Známe dobře metformin?

Souhrn

Metformin je antidiabetikum ze skupiny biguanidů, které se užívá jako lék první volby při terapii diabetu 2. typu. Jeho efekty jsou založeny mimo jiné na zvýšené citlivosti tkáně na inzulin a inhibici glukoneogeneze v játrech. Tablety se obvykle užívají jednou až třikrát denně s jídlem, retardované formy se podávají jedenkrát denně. Mezi nejčastější možné nežádoucí účinky patří gastrointestinální poruchy, zejména na začátku léčby. Obávaná laktátová acidóza je naštěstí velmi vzácná, relativně často přehlédnutým nežádoucím účinkem je snížení hladiny vitaminu B12. Porucha funkce ledvin již není chápána jako absolutní kontraindikace léčby metforminem, v současnosti se považuje za přípustnou léčba až do eGFR 30 ml/ min za předpokladu stability renální funkce a dobré spolupráce pacienta. Je však nutné redukovat dávku léčiva. Pacient léčený metforminem by měl být poučen o nezbytnosti vysadit léčbu a konzultovat lékaře v akutních situacích, jako jsou febrilní stavy, operační výkony či jiné stresové situace.

HHistorie metforminu je velmi působivá. Objev tohoto léčiva lze vysledovat až k průkopnické práci s extrakty z byliny Galega officinalis (jestřabina lékařská z čeledi bobovitých), která vedla k charakterizaci účinků účinné látky s názvem galegin snižující krevní tlak. Příbuzné látky byly využívány však již v 17. století. V roce 1922 byl metformin poprvé syntetizován Wernerem a Bellem na Trinity College v Dublinu. V roce 1929 se objevila první zpráva o metforminu od dvou německých vědců, kteří tuto látku použili na zvířecím modelu s horečkou. V této studii byl metformin testován jako terapeutický prostředek k léčbě chřipky. To byla také původní indikace pro použití metforminu. Následně se objevily zprávy o hypoglykemii následkem této léčby. Tak vznikl metformin jako lék na cukrovku, který byl v 50. a 60. letech 20. století schválen v mnoha zemích Evropy. Obavy z laktátové acidózy vedly k tomu, že se metformin v USA nepoužíval nebo jen velmi zřídka. Teprve velká americká preventivní studie (Diabetes Prevention Program – DPP) změnila tento pohled na metformin v USA, takže zde byl v roce 1995 opět zaregistrován. Aktuálně se zdá pozice metforminu v léčbě diabetes mellitus (DM) 2. typu neotřesitelná vzhledem k jeho účinnosti a dostupnosti, jeho užití se rozšiřuje i do stadia prediabetu, a není-li přítomna kontraindikace, představuje metformin prostředek první volby k léčbě DM 2. typu, který pak je doplňován o různá další antidiabetika nebo i inzulin. Metformin je aktuálně zkoumán v řadě experimentálních indikací (např. onkologie).

Struktura a vlastnosti

Metformin (nebo-li N,N – dimethylbiguanid, sumární vzorec C4H11N5, molekulová hmotnost = 129,2 g/mol, Obr. 1) je v léčivých přípravcích obsažen jako metformin-hydrochlorid, bílý krystalický prášek téměř bez zápachu a mírně hořké chuti, který je snadno rozpustný ve vodě. Jedná se o dimethylovaný biguanid odvozený od guanidinu. K dispozici je nejčastěji jako neretardovaný preparát, ale i ve formě s prodlouženým uvolňováním (XR – extended release). Posledně jmenovanou formu lze podávat jedenkrát denně, pacient by však měl být upozorněn na zdánlivou možnost průchodu tablety trávicím traktem, která je pak viditelná v toaletní míse. Ve skutečnosti jde o matrix retardované tablety.

Metformin má antidiabetické účinky a snižuje hladinu cukru v krvi. Inhibuje vstřebávání glukózy ve střevě, inhibuje glukoneogenezi a glykogenolýzu v játrech, snižuje inzulinovou rezistenci a zvyšuje příjem glukózy do tkání, například do svalů. Metformin se proto také nazývá „inzulinový senzitizér“. Někdy je tento jeho efekt vnímán jako rozhodující pro jeho antidiabetickou účinnost, podstatnější je však útlum glukoneogeneze. Pochopení farmakodynamického efektu je podstatné – u některých forem diabetu (např. steroidní, po diabetogenních léčivech, jako je např. takrolimus, nemusí být při monoterapii metforminem dosaženo optimálního efektu – tzv. NODAT – newly onset diabetes after transplantation). V takových případech jsou nezbytná inzulinová sekretagoga (deriváty sulfonylurey, inkretiny), event. pak i inzulin.

Ačkoli je efekt metforminu na organismus dobře popsán, mechanismus účinku na molekulární úrovni do detailu neznáme. Cílovým orgánem jsou hlavně játra, kde vlivem metforminu dojde k inhibici glukózo-6-fosfatázy, stimulaci AMP kinázy (viz následující text) a útlumu glykogenolýzy. Snížením produkce glukózy v játrech dojde k poklesu glykemie nalačno. Zároveň nastane suprese oxidace mastných kyselin (nezávisle na inzulinu) a snížení hladiny triglyceridů. Metformin je do buňky transportován prostřednictvím transportérů organických kationtů OCT 1, 2 a 3 a monoaminového transportéru plazmatické membrány (PMAT). Transport metforminu ven z buňky je zprostředkován transportéry MATE1/2 (multidrug and toxin extrusion). Předpokládá se, že metformin zprostředkovává většinu svých buněčných účinků prostřednictvím aktivace AMP kinázy. Inhibuje elektronový transportní řetězec mitochondriálního komplexu 1, což vede ke snížení hladiny ATP, zvýšení poměru AMP/ATP, a tím ke zvýšení aktivace AMPK a také ke snížení tvorby reaktivních forem kyslíku (ROS). Aktivace AMPK vede k inhibici dráhy mTOR, což může vysvětlovat některé zvažované protinádorové účinky metforminu. Bylo také prokázáno, že metformin aktivuje AMPK prostřednictvím serin-threoninové jaterní kinázy B1 (LKB1), kde dochází k fosforylaci (aktivaci) AMPK. Proteinový produkt SIRT1, sirtuin 1, je předřazená deacetyláza, která aktivuje LKB1 prostřednictvím deacetylacec v době buněčného stresu a snížené buněčné energie, kdy je poměr NAD+/ NADH vysoký, a je také předpokládaným místem účinku metforminu.

Na rozdíl od sulfonylurey nestimuluje metformin sekreci inzulinu, a je-li podáván v monoterapii, nevyvolává hypoglykemii. Poločas rozpadu se v případě neretardované formy pohybuje v rozmezí 17 až 18 hodin.

Indikace a dávkování

Metformin je indikován k léčbě diabetes mellitus 2. typu, v monoterapii nebo v kombinaci s jinými antidiabetiky či inzuliny. Podle mnoha doporučení (např. konsenzus EASD/ADA) je lékem první volby metformin. Metformin je někdy užíván off-label také u diabetu 1. typu v případě, je-li třeba prolomit inzulinorezistenci (u diabetiků 1. typu s dlouhou anamnézou onemocnění a obezitou – tzv. „double diabetes“). Maximální dávka při normální renální funkci je 3000 mg/ den ve třech denních dávkách, 2000 mg/den v případě retardované formy. V současnosti lze podávat metformin až do eGFR 30 ml/min, dávku je však nutno redukovat na polovinu.

Kontraindikace léčby metforminem

Přecitlivělost na účinnou látku, např. intolerance metforminu pro průjmy • Metabolická acidóza, např. při pokročilé renální insuficienci • Diabetické kóma a prekóma • Těžká renální insuficience • Akutní stavy, které mohou zhoršit funkci ledvin (eGFR pod 30 ml/min) • Intravaskulární aplikace kontrastních látek obsahujících jod pro rentgenová vyšetření • Onemocnění, která mohou způsobit tkáňovou hypoxii (chronická respirační insuficience, těžké chronické srdeční selhání aj.) • Jaterní nedostatečnost • Akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus Cílem těchto kontraindikací je především zabránit vzniku laktátové acidózy.

Lékové interakce

Na glykemii má vliv řada substancí, čímž může dojít k farmakodynamické interakci (např. s deriváty sulfonylurey). Metformin podléhá aktivní tubulární sekreci v ledvinách a je substrátem transportérů organických kationtů OCT1 a OCT2. Může dojít k odpovídajícím interakcím, například s cimetidinem.

Nežádoucí účinky

Mezi nejčastější možné nežádoucí účinky, zejména na začátku léčby, patří gastrointestinální poruchy, jako je kovová chuť v ústech, nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha a nechutenství. Retardované přípravky jsou v tomto ohledu poněkud lépe snášeny. Metformin může snižovat hladinu vitaminu B12 a může být indikována jeho suplementace. Zřídka způsobuje hypoglykemii a nezpůsobuje přírůstek hmotnosti. Závažným nežádoucím účinkem, který může být v nejhorším případě smrtelný, je laktátová acidóza. Podle literatury se však vyskytuje jen velmi vzácně, a hlavně v přítomnosti dalších rizikových faktorů (tkáňová hypoxie, septické stavy, akutní orgánové dysfunkce). Souvislost mezi samotnou léčbou metforminem a vznikem laktátové acidózy bez precipitujících faktorů je sporná.

Aktuální poznatky k metforminu

Přestože je metformin v terapii diabetu zaveden již několik desetiletí, stále se dozvídáme o nových příznivých účincích. Metformin snižuje chuť k jídlu a zdá se, že má trvalý pozitivní účinek na střevní mikrobiom, mikroorganismy a jejich biologické funkce v trávicím traktu. V současné době se zkoumají další pozitivní účinky, například na růst nádorových buněk, rozvoj demence nebo na důležité hormony regulující metabolismus glukózy

Metformin je užíván i v některých dalších indikacích (zčásti off-label). Již byl zmíněn prediabetes, u něhož může metformin oddálit vznik diabetu nebo mu dokonce zabránit. Další takovou indikací je gestační diabetes – metformin může u žen s tímto onemocněním pomoci kontrolovat glykemii během těhotenství. Zde již nejde o off-label indikaci, aktuálně je metformin vedle inzulinu jediným schváleným antidiabetikem v těhotenství.

Syndrom polycystických ovarií (PCOS) postihuje spíše mladé ženy, v jejichž vaječnících se tvoří mnohočetné cysty. Časté jsou poruchy cyklu a problémy s plodností, obezita a hirsutismus. Ačkoli výsledky klinických studií jsou nejednotné, metformin se již léta přede pisuje ženám s PCOS s cílem regulace cyklu, obnovení fertility a hyperglykemie. Další využití metforminu může představovat léčba antipsychotiky (neuroleptiky), jejichž častým nežádoucím účinkem je výrazný přírůstek hmotnosti (typicky např. olanzapin, klozapin). Metformin může u některých osob užívajících tyto léky snižovat přírůstek hmotnosti.

Metformin také zpomaluje stárnutí u zvířecích modelů a snižuje výskyt onemocnění souvisejících se stárnutím, jako jsou neurodegenerativní onemocnění a nádorová onemocnění. Navzdory jeho širokému používání zůstávají mechanismy, jimiž metformin příznivě ovlivňuje stárnutí, z velké části neznámé. Navíc ne všichni jedinci, kterým byl metformin předepsán, vykazují stejný prospěch z léčby a u některých osob se objevují nežádoucí účinky. Proto bude třeba před širším využitím metforminu jako potenciálního léčiva v anti-aging medicíně dalších studií.

Zájem o potenciální klinické přínosy metforminu se rozšířil i na nejrůznější zánětlivá onemocnění (jak infekční, tak neinfekční), jako je např. revmatoidní artritida, malárie, různé virové infekce.

Závěr

Metformin je v současnosti základním antidiabetikem v terapii DM 2. typu. Při dodržení základních bezpečnostních opatření jde o bezpečné, efektivní a dobře tolerované léčivo, jež nachází využití u stále širšího spektra pacientů (např. s prediabetem, v graviditě, s mírně až středně pokročilou renální insuficiencí). Velmi zajímavé je jeho perspektivní využití v anti-aging medicíně a v prevenci a léčbě různých civilizačních, neurodegenerativních a nádorových onemocnění.