Levetiracetam a jeho perspektíva v liečbe novorodeneckých konvulzií

Souhrn

Novorodenecké kŕčové stavy patria medzi urgentné situácie, ktoré si vyžadujú promptnú diagnostiku a adekvátny terapeutický zásah. Zásadným patogenetickým faktorom konvulzií je hyperexcitabilita neurónov, podmienená neukončenou maturáciou nezrelého mozgu. Etiológia kŕčov, gestačný vek a charakter EEG nálezu sú hlavnými prediktormi závažnosti postihnutia. Pre prognózu pacienta je však nemenej dôležitá aj vhodne zvolená liečebná stratégia. Nediagnostikované, nesprávne liečené alebo refraktérne konvulzie vedú k ireverzibilným neurologickým zmenám, majú negatívny dopad na ďalší psychomotorický vývin a sú zaťažené vysokou mierou mortality. V liečbe neonatálnych konvulzií sa okrem všeobecne používaného fenobarbitalu dostávajú do popredia aj ďalšie preparáty s porovnateľnou účinnosťou, ale s nižším výskytom nežiadúcich účinkov. Medzi tieto antikonvulzíva patrí aj levetiracetam, ktorého klinické používanie za nedávne obdobie výrazne vzrástlo a predstavuje akceptovateľnú alternatívu.

Klíčová slova:

levetiracetam – novorodenecké kŕče – fenobarbital

ÚVOD

Medzi najčastejšie akútne neurologické príhody novorodeneckého obdobia patria konvulzie, ktorých incidencia sa pohybuje v rozmedzí 1,5 – 5,5/1000 živonarodených donosených detí, nepriamo úmerne stúpa s klesajúcim gestačným vekom a znižujúcou sa pôrodnou hmotnosťou [1]. U prematúrnych novorodencov sú v etiológii záchvatov najviac zastúpené cerebrovaskulárne príčiny, intrakraniálne hemorágie a mozgové infarkty. Najrizikovejším faktorom pre vznik kŕčov u donosených novorodencov je hypoxicko-ischemická encefalopatia (HIE), zvyšok spektra tvoria infekčné a metabolické príčiny, okrajovo doplnené novorodeneckými epileptickými syndrómami [2].

Rôznorodý klinický obraz konvulzií, niekedy s atypickou alebo chýbajúcou symptomatológiou, kladie vysoké nároky na správnu diagnostiku a racionálne zvolenú terapiu. Kľúčovým faktorom v diferenciálnej diagnostike je odlíšenie epileptických paroxyzmov od prípadných autonómnych alebo benígnych motorických prejavov novorodenca. Z uvedených dôvodov je odporúčaná kontrola klinického stavu a efektu liečby pomocou elektroencefalografického vyšetrenia, či už vo forme video-EEG alebo aspoň amplitúdového EEG záznamu. V oblasti farmakologických postupov je celosvetovo liekom prvej voľby fenobarbital, skupinu druholíniových antikonvulzív tvoria fenytoín, topiramát, midazolam, bumetanid a levetiracetam. Schválenie a používanie nových antikonvulzív je v neonatológii problematické a častokrát vedie k off-label používaniu liekov, ktoré prešli klinickým skúšaním len u starších detí alebo dospelých [3]. Situáciu navyše sťažuje skutočnosť, že cieľovým orgánom pôsobenia antikonvulzív sú vulnerabilné mozgové štruktúry, nachádzajúce sa po narodení dieťaťa ešte stále v rizikovom období svojho vývoja.

ŠPECIFIKÁ NOVORODENECKÉHO MOZGU

Činnosť mozgu novorodenca je determinovaná svojimi unikátnymi vlastnosťami, ktoré ju odlišujú od neurofyziologických procesov v mozgu dospelých. Tendencia k hyperexcitabilite je v nezrelých neurónoch výrazne vyššia a má svoj multifaktoriálny pôvod. Zapríčiňuje ju najmä rýchlejšia maturácia a relatívny nadbytok excitačných neurotransmiterov (glutamát) oproti inhibičnému systému (GABA). Vekom podmienená tvorba iónových kanálov, modulácia neuropeptidov a aktivácia mikroglie takisto ovplyvňujú schopnosť neurónov generovať paroxyzmálnu aktivitu. Pre včasné štádiá postnatálneho vývoja je typické prechodné zvýšenie expresie excitačných receptorov pre glutamát (NMDA, AMPA) alebo prevaha sodík-draslík-chloridových kotransportérov (NKCC1) nad draslík-chloridovými (KCC2) [2]. Excitabilita neurónov je potencovaná modifikovanými glutamátovými receptormi, k jej zvýšeniu prispievajú aj zmeny v homeostáze chloridových aniónov, ktoré navyše určujú špecifickosť odpovedí nezrelého mozgu. Aktivácia GABA-receptorov adultných neurónov vedie k otvoreniu ich postsynaptických chloridových kanálov, čím dochádza ku zvýšeniu intracelulárnej koncentrácie chloridov a k postupnej hyperpolarizácii. Tá má za následok zníženie excitability nervových buniek. V nezrelých neurónoch je však situácia odlišná. Výsledkom nadmernej aktivity NKCC1 kotransportérov je trvalo zvýšená hladina chloridov intracelulárne. Stimulácia GABA-receptorov tak už nevedie k ďalšiemu influxu chloridových aniónov, naopak, chloridový gradient sa obráti, dochádza k efluxu chloridov extracelulárne a k následnej depolarizácii s ďalším šírením akčného potenciálu [4]. Kombinácia zvýšenej excitačnej neurotransmisie, nedostatok inhibičných mechanizmov a obrátený gradient Cl¯ znižuje prah pre novorodenecké konvulzie [5]. Na druhej strane, stabilita syntézy GABA v hipokampe, nižšia hustota aktívnych synaptických spojení a nezrelá myelinizácia sťažujú šírenie paroxyzmálnej aktivity. Z uvedených dôvodov majú novorodenecké kŕče väčšinou fokálnu alebo multifokálnu povahu [2].

FENOBARBITAL AKO TRADIČNÉ ANTIKONVULZÍVUM

V terapii novorodeneckých kŕčov je už niekoľko desaťročí liekom prvej línie fenobarbital, agonista GABA_A-receptorov, ktorý patrí k najstarším a najširšie používaným antikonvulzívam. Bohužiaľ, v neonatológii je miera odpovede na jeho použitie oveľa nižšia než u starších detí a dospelých. Možným vysvetlením je mechanizmus jeho účinku na GABA_A-receptory nezrelých neurónov, kedy namiesto požadovaného inhibičného efektu, dochádza častokrát až k paradoxnej excitácii (obr. 1).

Všeobecne známe nežiaduce účinky fenobarbitalu ako sedácia, depresia dýchania, bradykardia alebo hypotenzia sú zvládnuteľné na jednotkách intenzívnej starostlivosti a nepredstavujú kontraindikáciu jeho podávania. Diskutabilnou však zostáva otázka možných dlhodobých negatívnych účinkov na vyvíjajúci sa mozog, ktoré boli opakovane potvrdené v štúdiách so zvieracími modelmi. Viaceré práce preukázali, že fenobarbital spôsobuje zvýšenú apoptózu neurónov kortexu, bielej hmoty alebo limbického systému. Pravdepodobne alteruje aj prirodzený synaptický vývoj hipokampu, čo môže vysvetľovať pozorovaný pokles kognitívnych funkcií po jeho užívaní. V neposlednom rade sa predpokladá aj fenobarbitalom indukované poškodenie GABA_A-receptorov, s následnou prevahou excitačnej neurotransmisie v dospelosti [5].

LEVETIRACETAM, LIEK DRUHEJ VOĽBY

V štandardoch a odporúčaniach liečby novorodeneckých kŕčov síce naďalej ako liek prvej voľby figuruje fenobarbital, avšak obavy z jeho nežiadúcich účinkov sú podnetom pre hľadanie nových terapeutických možností. Jedným z príkladov môže byť topiramát, s experimentálne potvrdenými neuroprotektívnymi vlastnosťami najmä v spojení s HIE. Ďalším z portfólia druholíniových preparátov je levetiracetam, ktorého antikonvulzívne použitie za poslednú dekádu vzrástlo z menej ako 10 % na súčasných takmer 40 % [5].

Levetiracetam bol objavený v roku 1992 a počas nasledujúcich 3 rokov sa výskum jeho farmakodynamických vlastností stal predmetom intenzívneho záujmu. Jednoznačne presný mechanizmus jeho účinku nie je doposiaľ známy, nevykazuje však žiadne spoločné vlastnosti s ostatnými klasickými antikonvulzívami. Nezasahuje do GABA-ergnej neuromodulácie (neviaže sa na GABA-ergné receptory) a neinhibuje ani napäťovo závislé sodíkové kanály [6]. Bolo opakovane preukázané, že má schopnosť väzby na tzv. synaptický vezikulárny proteín (SV2), ktorý bol doteraz detegovaný len v mozgovom tkanive. SV2 je súčasťou synaptických plazmatických membrán a tvorí aj obsah synaptických vezikúl [7]. Modulácia SV2A-receptora predstavuje primárny mechanizmus, ktorým levetiracetam blokuje presynaptické uvoľňovanie glutamátu (obr. 1).

Predpokladá sa, že levetiracetam má navyše aj schopnosť inhibovať presynaptické kalciové kanály, znižovať tým influx kalcia do buniek a následne tak obmedziť exocytózu intracelulárnych častíc obsahujúcich glutamát. Komplexne tak dochádza k inhibícii glutamátergného systému, ako hlavného predstaviteľa excitačnej neurotransmisie [4]. Keďže SV2A-receptor sa nachádza vo všetkých oblastiach mozgu, levetiracetam je dobre účinný nielen pri generalizovaných, ale najmä pri parciálnych záchvatoch, ktoré sú pre novorodenecký vek typické [8].

LEVETIRACETAM V CENTRE ZÁUJMU

Nárast klinického použitia levetiracetamu bol sprevádzaný celým radom štúdií, ktorých cieľom bolo posúdenie jeho účinnosti a bezpečnosti, najmä s ohľadom na maturáciu a správny vývoj nervových funkcií. Prvou randomizovanou štúdiou, ktorá porovnala účinnosť levetiracetamu a fenobarbitalu, bola štúdia NEOLEV2. Súbor tvorili donosení novorodenci, rozdelení do dvoch ramien podľa zvolenej antikonvulzívnej terapie. Podmienkou zaradenia do súboru bola EEG potvrdená kŕčová aktivita, rovnako aj odpoveď na liečbu monitoroval kontinuálny video-EEG záznam. Iniciálna dávka levetiracetamu bola stanovená na 40 mg/kg, ak konvulzie pretrvávali, bolo aplikovaných ďalších 20 mg/kg. V skupine s fenobarbitalom bola úvodná a aj prípadná opakovaná dávka 20 mg/kg. V prípade, že konvulzie pretrvávali aj po úvodných dvoch dávkach, v treťom kroku bolo podané opačné testované antikonvulzívum. V skupine s fenobarbitalom dosiahlo počas prvých 24 hodín vymiznutie konvulzií 80 % pacientov, v ramene s levetiracetamom to bolo len 28 %. Zaujímavé je zistenie, že až 24 % pacientov vôbec nereagovalo na liečbu a kŕče u nich pretrvávali aj po podaní opačného antikonvulzíva. Tento údaj potvrdzuje častú refraktérnosť novorodeneckých kŕčov aj voči kombinovanej antikonvulzívnej terapii [9].

Odlišné výsledky v účinnosti terapie fenobarbitalom a levetiracetamom priniesla práca Bättigovej et al. z rokov 2012 – 2020. Do súboru bolo zaradených 108 novorodencov (vrátane prematúrnych) s rôznou etiológiou konvulzívnych prejavov (hypoxicko-ischemická encefalopatia, vaskulárne abnormality, infekcia, geneticky podmienené epilepsie, mozgové malformácie). Kompletná odpoveď na liečbu bola porovnateľná v obidvoch skupinách (45 % levetiracetam, 36 % fenobarbital). Autori preto považujú levetiracetam za adekvátnu a vhodnú alternatívu, najmä pre absenciu nežiaducich vedľajších účinkov spájaných s fenobarbitalom [10]. K podobnému záveru dospeli aj Akeel et al. v štúdii 104 pacientov, kedy v priebehu prvých 24 hodín pozorovali vymiznutie kŕčovej aktivity u 78 % novorodencov liečených levetiracetamom, vo fenobarbitalovej skupine to bolo u 65 % pacientov. Terapia levetiracetamom sa nespájala so žiadnymi krátkodobými vedľajšími účinkami, naopak, až u 12 detí liečených fenobarbitalom bola prítomná hypotenzia, bradykardia alebo depresia dýchania [11].

Otázke bezpečnosti a možnému neuroprotektívnemu účinku levetiracetamu sa venovali viaceré experimentálne štúdie na animálnych modeloch. Manthey et al. aplikovali dávky až 100 mg/kg a nezaznamenali žiadne patologické nálezy pri histologickom vyšetrení mozgového tkaniva skúmaných zvierat [12]. Zaujímavé výsledky priniesla práca Kilicdag et al., v ktorej autori hodnotili stupeň apoptózy neurónov v skupine zvierat liečených levetiracetamom oproti skupine, ktorej sa podával len fyziologický roztok. Apoptóza bola indukovaná arteficiálnou mozgovou hypoxiou a jej mieru stanovila detekcia DNA fragmentov z alterovaných neurónov (TUNEL metóda). Výsledky preukázali signifikantne nižšie množstvo apoptotických buniek u zvierat liečených levetiracetamom v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktorá dostávala fyziologický roztok. Uvedený výsledok snáď implikuje budúcnosť využitia levetiracetamu v terapii konvulzii novorodencov s anamnézou HIE [13].

V novembri 2020 Hooper et al. publikovali rozsiahlu metaanalýzu, v ktorej zhodnotil výsledky 14 štúdií, zaoberajúcich sa účinnosťou a bezpečnosťou levetiracetamu. Súbor tvorilo 1188 prematúrnych a donosených novorodencov, terapeutický cieľ bol definovaný ako ukončenie konvulzií do 24 hodín od začatia liečby. Súčasne boli hodnotené krátkodobé nežiadúce účinky, úmrtnosť pred prepustením a dlhodobé poruchy vývoja nervovej sústavy [14]. Komplexná analýza ukázala, že celková účinnosť levetiracetamu bola v priemere 45 %, avšak nižšia bola u pacientov s diagnózou hypoxicko- ischemickej encefalopatie alebo intrakraniálnou hemorágiou. Práce hodnotiace levetiracetam a fenobarbital poukázali na ich približne rovnakú efektivitu a len jedna zo štyroch randomizovaných štúdií označila levetiracetam za menej účinný. V jeho prospech však hovorí nižšie riziko krátkodobých nežiaducich účinkov. Autori, ktorí v hodnotení konvulzií používali len klinické kritéria, zaznamenali vyššiu mieru ukončenia záchvatov v porovnaní s tými, ktorí korelovali klinický nález s EEG záznamom. Správna interpretácia záverov je však obmedzená rôznorodou etiológiou kŕčových stavov, diskrepanciami vo veľkosti podávanej dávky antikonvulzív, resp. absenciou EEG monitoringu v niektorých prácach. V kontexte daných výsledkov je potrebné orientovať dizajn budúcich štúdií smerom ku homogénnej vzorke pacientov za nutnej kontroly efektívnosti liečby pomocou EEG [14].

Viac svetla do problematiky možno prinesie len nedávno ukončená francúzska multicentrická štúdia LEVNEONAT-1. Jej hlavným cieľom je určiť optimálne dávkovanie, zhodnotiť účinnosť a bezpečnosť intravenózne podávaného levetiracetamu. Do štúdie boli zaradení novorodenci s anamnézou hypoxicko-ischemickej encefalopatie, ktorí museli spĺňať niekoľko kritérií (hmotnosť nad 1800 g, minimálne 36 g. t., postnatálny vek menej ako 72 hodín). Za účelom nájsť najvhodnejší dávkovací režim boli novorodencom podávané nasycovacie dávky v rozmedzí od 30 mg/kg do 60 mg/kg, udržiavacie dávky tvorili 25 % úvodnej dávky a boli aplikované počas nasledujúcich 3 dní. Vo výsledkoch bude hodnotená efektivita liečby, farmakokinetické súvislosti a samozrejme aj monitoring nežiadúcich účinkov, ktoré sa u pacientov prejavili v priebehu prvých 30 dní života. Závery štúdie by mali byť čoskoro k dispozícii [15].

Väčšina pracovísk odporúča iniciovať liečbu levetiracetamom nasycovaciou dávkou 40 – 50 mg/kg i.v. a pokračovať udržiavacou dávkou 20 – 25 mg/kg každých 12 hodín. Uvedená dávkovacia schéma je v súlade s výsledkami farmakokinetických štúdií, ktoré vzhľadom na väčší distribučný objem navrhujú vyššiu nasycovaciu dávku pre novorodencov v porovnaní so staršími deťmi alebo dospelými. Ďalším záverom z uvedených prác je odporúčanie, aby počas prvých týždňov života bol uprednostnený 12-hodinový interval udržiavacej dávky vzhľadom na nezrelosť renálnych funkcií, keďže je primárne vylučovaný obličkami s biologickým polčasom 8,9 hodín. Liečba levetiracetamom si štandardne nevyžaduje monitoring plazmatických koncentrácií, na jeho metabolizme sa nepodieľa systém cytochrómu P450, neboli pri ňom popísané ani klinicky významné liekové interakcie [4].

ZÁVER

Stratégia antikonvulzívnej liečby v neonatológii sa z historického hľadiska príliš nemení a ostáva primárne orientovaná na fenobarbital, ktorý je v tejto indikácii používaný už niekoľko desaťročí. Hoci sa s ním spája dlhodobá prax a najväčšie klinické skúsenosti, jeho postavenie hendikepujú pribúdajúce poznatky ohľadom negatívneho dopadu na vyvíjajúci sa mozog novorodenca. Levetiracetam patrí k liekom, ktoré sa z miesta alternatívnych preparátov dostávajú na pozíciu iniciálnej terapie novorodeneckých kŕčov. Jednotlivé štúdie venujúce sa tejto problematike však zatiaľ predstavujú príliš heterogénnu skupinu na to, aby ich závery mohli viesť k zmene terapeutických algoritmov. Limituje ich rozdielne etiologické pozadie konvulzií, spôsob hodnotenia efektivity liečby, v mnohých prípadoch aj chýbajúca korelácia klinických prejavov s EEG záznamom. Pre objektívnosť je však nutné spomenúť, že relevantné štúdie absentujú aj pri samotnom fenobarbitale.

Takmer všetky realizované práce potvrdili dostatočnú účinnosť levetiracetamu, minimálne na úrovni ostatných antikonvulzív, v jeho prospech svedčí aj vyhovujúci bezpečnostný profil [5]. Levetiracetam tak nepochybne predstavuje sľubnú perspektívu v rozšírení liečebného portfólia novorodeneckých konvulzií.

Konflikt záujmu: žiadny.

Došlo do redakcie: 9. 3. 2023

Adresa pre korešpondenciu:

MUDr. Lucia Čaklošová

Novorodenecké oddelenie

Hornooravská nemocnica s poliklinikou Trstená

Mieru 549/16

028 01 Trstená, SR

e-mail: luc.caklosova@gmail.com