříkladu hypoxicko-ischemická  encefalopatie (Ginsberg, 2008). Některé studie uvádějí, že nízká hladina sérového hořčíku je příčinou některých epilepsií (Johnston, 1996; Benga et al., 1998). Yamamoto et al. (2003) uvádí, že děti s epileptickými  záchvaty vykazují významně nižší koncentrace Mg v mozkomíšním moku ve  srovnání se stejně starými dětmi. Navíc nedávna, randomizovaná, otevřená studie prokázala, že kombinovaná léčba ACTH s magnéziem je významně  účinnější než léčba samotným ACTH u infantilních spasmů (Zou et al., 2010). V animálních modelech epilepsie se navíc ukazuje, že orálně  podávané vysoké dávky magnézia významně zvyšují účinnost standartních  antiepileptik (Dhande et al., 2009). Výsledky řady publikovaných studií i mnoha nepublikovaných sdělení tedy ukazují, že orálně podávané  magnézium má díky svému výbornému bezpečnostnímu profilu, nesedativním  vlastnostem, rychlému nástupu účinku a snadno dostupnému antidotu (kalcium gluconate) pevné a nezastupitelné místo v komplexním managmentu léčbě epilepsie.

Magnézium v léčbě latentní tetanie

Tetanie (často v neurologii popisovaná jako tetanický syndrom) je stav zvýšené  dráždivosti (hyperiritability) nervosvalového ústrojí (případně snížený  práh drážidvosti nervového systému), vyvolaný nejčastěji poklesem  hladiny ionizovaného vápníku v krvi nebo alkalózou. Projevuje se buď  sklonem ke křečím (to je forma latentní), nebo různými křečovými stavy (forma manifestní). U metabolická tetanie je v popředí hypokalcémie (např. u hypo-parathyreozy, poruch vstřebávání vápníku) nebo alkalóza (při zvracení, většímu přívodu alkálií, intoxikacích). Dnes se za  nejvýznamnější udává deficit magnézia (Durlach, 1980). Neurogenní  tetanie (označována též jako spazmofilie) se vyskytuje nejčastěji jako  funkční porucha (vegetativně labilní jedinci, snížená adaptace na  zátěžové situace a stres, hyperventilace při psychické nebo fyzické  zátěži). I při těchto funkčních poruchách se sekundárně uplatňují  metabolické vlivy (hlavně deficit Mg, respirační alkalóza při  hyperventilaci, aj.) (Galland, 1985). Jsou známy studie, kdy při zvláště chronické stresové situaci uvolněním katecholaminů dochází ke zvýšenému vylučování Mg močí, k následné hypomagnezémii a ta vede k projevům  tetanické ataky. Tak se mohou psychogenní příčiny konvertovat na  biochemické. Incidence onemocnění je značná, tito nemocní patří do  pravidelného kontingentu obvodních lékařů, ale také interních, neurologických, psychiatrických a i jiných ambulancí, tak jak to  odpovídá povaze potíží v jednotlivých případech. Od osmdesátých let je  pozorován neustálý nárůst počtu těchto nemocných, zčásti také z důvodů  zlepšení diagnostických kriterií, zvláště zavedením rutinního  elektromyografického (EMG) a biochemického vyšetření hladin Mg v krvi. Častěji jsou postiženy ženy než muži, téměř vždy však jde o mladé  jedince nejčastěji mezi 20–30 lety věku. Lékem volby z hlediska  chronické profylaxe je orálně podávané magnézium, které rychle vede k úlevě od doprovodných příznaků latentní tetanie a obnovuje běžné  činnosti života pacientů (Durlach, 1981; Classen et al., 1986; Eisinger 1987; Fehlinger, 1990). Zajímavým faktem, který se dostává stále častěji do popředí, je způsob stanovovaní deficitu magnézia při suspekci na  latentní tetanii či jiné stavy spojené s nedostatkem hořčíku. Ukazuje se totiž, že stanovení sérového magnézia není spolehlivým ukazatelem jeho  deficitu. Jde totiž o zjišťování hladiny extracelulárního Mg, která je v séru velmi stabilní a zajištěn několika mechanizmy a to kalcitoninem, parathormonem, vylučovací schopností ledvin. I při nedostatku Mg v těle  může být udržována hladina sérového Mg na normální hranici. Proto ke  zjišťovaným poruchám sérových hladin dochází obvykle teprve při akutním  metabolickém rozvratu. Vyšetřování intracelulárního Mg v erytrocytech je mnohem spolehlivější, protože ukazuje na koncentraci Mg v buňce, ovšem i v tomto případě hrozí falešný výsledek testu, zejména není-li materiál  zpracován bezprostředně po odebrání (možný únik Mg z erytrocytů do  séra). Třetí možností je sledovat vylučování Mg v moči za 24 hodin. Je-li Mg v těle nedostatek, ledviny jej automaticky zadržují a naopak, je-li hladina Mg v séru nadnormální, např. při i. v. rychlé aplikaci, ledviny jej ihned vylučují. Proto odpad Mg v moči je závislý na těchto  okolnostech. Nízký obsah Mg ve vzorku moče svědčí pro jeho nedostatek, při nadměrném vylučování může jít o vylučovací poruchu ledvin nebo  zvýšený přísun Mg při léčbě Mg solemi. Je třeba proto porovnat výsledky  močového, sérového i erytrocytárního magnezia. Nejspolehlivější metodou  vyšetření Mg je atomová absorpční spektrofotometrie, nicméně přístrojů  pro vyšetření je však poměrně málo k dispozici pro jejich značnou  pořizovací cenu i speciální obsluhu. Z těchto důvodů je proto nutné mít  na paměti, že i v případě, že sérová hladina magnézia spadá do rozsahu „normálních“ hodnot, může se klinicky pořád jednat o stav hypomagnézie.

Shrnutí

Přípravek Magnosolv obsahuje 365 mg (15 mmol) ionizovaného (tudíž vstřebatelného) hořčíku a ve srovnání s jinými perorálními preparáty obsahujícími Mg  představuje jeho nejúčinnější formu perorální suplementace. Z hlediska  posouzení míry evidence důkazů pro jeho použití u neurologických nemocí  je vhodné zohlednit skutečnost, že výzkumníci nejsou primárně motivování k organizování klinických experimentů a komparativních studií. V současné době existuje dostatečná evidence pro užívání magnézia v profylaktické terapii migrenosní cephaley, která je založená na  výsledcích několika randomizovaných, kontrolovaných studií. Antiepileptické působení samotného Mg je dokumentováno především na  animálních studiích, případových pozorováních a četných kasuistických  sériích, superiorita jeho kombinovaného podávání v indikaci infantilních spasmů je pak potvrzena nedávnou randomizovanou, otevřenou studií. Podávání magnézia u latentní tetanie a jiných stavů zvýšené  neuromuskulární dráždivosti je velice časté, nicméně z důvodů nízké  výzkumné a ekonomické motivace schází v těchto indikacích evidence  založená na důkazech randomizovaných, kontrolovaných studií a opírá se  tudíž především o četná případová pozorování a kasuistické série.

MUDr. Martin Brunovský, Ph.D.

Neurologické odd., FN na Bulovce, Praha

Psychiatrické Centrum Praha a 3. LF UK Praha

e-mail: brunovsky@pcp.lf3.cuni.cz

13.6.2011, Praha

Literatura

_{1. Altura BT, Altura BM. Withdrawal of magnesium causes vasospasm while  elevated magnesium produces relaxation of tone in cerebral arteries. Neurosci Lett 1980;20 : 323-7.
2. Benga GH, Benga I. Mg, Cu and Zn in blood and cerebrospinal fluid of epileptic children. J Neurochem 1998;71(Suppl 1):S11.
3. Chollet D, Franken P, Raffin Y, et al. Magnesium involvement in sleep: genetic and nutritional models. Behav Genet 2001;31 : 413-25.
4. Classen HG, Achilles W, Bachem. MG et al. Magnesium: Indications  concerning diagnosis and treatment in man. Magnesium Bul 1986;8 : 117-21.
5. Dhande PP, Ranade RS, Ghongane BB. Effect of magnesium oxide on the  aktivity of standard anti-epileptic drugs against experimental seizures  in rats. Indian J Pharmacol. 2009;41(6):268-72.
6. Durlach J. Clinical aspects of chronic magnesium deficiency. In: Cantin M, Seelig  MS, eds. Magnesium in Health & Disease, New York: Spectrum, 1980 : 883-909.
7. Durlach J. Chronic magnesium deficit, tetany and neuro-vegetative dystonia. Magnesium Bul 1981;3(la):121-36.
8. Eisinger J. Repetitive electromyographic activity, spasmorhythmia and spasmophilia. Magnesium 1987;6 : 65-73.
9. Euser AG, Cipolla MJ. Magnesium sulfate for the treatment of eclampsia: a brief review. Stroke 2009;40 : 1169-1175.
10. Facchinetti F, Sances G, Borella P, Genazzani AR, Nappi G. Magnesium  prophylaxis of menstrual migraine: effects on intracellular magnesium. Headache 1991;31 : 298-301.
11. Fehlinger R. Therapy with magnesium salts in neurological disease. Magnesium Bull 1990;12 : 35-42.
12. Gallai V, Sarchielli P, Morucci P, Abbritti G. Red blood cell magnesium levels in migraine patients. Cephalalgia 1993;13 : 94-8.
13. Galland L. Latent tetany-a cross-cultural confirmation. Magnesium 1985;4 : 204.
14. Ginsberg MD. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future. Neuropharmacology 2008;55 : 363-389.
15. Johnston MV. Developmental aspects of epileptogenesis. Epilepsia 1996; 37(Suppl 1):S2-S9.
Köseoglu E, Talaslıoglu A, Gönül AS, Kula M. The effects of magnesium  prophylaxis in migraine without aura. Magnesium Research 2008;21(2):101-8.
16. Krauss GL, Kaplan P, Fisher RS. Parenteral  magnesium sulfate fails to control eletroshock and pentylenetetrazol  seizures in mice. Epilepsy Res 1989;4 : 201-206.
17. Mauskop A, Altura  BT, Cracco RQ, Altura BM. Deficiency in serum ionised magnesium but not  total magnesium in patients with migraines. Possible role of ICa+/IMg2+ ratio. Headache 1993;33 : 135-8.
18. Mody I, Lambert JD, Heinemann U. Low extracellular magnesium induces epileptiform activity and spreading  depression in rat hippocampal slices. J Neurophysiol 1987;57 : 869-88.
19. Nadler JL, Goodson S, Rude RK. Evidence that prostacyclin mediates the  vascular action of magnesium in humans. Hypertension 1987;9 : 379-83.
20. Peikert A, Wilimzig C, Kohne-Volland R. Prophylaxis of migraine with  oral magnesium: results from a prospective, multi-center, placebo-controlled and double-blind randomized study. Cephalalgia 1996; 16 : 257-63.
21. Pitkänen A. Drug-mediated neuroprotection and antiepileptogenesis: animal data. Neurology 2002;59(Suppl 5):S27-S33.
22. Sarchielli P, Coata G, Firenze C, Morucci P, Abbritti G, Gallai V. Serum and salivary magnesium levels migraine and tension -⁠ type headache. Results in a group of adult patients. Cephalalgia 1992;12 : 21-7.
23. Schoenen J, Sianard-Gainko J, Lenaerts M. Blood magnesium levels in migraine. Cephalalgia 1991;11 : 97-9.
24. Steidl L. Magnezium donor zdraví a pohody. Interní medicína pro praxi 2001;4 : 150-152.
25. Wang F, Van Den Eeden SK, Ackerson LM, Salk SE, Reince RH, Elin RJ. Oral magnesium oxide prophylaxis of frequent migrainous headache in  children: A randomized, double blind, placebo controlled trial. Headache 2003;43 : 601-10.
26. Yamamoto H, Murakami H, Kamyama N, Miyamoto Y, Fukuda M. Studies on cerebrospinal fluid ionized calcium and magnesium  concentrations in convulsive children. Epilepsia 2003;44(Suppl 9):S59.
27. Zou LP, Wang X, Dong CH, Chen CH, Zhao W, Zhao RY. Three-week  combination treatment with ACTH + Magnesium sulfate versus ACTH  monoterapy for infantile spasms: A 24-week, randomized, open-label, follow-up study in China. Clin Ther 2010;32 : 692-700.}