LHON: novinky v diagnostice a péči o pacienty − zpráva z konference EVER

V rámci největší evropské konference zaměřené na výzkum oka a zraku s více než 900 účastníky, pořádané European Association for Vision and Eye Research (EVER), která se konala ve dnech 5.−8. října 2016 ve francouzském Nice, proběhlo sympozium na téma „Leberova hereditární neuropatie optiku (LHON): novinky v diagnostice, stagingu a péči o pacienty“. Zde byly mj. prezentovány zkušenosti s léčbou preparátem idebenonem u pacientů trpících LHON v Německu.

Jedním ze zvaných přednášejících byl prof. Thomas Klopstock z neurologické kliniky Univerzity Ludwiga-Maximiliana v Mnichově, který se podělil o vlastní poznatky a postupy v léčbě LHON. Mnichovské centrum sleduje celkem 200 německých rodin s výskytem této závažné choroby a významnou měrou se podílelo na ověřování účinku idebenonu u pacientů s LHON ve dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované multicentrické klinické studii RHODOS.

Genetický podklad a klinický obraz LHON

LHON je vzácné geneticky podmíněné mitochondriální onemocnění, které vede k rychlé a progresivní oboustranné ztrátě zraku. Prevalence LHON se odhaduje na 2−3 postižené jedince na 100 000 obyvatel, jedná se tedy o jedno z nejčastějších onemocnění s mitochondriální dědičností. LHON je způsobena bodovými mutacemi mitochondriální DNA (mtDNA) v genech, které kódují podjednotky ND1 a ND6 komplexu I mitochondriálního respiračního řetězce. Přibližně 90 % pacientů jsou nositelé jedné ze tří prevalentních mutací m.3460G>A, m.11778G>A a m.14484T>C. Existuje však i mnoho dalších, méně častých mutací.

Výsledkem těchto změn je, že dochází se snížení produkce mitochondriálního ATP a ke zvýšení produkce volných radikálů. Všechny tyto změny pak vedou k dysfunkci a apoptóze retinálních gangliových buněk a tím v konečném důsledku i ke ztrátě zraku. Přestože u některých pacientů může dojít ke spontánnímu zlepšení, zvláště u těch, kteří jdou nositeli mutace m.14484T>C, prognóza návratu zrakových funkcí je obecně špatná. V chronické fázi mají pacienti většinou ireverzibilní neprogresivní symetrickou bilaterální ztrátu zraku. LHON vzniká typicky u mladých mužů ve věku 15−35 let (80−90 % všech nemocných trpících LHON). Nicméně onemocnění bylo popsáno i u osob mladších 10 let nebo naopak starších 50 let.

Mechanismus účinku idebenonu

Benzochinon s krátkým řetězcem idebenon (Raxone) je jediným specifickým lékem, který byl povolen k léčbě zrakového postižení adolescentů a dospělých s LHON. Mechanismus účinku je přičítán jeho antioxidačním vlastnostem a schopnosti působit jako přenašeč elektronů v mitochondriích. Idebenon u pacientů s LHON obchází nedostatečnou funkci komplexu I mitochondriálního elektronového transportního řetězce tak, že přímo přenáší elektrony na komplex III, čímž zlepšuje energetický metabolismus (produkci ATP) a reaktivuje inaktivní, nicméně ještě stále živé retinální gangliové buňky.

Přestože se o idebenonu někdy mluví také jako o syntetickém analogu koenzymu Q kvůli podobnosti jejich struktur, existují mezi nimi z hlediska molekulární aktivity značné rozdíly. Jiná je například jejich rozpustnost ve vodných roztocích, což vede k rozdílům v subcelulární lokalizaci a tím dále k rozdílům v interakcích mezi různými proteiny, enzymy a dráhami. Na rozdíl od koenzymu Q, jehož bioaktivace závisí na mitochondriální funkci, dochází k bioaktivaci idebenonu především v cytoplazmě, tedy nezávisle na mitochondriální funkci. V konečném důsledku vede aplikace idebenonu k zabránění další ztrátě zrakových funkcí a podporuje jejich návrat.

Aplikace léku a jeho indikace

Registrace idebenonu jakožto oficiálního léku pro pacienty s LHON byla podložena daty získanými v rámci dvojitě slepé multicentrické randomizované klinické studie, poté i následné studie a dále daty z různých observačních studií průběhu onemocnění. Účinek idebenonu v léčbě LHON byl prokázán při dávkování 900 mg/den a následně pak byla povolena výroba tablet s obsahem 150 mg. Lék se tedy podává ve dvou tabletách 3× denně spolu s jídlem, neboť jídlo signifikantně zvyšuje biologickou dostupnost této látky.

V mnichovském centru nasazují léčbu idebenonem v ideálním případě do 1 roku od propuknutí onemocnění druhého oka, nicméně se snaží podávat lék i pacientům až do 5 let od vzniku zrakových obtíží. Idebenon zdejší lékaři doporučují užívat alespoň jeden rok; pokud však dochází k odpovědi, tj. ke zlepšování zrakových funkcí, pokračují s léčbou, dokud nenastane stabilizace, která trvá minimálně 1 rok. U pacientů, kteří na léčbu nereagují, se tato ukončuje po 2 letech.

Protože je idebenon oficiálně registrován jako lék až pro pacienty starší 12 let, podává se v mnichovském centru i u mladších dětí off-label. Pojišťovny v Německu v těchto případech vycházejí vstříc a léčba byla dosud všem indikovaným pacientům proplacena.

Přestože nasazení idebenonu vede celkově k signifikantně lepším výsledným zrakovým funkcím, neúčinkuje u všech pacientů. Zvláště pro tyto pacienty se hledají další možnosti léčby, jako je např. genová terapie, která je v současné době v mnichovském centru také testována.

doc. MUDr. Petra Lišková, Ph.D.