Přihlášení

Přihlášený uživatel: . Nejste to Vy? Přihlašte se pod svým e-mailem.

Zadejte prosím své heslo do proLékaře.cz, abychom ověřili, že jste to opravdu Vy.

 
Hemofilie: Novinky
Odborné společnosti
Standardy péče
Kongresy
Zajímavé odkazy
Klasifikace hemofilie
Další...
 

Hemofilie B a genová terapie

Specializace: hematologie
Téma: Hemofilie

Vydáno: 1.7.2015

Hemofilie B a genová terapie

Hemofilie B je X-vázané krvácivé onemocnění, jehož podstatou je deficit koagulačního faktoru IX. Gen pro faktor IX byl klonován již v roce 1982 a právě HB se stala jedním z onemocnění, u nichž se doufá v úspěšné zařazení genetické léčby do terapeutického schématu.

Vědecké důvody pro léčbu hemofilie genovým transferem jsou dobře popsány. Jednak koagulační defekt vychází z poruchy informace (většinou bodové mutace, ale v řadě případů se jedná i o mutace komplexnější) na zmapovaném genu kódujícím faktor IX. Mutace jsou v řadě případů dobře charakterizované. Zásadní informací pro implementaci genové terapie do léčby hemofilie B je fakt, že roky klinické zkušenosti s podáváním koncentrátů chybějícího proteinu u těžké formy nemoci ukázaly, že klinické obtíže spojené s hladinou FXI pod 1 % mohou být poměrně významně zlepšeny již při relativně malém vzestupu hladin FIX nad tuto hladinu. A i přesto, že hemofilie B se vyskytuje ve srovnání s hemofilií A asi 5× méně často, bylo prvních úspěchů s genovou terapií dosaženo právě u hemofilie B, a to proto, že cDNA FIX je dostatečně malá pro to, aby mohla být začleněna do systému virového vektoru.

Skupina vědců ze Spojeného království a USA prokázala, že jednorázové systémové podání vektoru vytvořeného pomocí AAV (adenoasociovaný virus) může být dostačující k dosažení uspokojivé exprese FIX. AAV byl zvolen proto, že má velmi dobrý bezpečnostní profil. Klíčovou výhodou AAV vektorů je to, že zprostředkovávají expresi zejména z epizomální DNA. Riziko integrace do chromozomální DNA příjemce je velmi nízké, čímž se snižuje riziko onkogenetické.

Prvním zvoleným vektorem byl AAV2. Nejdříve byl podán intramuskulárně, následně provedená svalová biopsie sice prokázala expresi FIX v místě podání, ale nedošlo k dostatečnému zvýšení hladin FIX v plazmě. V další fázi byl AAV2 podán do jaterní artérie, což vedlo k velmi dobrému vzestupu hladin FIX (až 12% po 4 týdnech od podání), ale následně se ukázalo, že imunitní systém byl schopen transdukované hepatocyty eliminovat a po 8 týdnech od podání plazmatické hladiny FIX klesly pod 1 %. V jiném případě se prokázalo, že úspěšné transdukci hepatocytů mohly také zabránit vysoké hladiny neutralizačních antiAAV protilátek. Tedy první fáze studií ukázaly, že imunitní systém příjemce může být velmi významnou překážkou genové terapie s využitím vektorů AAV2. Další fází vědecké práce bylo nalezení vhodnějšího vektoru – jednak byl vyvinut tzv. selfkomplementární vektor (scAAV-LP1-hFIXco) a dále se autoři více zaměřili na AAV sérotypu 8 (AAV8), jež se vyskytuje v lidské populaci méně často (25 % oproti 70 % u AAV2) a který má také lepší schopnost úspěšně transdukovat hepatocyty po periferním podání.

Preklinické úspěchy s vektorem nazvaným scAAV2/8-LP1-hFIXco byly následně převedeny do fáze I klinické studie. Do této studie mohli vstoupit jedinci s těžkou formou hemofilie B, u nichž nebyl přítomen inhibitor proti FIX, bez pozitivity testů na HCV a HIV a s normálními jaterními funkcemi, navíc s negativitou protilátek proti AAV8. Prvních 6 pacientů pocházelo z kliniky v Londýně, byli rozděleni do 3 kohort, kterým byly podávány vzestupné dávky vektoru. Úspěch terapie byl závislý na dávce vektoru, ale také na řadě dalších faktorů. Jeden z mužů, kteří obdrželi nejvyšší dávku vektoru, zcela opustil profylaxi a i přes velmi aktivní životní styl (včetně účasti na maratonu) nevyžaduje léčbu koncentrátem FIX. Jeho dosažené hladiny FIX se pohybují kolem 12 %.

Lze tedy shrnout, že výzkum genové terapie a jeho klinické použití u nemocných s hemofilií B je velmi slibný, nicméně autoři jsou si vědomi řady omezení, kterým musí ještě stále čelit. Není pochyb, že bude nezbytné dlouhodobé sledování a také větší kohorta pacientů podstupujících takovýto terapeutický výkon.

(eza)

Zdroj: Patel N. et al. Progress towards gene therapy for haemophilia B. Int Journ Hematology 2014, 99 (4): 372–376.

 

Hodnocení článku

Ohodnoťte článek:     1/5, hodnoceno 1x
 
 

Sdílení a tisk

Doporučit článek e-mailem

Vytisknout
 
 

Čtěte dále

Na léčbě závislé faktory ovlivňující vznik inhibitoru u hemofilie A

V rámci péče o hemofiliky A, kteří dosud nebyli léčeni (PUPs), stále probíhá intenzivní debata o rizikových faktorech spojených s léčbou, které přispívají k rozvoji inhibitoru. Recentně byla publikována data metaanalýzy zabývající se typem a intenzitou expozice koncentrátům faktoru VIII (FVIII).

BAX326 – nový rekombinantní FIX

Baxter vyvinul nový produkt pro léčbu nemocných s hemofilií B – rekombinantní faktor IX (rFIX), označený BAX326. Široký preklinický výzkum hodnotil farmakokinetické vlastnosti, účinnost a bezpečnost tohoto produktu. Bezpečnost a hemostatická účinnost byly potvrzeny také v klinických studiích fáze 2/3.

Neobvyklá koincidence dvou X-vázaných onemocnění

Nedávno byla publikována kazuistika pacienta, u kterého se vyskytly dvě X-vázané choroby – jednak těžká forma hemofilie A (HA) a dále Duchennova muskulární dystrofie (DMD).



Všechny novinky