Doporučení European Association for the Study of the Liver k léčbě chronické hepatitidy C z roku 2016

Infekce virem hepatitidy C (HCV) je hlavní příčinou chronických jaterních onemocnění. Odhaduje se, že celosvětově je infikováno až 180 milionů lidí, většina z nich si ale není infekce vědoma. Léčba pacientů s HCV zvláště v posledních letech velmi pokročila, a to díky lepšímu pochopení patofyziologie nemoci a vývoji nových léků. V září 2016 byla vydána nová doporučení European Association for the Study of the Liver (EASL), která se léčbě HCV podrobně věnují.

Diagnóza akutní a chronické hepatitidy C

Diagnóza akutní a chronické infekce HCV je založena na detekci HCV RNA senzitivními molekulárními metodami. Anti-HCV protilátky jsou zjistitelné u většiny pacientů s HCV, nemusejí však být vytvořeny na začátku akutní fáze a u imunosuprimovaných pacientů. Protilátky tak lze v diagnostice využít jedině v případě zdokumentované sérokonverze, protože jinak nelze odlišit starší infekci od nové. Za chronickou je infekce HCV považována po 4−6 měsících trvání, protože po tomto intervalu je spontánní clearance viru velmi málo pravděpodobná.

Diagnostickým testem první linie je stanovení protilátek proti HCV. V případě suspektní akutní hepatitidy C nebo u imunokompromitovaných osob by mělo být součástí i vyšetření HCV RNA. Hladina HCV RNA by měla být stanovena i v případě, že je vyšetření anti-HCV protilátek pozitivní. Pacienti, u kterých bylo pozitivní vyšetření protilátek anti-HCV, ale negativní detekce HCV RNA, by měli být opět vyšetřeni za 3 měsíce. Pokud nelze ke stanovení diagnózy akutní nebo chronické infekce využít vyšetření HCV RNA, lze použít i vyšetření HCV core antigenu, který je rovněž citlivým markerem replikace HCV. Metoda je však méně senzitivní než vyšetření HCV RNA.

Screening hepatitidy C

Jelikož léčba infekce HCV je dostupná a efektivní, je potřeba léčit co největší část nakažených. Bylo by proto vhodné zahájit cílený screening hepatitidy C. Data o incidenci a prevalenci jsou rovněž nutná pro zahájení preventivních opatření.

Screening HCV je nutné doporučit u jasně definovaných populací v závislosti na lokální epidemiologii HCV. Měl by být založen na detekci protilátek proti HCV, k usnadnění jeho provádění a zvýšení dostupnosti lze ke stanovení protilátek využít i rychlé diagnostické testy. Pokud jsou detekovány protilátky proti HCV, měla by následně být stanovena hladina HCV RNA nebo HCV core antigenu, pokud nelze vyšetřit HCV RNA. 

Cíle terapie hepatitidy C

Cílem terapie je vyléčit infekci HCV, aby bylo zamezeno komplikacím (jaterní cirhóza, dekompenzace jaterní cirhózy, hepatocelulární karcinom, závažné extrahepatální manifestace a smrt). Za vyléčení je považováno dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR), která je definována jako nedetekovatelná hladina HCV RNA 12 týdnů (SVR12) nebo 24 týdnů (SVR24) po skončení léčby. Konkordance mezi SVR12 a SVR24 je 99 %. Alternativním ukazatelem vyléčení, pokud nelze stanovit hladinu HCV RNA, může být nedetekovatelný HCV core antigen 12 a/nebo 24 týdnů po skončení léčby, a to u pacientů, kteří před léčbou měli HCV core antigen pozitivní. U pacientů s pokročilou fibrózou a cirhózou snižuje eradikace HCV výskyt dekompenzací a snižuje riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu, i když je zcela neeliminuje, a tyto pacienty je tedy nutné i nadále sledovat.

Koho léčit?

Léčba musí být zvažována u všech dříve léčených i neléčených pacientů, kteří mají kompenzované i dekompenzované jaterní onemocnění v důsledku HCV a kteří chtějí být léčeni a nemají k léčbě kontraindikace.

Léčba by měla být zahájena bez odkladu u pacientů se signifikantní fibrózou nebo cirhózou (METAVIR skóre F2, F3 nebo F4), včetně pacientů s dekompenzovanou cirhózou (Child–Pugh B nebo C), klinicky signifikantní extrahepatální manifestací, u pacientů s rekurencí HCV po jaterní transplantaci, s rizikem rychlého rozvoje jaterního onemocnění a u jedinců s velkým rizikem přenosu HCV (aktivní uživatelé intravenózních drog, homosexuální mužové, ženy v reprodukčním věku, hemodialyzovaní pacienti).

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou čekající na transplantaci jater s MELD (Model for End-Stage Liver Disease) skóre ≥ 18–20 budou profitovat z primárního provedení transplantace, naopak pacienti s očekávanou čekací dobou na transplantaci > 6 měsíců mohou být léčeni ještě před transplantací. Léčba se nedoporučuje u pacientů s krátkou očekávanou délkou života vzhledem k nejaterním komorbiditám.

Kontraindikace léčby

V roce 2016 nejsou známy žádné absolutní kontraindikace k léčbě přímo působícími antivirotiky (DAAs), která jsou v Evropě schválená k léčbě hepatitidy C. Sofosbuvir by měl být užíván opatrně u pacientů s těžkým poškozením ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace [eGF] < 0,5 ml/s/1,73 m²), je kontraindikovaný u pacientů léčených amidaronem. Léčba založená na inhibitorech proteázy NS3-4A by neměla být používána u pacientů s dekompenzovanou cirhózou (Child–Pugh B) a u pacientů s kompenzovanou cirhózou, ale anamnézou dekompenzace a kontraindikovaná je u dekompenzované cirhózy (Child–Pugh C).

Před léčbou

Před léčbou by měl být potvrzen kauzální vztah mezi infekcí HCV a jaterním onemocněním. Zároveň by mělo být stanoveno, jaká další pacientova onemocnění mohou zhoršovat progresi jaterního onemocnění, a je třeba je řešit. Vhodné je vyšetřit i viry hepatitidy B a HIV a pátrat po alkoholismu. Před léčbou by rovněž měla být stanovena závažnost jaterního onemocnění a kardiální a renální funkce. Je nutné identifikovat pacienty s cirhózou, jelikož jejich léčebný režim i následné sledování jsou jiné. Stadium fibrózy může být v úvodu stanoveno neinvazivně.

Detekce HCV RNA a její kvantifikace by měly být provedeny citlivou a spolehlivou metodou s limitem pro detekci ≤ 15 IU/ml. Pokud není dostupné testování HCV RNA, je možné použít vyšetření HCV core antigenu. Výsledky by měly být vyjádřeny v IU/ml, u HCV core antigenu v fmol/l.

Před léčbou je nutné stanovit HCV genotyp a u genotypu 1 i subtyp (1a nebo 1b), protože genotyp ovlivňuje léčbu. Systematické testování rezistence HCV není doporučováno. Kity k testování rezistence nejsou dostupné, takže provedení tohoto vyšetření je velmi náročné. Léčebné režimy je možné optimalizovat i bez této informace. Lékaři, kteří mají přístup ke spolehlivému vyšetření rezistence HCV k inhibitorům proteázy NS5A, mohou toto vyšetření využít.

Lékové interakce

Dostupná DAAs jsou spojena s četnými a složitými lékovými interakcemi. Je proto nutné na ně myslet u všech pacientů, kteří jsou DAAs léčeni nebo se u nich o léčbě uvažuje. K hodnocení interakcí lze použít i webové aplikace (např. www.hep-druginteractions.org). Pacientům by měla být vysvětlena důležitost dodržování léčebného plánu, doporučeného dávkování i důsledného hlášení jakýchkoli současně užívaných léků (i volně prodejných léků).

Velmi problematické jsou lékové interakce v léčbě pacientů koinfikovaných HIV-HCV. Pro pacienty s infekcí HCV i HIV bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou (Child–Pugh A) jsou pro jejich účinnost, jednoduchost užívání a tolerabilitu nejlepší volbou bezinterferonové režimy.

Léčba akutní infekce HCV

Většina pacientů s akutní hepatitidou C je asymptomatická, bohužel u většiny (50–90 %) z nich dojde k přechodu do chronicity. Faktory spojené s vyšší spontánní clearance viru HCV jsou symptomatický průběh onemocnění se žloutenkou, ženské pohlaví, nižší věk a genetické polymorfismy IL28B.

Pacienti s akutní hepatitidou C by měli být léčeni kombinací sofosbuviru a ledipasviru (genotypy 1, 4, 5 a 6), kombinací sofosbuviru a velpatasviru (všechny genotypy) nebo kombinací sofosbuviru a daclatasviru (všechny genotypy) po dobu 8 týdnů bez ribavirinu. Pacienti s akutní hepatitidou C a koinfekcí HIV a/nebo hodnotou HCV RNA > 1 million (6,0 log) IU/ml by měli být léčeni 12 týdnů stejnými léčebnými režimy. Dosažení SVR by mělo být testováno 12 a 24 týdnů po ukončení léčby, protože jsou známy pozdní relapsy. Postexpoziční indikace antivirové terapie, pokud není zdokumentován přenos HCV, není opodstatněná.

Léčba chronické infekce HCV

Léčba chronické infekce HCV genotypu 1

1. možnost − sofosbuvir/ledipasvir

Pacienti s HCV genotypu 1 mohou být léčeni fixní kombinací sofosbuviru (400 mg) a ledipasviru (90 mg) v jedné tabletě podávané 1× denně. Dříve neléčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být touto kombinací léčeni po dobu 12 týdnů bez podávání ribavirinu.

U dříve neléčených pacientů s počáteční HCV RNA < 6 milionů (6,8 log) IU/ml může být léčba zkrácena na 8 týdnů. U pacientů s fibrózou ve stadiu F3 je tuto možnost nutno indikovat opatrně.

Pacienti již dříve léčení jinými preparáty než DAAs s genotypem HCV 1b s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni fixní kombinací sofosbuviru a ledipasviru po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

Pacienti již dříve léčení jinými preparáty než DAAs s genotypem HCV 1a s nebo bez kompenzované cirhózy by měli být léčeni fixní kombinací sofosbuviru a ledipasviru po dobu 12 týdnů s ribavirinem dávkovaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg).

Pokud je dostupné spolehlivé testování rezistence k inhibitorům NS5A proteáz, měli by být pacienti infikovaní genotypem 1a s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní již dříve léčení jinými preparáty než DAAs, kteří mají před léčbou potvrzenou vysokou míru rezistence k ledipasviru (M28A/G/T, Q30E/G/H/K/R, L31M/V, P32L/S, H58D a/nebo Y93C/H/N/S), léčeni fixní kombinací sofosbuviru a ledipasviru po dobu 12 týdnů v kombinaci s ribavirinem, zatímco pacienti bez potvrzené rezistence k ledipasviru mohou být léčeni bez ribavirinu.

Pacienti již dříve léčení jinými preparáty než DAAs s genotypem HCV 1a s kontraindikací k léčbě ribavirinem nebo špatnou tolerancí ribavirinu by měli být léčeni fixní kombinací sofosbuviru a ledipasviru po dobu 24 týdnů bez ribavirinu.

2. možnost − sofosbuvir/velpatasvir

Pacienti infikovaní HCV genotypu 1 mohou být léčeni fixní kombinací sofosbuviru (400 mg) a velpatasviru (100 mg) v jedné tabletě podávané 1× denně. Dříve léčení i neléčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní mohou být léčeni touto fixní kombinací po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

3. možnost − ritonavirem zesílený paritaprevir, ombitasvir a dasabuvir

Pacienti infikovaní HCV genotypu 1 mohou být léčeni fixní kombinací ombitasviru (12,5 mg), paritapreviru (75 mg) a ritonaviru (50 mg) v jedné tabletě (podávají se dvě tablety 1× denně s jídlem) a dasabuvirem (250 mg) podávaným v jedné tabletě 2× denně. Pacienti infikovaní subtypem 1b s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být touto kombinací léčeni po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

U dříve neléčených pacientů se subtypem 1b bez cirhózy je možné léčbu kombinací ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru spolu s dasabuvirem zkrátit na 8 týdnů, opatrnosti je třeba u pacientů s fibrózou ve stadiu F3.

Pacienti se subtypem 1a bez cirhózy by měli být léčeni kombinací ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru spolu s dasabuvirem po dobu 12 týdnů v kombinaci s ribavirinem podávaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg).

Pacienti se subtypem 1a s kompenzovanou cirhózou by měli být léčeni kombinací ombitasviru, paritapreviru a ritonaviru spolu s dasabuvirem po dobu 24 týdnů v kombinaci s ribavirinem podávaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg).

4. možnost − grazoprevir/elbasvir

Pacienti infikovaní HCV genotypu 1 mohou být léčeni fixní kombinací grazopreviru (100 mg) a elbasviru (50 mg) v jedné tabletě, která se užívá 1× denně. Dříve léčení i neléčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní infikovaní subtypem 1b by měli být touto kombinací léčeni po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

Pokud nebylo provedeno testování rezistence k inhibitorům proteáz NS5A, měli by dříve léčení i neléčení pacienti se subtypem 1a s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní s HCV RNA > 800 000 (5,9 log₁₀) IU/ml na počátku léčby být léčeni kombinací grazopreviru a elbasviru po dobu 16 týdnů s ribavirinem podávaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg). Pacienti se subtypem 1a s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní s HCV RNA ≤ 800 000 (5,9 log₁₀) IU/ml na začátku léčby by měli být léčeni grazoprevirem a elbasvirem po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

Jestliže jsou známy výsledky spolehlivého testování rezistence k inhibitorům proteáz NS5A, měli by dříve léčení i neléčení pacienti infikovaní subtypem 1a s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní být léčeni grazoprevirem a elbasvirem po dobu 16 týdnů s ribavirinem podávaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg), pokud je u nich hladina HCV RNA > 800 000 IU/ml a na začátku léčby byla potvrzená rezistence k elbasviru (M28A/G/T, Q30D/E/G/H/K/L/R, L31F/M/V, H58D a/nebo Y93C/H/N/S). Pacienti infikovaní subtypem 1a s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní s HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml a ti, kteří na začátku léčby nemají prokázanou rezistenci k elbasviru a jejich HCV RNA je > 800 000 IU/ml, by měli dostávat kombinaci grazopreviru a elbasviru po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

5. možnost − sofosbuvir a daclatasvir

Pacienti infikovaní HCV genotypu 1 mohou být léčeni kombinací sofosbuviru (400 mg) v jedné tabletě a daclatasviru (60 mg) v jiné tabletě podávané 1× denně. Dříve neléčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

Dávka daclatasviru musí být snížena na 30 mg u HIV-koinfikovaných pacientů užívajících atazanavir zesílený ritonavirem nebo kobicistatem nebo elvitegravir zesílený kobicistatem a na 90 mg u HIV-koinfikovaných pacientů užívajících efavirenz.

Pacienti dříve léčení jinými preparáty než DAAs infikovaní genotypem 1b s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měly být léčeni kombinací sofosbuviru a daclatasviru po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

U pacientů již dříve léčených jinými preparáty než DAAs infikovaných genotypem 1a s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by s ohledem na data z léčby kombinací sofosbuvir/ledipasvir měl ke kombinaci sofosbuviru s daclatasvirem užívaných po dobu 12 týdnů být přidán ribavirin podávaný podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg).

Pokud bylo provedeno spolehlivé testování rezistence k inhibitorům proteáz NS5A, měli by pacienti dříve léčení jinými preparáty než DAAs infikovaní subtypem 1a s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní s prokázanou rezistencí na počátku léčby být léčeni sofosbuvirem a daclatasvirem po dobu 12 týdnů v kombinaci s ribavirinem, zatímco ti bez prokázané rezistence na počátku léčby mohou být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

Pacienti dříve léčení jinými preparáty než DAAs s kontraindikací k léčbě ribavirinem či intolerancí této léčby by měli být léčeni sofosbuvirem a daclatasvirem po dobu 24 týdnů bez ribavirinu.

Léčba chronické infekce HCV genotypu 2

1. možnost − sofosbuvir/velpatasvir

Pacienti infikovaní HCV genotypu 2 mohou být léčeni fixní kombinací sofosbuviru (400 mg) a velpatasviru (100 mg) v jedné tabletě podávané 1× denně. Dříve léčení i neléčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní mohou být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

2. možnost − sofosbuvir a daclatasvir

Pacienti infikovaní HCV genotypu 2 mohou být léčeni kombinací sofosbuviru (400 mg) a daclatasviru (60 mg). Dříve léčení i neléčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

Léčba chronické infekce HCV genotypu 3

1. možnost − sofosbuvir/velpatasvir

Pacienti infikovaní HCV genotypu 3 mohou být léčeni fixní kombinací sofosbuviru (400 mg) a velpatasviru (100 mg) v jedné tabletě podávané 1× denně s ribavirinem nebo bez něj. Dříve neléčení pacienti bez cirhózy mohou být touto kombinací léčeni po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

Testování rezistence k inhibitorům proteáz NS5A u HCV genotypu 3 je technicky složité, není proto vždy možné zaručit spolehlivý výsledek. Pokud testování rezistence vůči inhibitorům proteáz NS5A nebylo provedeno, měli by již dříve léčení pacienti bez cirhózy, stejně jako dříve neléčení a léčení pacienti s kompenzovanou cirhózou být léčeni fixní kombinací sofosbuviru a velpatasviru po dobu 12 týdnů s ribavirinem podávaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg).

Pokud bylo provedeno spolehlivé testování rezistence vůči inhibitorům proteáz NS5A, měli by dříve léčení pacienti bez cirhózy, stejně jako dříve neléčení i léčení pacienti s kompenzovanou cirhózou s detekovanou rezistencí k inhibitorům NS5A proteáz na začátku léčby být léčeni fixní kombinací sofosbuviru a velpatasviru po dobu 12 týdnů v kombinaci s ribavirinem podávaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg). Pacienti bez prokázané rezistence by měli užívat sofosbuvir a velpatasvir po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

Pacienti s kontraindikací k léčbě ribavirinem nebo se špatnou tolerancí této léčby by měli být léčeni sofosbuvirem a velpatasvirem po dobu 24 týdnů bez ribavirinu.

2. možnost − sofosbuvir a daclatasvir

Pacienti infikovaní HCV genotypu 3 mohou být léčeni kombinací sofosbuviru (400 mg) v jedné tabletě a daclatasviru (60 mg) v jiné tabletě podávané 1× denně. Dříve neléčení pacienti bez cirhózy by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

Pacienti dříve léčení jinými preparáty než DAAs infikovaní genotypem 1b s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni kombinací sofosbuviru a daclatasviru po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

Pokud nebylo provedeno testování rezistence k inhibitorům proteáz NS5A, měli by být dříve léčení pacienti bez cirhózy léčeni sofosbuvirem a daclatasvirem po dobu 12 týdnů v kombinaci s ribavirinem podávaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg).

Pokud bylo provedeno spolehlivé testování rezistence k inhibitorům proteáz NS5A, měli by dříve léčení pacienti bez cirhózy s prokázanou rezistencí Y93H na začátku léčby být léčeni fixní kombinací sofosbuviru a daclatasviru po dobu 12 týdnů s ribavirinem podávaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg). Pacienti bez prokázané rezistence by měli být léčeni sofosbuvirem a daclatasvirem po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

Dříve neléčení i léčení pacienti s cirhózou by měli být léčeni kombinací sofosbuviru a daclatasviru po dobu 24 týdnů s ribavirinem podávaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg).

Pacienti s kontraindikací k léčbě ribavirinem nebo se špatnou tolerancí této léčby by měli být léčeni sofosbuvirem a daclatasvirem po dobu 24 týdnů bez ribavirinu.

Léčba chronické infekce HCV genotypu 4

1. možnost − sofosbuvir/ledipasvir

Pacienti s HCV genotypu 4 mohou být léčeni fixní kombinací sofosbuviru (400 mg) a ledipasviru (90 mg) v jedné tabletě podávané 1× denně. Dříve neléčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

Dříve léčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni fixní kombinací sofosbuviru a ledipasviru po dobu 12 týdnů s ribavirinem dávkovaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg).

Dříve léčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní s kontraindikací k léčbě ribavirinem nebo špatnou tolerancí této léčby by měli být léčeni sofosbuvirem a ledipasvirem po dobu 24 týdnů bez ribavirinu.

2. možnost − sofosbuvir/velpatasvir

Pacienti infikovaní HCV genotypu 4 mohou být léčeni fixní kombinací sofosbuviru (400 mg) a velpatasviru (100 mg) v jedné tabletě podávané 1× denně. Dříve léčení i neléčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní mohou být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

3. možnost − ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Pacienti infikovaní HCV genotypu 4 mohou být léčeni fixní kombinací ombitasviru (12,5 mg), paritapreviru (75 mg) a ritonaviru (50 mg) v jedné tabletě (podávají se 2 tablety 1× denně s jídlem) bez dasabuviru. Pacienti infikovaní HCV genotypu 4 s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být touto kombinací léčeni po dobu 12 týdnů s ribavirinem podávaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg).

4. možnost − grazoprevir/elbasvir

Pacienti infikovaní HCV genotypu 4 mohou být léčeni fixní kombinací grazopreviru (100 mg) a elbasviru (50 mg) v jedné tabletě podávané 1× denně. Pacienti dříve neléčení s genotypem 4 s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být touto kombinací léčeni po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

Dříve léčení pacienti s genotypem 4 s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní s HCV RNA na začátku léčby > 800 000 IU/ml by měli být léčeni kombinací grazopreviru a elbasviru po dobu 16 týdnů s ribavirinem podávaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg).

5. možnost − sofosbuvir a daclatasvir

Pacienti infikovaní HCV genotypu 4 mohou být léčeni kombinací sofosbuviru (400 mg) v jedné tabletě a daclatasviru (60 mg) v jiné tabletě podávané 1× denně. Dříve neléčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

U již dříve léčených pacientů s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měla být použita léčba sofosbuvirem a daclatasvirem po dobu 12 týdnů s ribavirinem podávaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg).

U dříve léčených pacientů s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní s kontraindikací k léčbě ribavirinem by mělo být zvažováno prodloužení léčby na 24 týdnů.

6. možnost − sofosbuvir a simeprevir

Pacienti infikovaní HCV gentoypu 4 mohou být léčeni sofosbuvirem (400 mg) a simeprevirem (150 mg). Dříve neléčení pacienti s cirhózou nebo bez ní by měli být touto kombinací léčeni po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

Na základě zkušeností s jinými kombinacemi je u dříve léčených pacientů s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní doporučena léčba kombinací sofosbuviru a simepreviru po dobu 12 týdnů s ribavirinem podávaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg).

U dříve léčených s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní s kontraindikacemi k léčbě ribavirinem by mělo být zvažováno prodloužení léčby na 24 týdnů.

Léčba chronické infekce HCV genotypu 5 a 6

1. možnost − sofosbuvir/ledipasvir

Pacienti s HCV genotypu 5 a 6 mohou být léčeni fixní kombinací sofosbuviru (400 mg) a ledipasviru (90 mg) v jedné tabletě podávané 1× denně. Dříve neléčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

S ohledem na data z léčby HCV genotypu 1 by již dříve léčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní měli být léčeni fixní kombinací sofosbuviru a ledipasviru po dobu 12 týdnů s ribavirinem dávkovaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg).

Dříve léčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní s kontraindikací k léčbě ribavirinem nebo se špatnou tolerancí této léčby by měli být léčeni fixní kombinací sofosbuviru a ledipasviru po dobu 24 týdnů bez ribavirinu.

2. možnost − sofosbuvir/velpatasvir

Pacienti infikovaní HCV genotypu 5 a 6 mohou být léčeni fixní kombinací sofosbuviru (400 mg) a velpatasviru (100 mg) v jedné tabletě podávané 1× denně. Dříve léčení i neléčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní mohou být léčeni touto fixní kombinací po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

3. možnost − sofosbuvir a daclatasvir

Pacienti infikovaní HCV genotypu 5 a 6 mohou být léčeni kombinací sofosbuviru (400 mg) v jedné tabletě a daclatasviru (60 mg) v jiné tabletě podávané 1× denně. Dříve neléčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní by měli být léčeni touto kombinací po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.

S ohledem na data z léčby jiných genotypů je doporučeno, aby dříve léčení pacienti s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní byli léčeni kombinací sofosbuviru s daclatasvirem po dobu 12 týdnů s ribavirinem podávaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg).

U již dříve léčených pacientů s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní s kontraindikací k léčbě ribavirinem nebo špatnou tolerancí této léčby by mělo být zváženo prodloužení léčby na 24 týdnů.

Léčba pacientů se závažným jaterním onemocněním (s indikací k transplantaci jater nebo bez ní) a u pacientů po transplantaci jater

Bezinterferonové režimy jsou vzhledem k jejich účinnosti, jednoduchosti užívání a tolerabilitě jedinou terapeutickou možností u HCV monoinfekce i u koinfekce HCV/HIV u pacientů s dekompenzovanou cirhózou (Child–Pugh B nebo C), s indikací k transplantaci jater nebo bez ní a u pacientů po transplantaci jater. U pacientů s koinfekcí HIV mohou být použity stejné bezinterferonové režimy jako u pacientů bez HIV, je však nutné respektovat lékové interakce. U všech pacientů je rovněž nutné provádět časté klinické i laboratorní kontroly, aby byly zachyceny případné nežádoucí účinky léčby.

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou (Child–Pugh B nebo C) by neměli být léčeni proteázovými inhibitory. Pacienti s dekompenzovanou cirhózou bez hepatocelulárního karcinomu (HCC) čekající na transplantaci jater s MELD skóre < 18–20 mohou být léčeni před provedením transplantace jater. Léčba by měla být zahájena co nejdříve, aby bylo možné ji dokončit před transplantací a zhodnotit i vliv clearance viru na funkci jater, protože její zlepšení by v některých případech mohlo vést i k přehodnocení indikace k transplantaci jater. Mohou být léčeni jednou z následujících kombinací: sofosbuvir a ledipasvir, sofosbuvir a velpatasvir, sofosbuvir a daclatasvir v kombinaci s ribavirinem podávaným podle váhy pacienta (1 000 mg u pacientů < 75 kg, 1 200 mg u ≥ 75 kg). U těchto pacientů může být počáteční dávka ribavirinu 600 mg denně s postupným navyšováním podle tolerance. U pacientů infikovaných genotypy 1, 4, 5 nebo 6 je možné volit z následujících kombinací: sofosbuvir a ledipasvir, sofosbuvir a velpatasvir nebo sofosbuvir a daclatasvir po dobu 12 týdnů s ribavirinem. Pacienti infikovaní genotypem 2 by měli být léčeni kombinacemi: sofosbuvir a velpatasvir nebo sofosbuvir a daclatasvir po dobu 12 týdnů s ribavirinem. Pacienty s genotypem 3 je možné léčit sofosbuvirem a velpatasvirem nebo sofosbuvirem a daclatasvirem po dobu 24 týdnů s ribavirinem.

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou s kontraindikací k léčbě ribavirinem nebo jeho špatnou tolerancí by měli užívat fixní kombinaci sofosbuviru a ledipasviru (genotypy 1, 4, 5 a 6), fixní kombinaci sofosbuviru a velpatasviru (všechny genotypy) nebo kombinaci sofosbuviru a daclatasviru (všechny genotypy).

Pacienti s dekompenzovanou cirhózou bez HCC čekající na transplantaci jater s MELD skóre ≥ 18−20 by měli být nejdříve transplantováni a až poté léčeni. Pokud je očekávaná čekací doba na transplantaci delší než 6 měsíců, mohou být tito pacienti léčeni i před transplantací.

U pacientů s HCC čekajících na transplantaci jater s indikací k antivirové terapii by léčba měla být zahájena co nejdříve, aby byla dokončena před transplantací. Pacienti s HCC, kteří nemají cirhózu nebo ji mají kompenzovanou (Child–Pugh A) a čekají na transplantaci jater, by měli být léčeni před transplantací, s respektováním obecných zásad jako u pacientů bez HCC s žádnou nebo kompenzovanou cirhózou.

Monitoring účinnosti a vedlejších účinků léčby

Ke kontrole účinnosti léčby by měly být používány metody s limitem detekce ≤ 15 IU/ml. Alternativu k vyšetřování hladiny HCV RNA může představovat HCV core antigen, pokud vyšetření HCV RNA není dostupné. U pacientů léčených bezinterferonovými režimy by HCV RNA nebo HCV core antigen měly být vyšetřeny na počátku léčby, poté mezi týdnem 2 a 4 ke zjištění adherence (nepovinné), na konci léčby (týden 8, 12, 16 nebo 24 podle délky trvání léčby) a 12 nebo 24 týdnů po konci terapie (SVR12 nebo SVR24). Monitoring účinnosti léčby může být zjednodušen se stanovením HCV RNA nebo HCV core antigenu pouze před léčbou a 12 nebo 24 týdnů po jejím skončení.

Při každé návštěvě by u pacientů léčených bezinterferonovými režimy mělo být pátráno po nežádoucích účincích léčby. Hematologické vedlejší nežádoucí účinky by měly být vyloučeny u pacientů léčených ribavirinem v týdnu 2 a 4 a poté ve 4−8týdenních intervalech. Hodnoty ALT by měly být stanoveny v týdnech 4, 8 a 12 (24) léčby a 12 nebo 24 týdnů po léčbě. Zvýšení hladiny ALT během léčby by mělo vést k okamžitému vyšetření hepatitidy B. Ledvinné funkce by měly být kontrolovány pravidelně u pacientů léčených sofosbuvirem, zvláště u pacientů se sníženou eGF. Pacienti léčení simeprevirem a kombinací ritonavirem zesíleného paritapreviru, ombitasviru a dasabuviru by měli pravidelně podstupovat vyšetření nepřímého bilirubinu.

Úprava dávky není nutná u pacientů s renálním poškozením u sofosbuviru a ledispaviru, velpatasviru, daclatasviru a simepreviru. Použití sofosbuviru není doporučováno u pacientů s eGF < 0,5 ml/s/1,73 m². Pokud není jiná možnost, pak by renální funkce u těchto pacientů měly být pečlivě kontrolovány a upravena dávka.

U pacientů s jaterním postižením není nutná úprava dávky sofosbuviru a ledipasviru, velpatasviru nebo daclatasviru. Použití proteázových inhibitorů není doporučeno u pacientů s jaterním onemocněním ve stadiu Child–Pugh B a kontraindikované je u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou (Child–Pugh C).

Ženy v reprodukčním věku a/nebo jejich partneři musí během léčby ribavirinem a 6 měsíců po jejím ukončení používat spolehlivou formu kontracepce.

Během léčby by měly být sledovány účinnost a toxicita současně užívaných preparátů a možné lékové interakce. Současně užívaná medikace s potenciálem možných interakcí by po dobu trvání léčby HCV měla být vysazena nebo změněna na jiný preparát s méně interaktivním potenciálem, pokud je to možné.

Úprava dávky ribavirinu je nutná, pokud dojde k poklesu hemoglobinu pod 100 g/l. Dávka ribavirinu by měla být postupně snižována v krocích po 200 mg. Podávání ribavirinu by mělo být přerušeno, pokud hladina hemoglobinu poklesne pod 85 g/l. Antivirová léčba by měla být zastavena, pokud dojde k nárůstu ALT na více než desetinásobek horní hranice normy, závažné bakteriální infekci bez ohledu na počet neutrofilů (zvláště u pacientů s dekompenzovanou cirhózou) a v případě objevení se závažných nežádoucích účinků nejasného původu.

Následné sledování

Sledování pacientů, kteří dosáhnou setrvalé virologické odpovědi

Necirhotičtí pacienti by měli 48 týdnů po skončení léčby podstoupit vyšetření ALT a HCV RNA (nebo HCV core antigenu). Pokud je ALT normální a HCV RNA negativní, není nutné tyto pacienty dále sledovat.

Pacienti s fibrózou ve stadiu F3 nebo s cirhózou by měli být sledováni každých 6 měsíců pomocí ultrazvuku k vyloučení rozvoje HCC. U těchto pacientů je nutné sledovat a léčit i portální hypertenzi a jícnové varixy, i když po vyléčení infekce HCV je u nerizikových pacientů krvácení z jícnových varixů málo časté.

Pacientům s drogovou závislostí či rizikovým sexuálním chováním by mělo být vysvětleno riziko reinfekce a zavedena opatření k minimalizaci rizika opětovného přenosu HCV. Možná reinfekce by u těchto pacientů měla být každoročně vyloučena pomocí vyšetření HCV RNA.

Sledování pacientů, kteří nebyli léčeni nebo u kterých léčba nepomohla

Neléčení pacienti s chronickou hepatitidou C a ti, u kterých léčba selhala, by měli být pravidelně sledováni. Neinvazivní vyšetření ke stanovení stadia fibrózy je vhodné provádět v intervalu 1−2 roky, u pacientů s pokročilou fibrózou (METAVIR stadium F3) nebo cirhózou je nutné celoživotně každých 6 měsíců provést vyšetření k vyloučení rozvoje HCC.

(epa)

Zdroj: Pawlotsky J. M. et al.; European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol 2015; 63: 199–236, doi: 10.1016/j.jhep.2015.03.025.