Základní postupy při diagnostice a léčbě familiární hypercholesterolemie

Souhrn

Familiární hypercholesterolemie (FH) patří mezi nejčastější geneticky podmíněná metabolická onemocnění na světě, a přesto není velmi často včas diagnostikována a správně léčena. Vysoké hodnoty LDL-cholesterolu, které pacientům tato diagnóza přináší, mohou mít bez léčby až fatální následky již v mladém věku. Tento článek shrnuje základní diagnostická kritéria a důležité momenty v léčbě FH. Jelikož se u pacientů s FH neobejdeme bez farmakologické terapie, jejíž základ by měl tvořit statin, upozorňujeme v článku i na častá úskalí statinové léčby.

Familiární hypercholesterolemie je geneticky podmíněné onemocnění, které způsobuje zvýšené hodnoty celkového a LDL-cholesterolu v krvi. Tito pacienti mají mnohonásobně vyšší riziko rozvoje aterosklerózy a z ní plynoucích komplikací. Je proto důležité tuto nemoc včas odhalit a zahájit adekvátní terapii, abychom manifestaci aterosklerotických komplikací předešli nebo ji oddálili.

Patofyziologie

FH může být způsobena mutacemi v genech pro LDL receptor, apolipoprotein B nebo proprotein subtilisin/kexin konvertázu (PCSK9); nejčastější je mutace pro LDL receptor (Tab. 1). Všechny tyto mutace v konečném důsledku vedou k poruše metabolismu LDL-cholesterolu, která způsobí jeho zvýšené hladiny v krvi. Mutace v genu pro LDL receptor je autosomálně dominantní a většinou heterozygotní, vzácněji i homozygotní. Frekvence výskytu pacientů s heterozygotní formou FH je 1 : 250 a homozygotů 1 : 160 000 až 300 000.1 Homozygoté mívají hodnoty celkového cholesterolu 15–30 mmol/l a ischemická choroba srdeční (ICHS) se u nich bez léčby projeví většinou do 20 let věku. U heterozygotů nacházíme hodnoty celkového cholesterolu nižší a známky ICHS se u nich většinou projevují mezi 30. až 50. rokem života.²

Diagnostika

Pomýšlet na FH by se mělo vždy, když má pacient hodnotu celkového cholesterolu vyšší než 8 mmol/l nebo LDL-cholesterolu vyšší než 5 mmol/l a je u něj vyloučena sekundární hypercholesterolemie, kterou může způsobit např. nefrotický syndrom, hypothyreóza, porucha funkce jater, léčba kortikosteroidy či anorexie. ^{1, 2, 3} Návod na pravděpodobnost diagnózy FH nám dávají tzv. Dutch Lipid Clinic Network Criteria (Tab. 2).^{1, 3, 4} Z tabulky je vidět, že je třeba pátrat v rodinné i osobní anamnéze po známkách a předčasných manifestacích aterosklerózy. Při fyzikálním vyšetření konkrétního pacienta se pátrá po arcus lipoides corneae, šlachových xantomech či xantelesmatech. Sledují se projevy aterosklerózy koronárních tepen, tepen dolních končetin či krkavic. Na FH se má myslet též u pacientů s ICHS, která se projevila předčasně, tzn. u mužů mladších 55 let a žen mladších 60 let. Dále u osob, u jejichž příbuzných se aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (ASKVO) manifestovalo předčasně nebo u jejichž příbuzných se objevily šlachové xantomy. Pacienta s podezřením na FH je třeba referovat do centra MEDPED (Make Early Diagnosis To Prevent Early Deaths in Medical Pedigrees), jejichž seznam je uveden na www.athero.cz. Pokud je diagnostikován první případ FH v rodině, je následně doporučeno vyšetření všech pokrevních příbuzných, tzv. kaskádový rodinný screening.^{3, 5}

Léčba

Pokud zahájíme léčbu včas a vedeme ji správně, zlepšíme pacientovu životní prognózu. V léčbě hypercholesterolemií obecně bychom měli dosahovat hodnoty LDL-cholesterolu doporučené podle stupně rizika ASKVO, které stanovují tabulky SCORE z roku 2019 (Tab. 3 a 4). Pacient s FH však vždy patří do vysokého KV rizika i bez dalších rizikových faktorů!

Úprava životního stylu, tj. zavedení racionální diety s omezením nasycených mastných kyselin, nekouření a pravidelná pohybová aktivita, případně úprava hmotnosti, je základem léčby každé dyslipidemie. U pacientů s extrémními hodnotami cholesterolu však co nejdříve přistupujeme i k farmakologické léčbě, tj. k léčbě statinem.

Statiny

Statiny, které blokují endogenní syntézu cholesterolu, jsou základním kamenem farmakologické léčby hypercholesterolemie. Tím, že díky jejich působení není dostatek cholesterolu v jaterních buňkách, dojde ke zvýšené expresi LDL receptorů a zvýšenému vychytávání LDL-cholesterolu z plazmy. Léčba statinem se indikuje po dvou laboratorních měřeních provedených v rozsahu 1–12 týdnů. Před zahájením léčby by se měly stanovit hodnoty kreatinkinázy (CK) a jaterních testů AST a ALT. Terapie statinem se u pacientů s FH zahajuje nejlépe ve vysoké nebo maximální dávce, tj. atorvastatin (40–80 mg) nebo rosuvastatin (20–40 mg). Jedná se o dlouhodobě působící statiny, a proto není nutno podávat je na noc, jak tomu bylo u starších statinů v minulosti.

Kontrolu účinnosti léčby je doporučeno provést za 3 měsíce, kdy se kromě subjektivních potíží pacienta sleduje lipidogram, CK a jaterní testy. Pokud pacient dobře toleruje léčbu (neudává žádné vedlejší účinky), nedojde k významnému zvýšení CK a jaterních testů (viz dále) a dosáhne cílové hodnoty LDL-cholesterolu, pokračuje se v léčbě statinem. Další kontroly probíhají v 6–12měsíčních intervalech individuálně podle potřeby. Kontrolu jaterních testů a CK se nedoporučuje provádět pravidelně, pouze při potížích pacienta (viz dále) nebo při změně léčby.⁵

Velmi často se u pacientů stanoví „intolerance“ statinů. V uvozovkách je slovo intolerance z toho důvodu, že není vždy jasné, zda jde o opravdové nežádoucí účinky spojené s léčbou statiny, anebo pouze o subjektivní dojem pacienta, který si důkladně přečetl příbalový leták či rady „odborníků“ na internetu (jedná se o tzv. nocebo efekt). Nejčastější vedlejší účinky statinů, které se vyskytují asi u 10 % léčených pacientů, jsou svalové potíže (únava, slabost, myalgie, myozitida, rabdomyolýza). Pečlivá anamnéza, která sleduje vztah mezi léčbou a vznikem svalových nežádoucích účinků, charakter obtíží apod., je velmi důležitá a pomůže správné diagnóze statinové intolerance. Pomocným vyšetřením je samozřejmě i hodnota CK, která však není zcela specifická pro následky léčby statinem; CK se zvyšuje např. po opako vaných intramuskulárních injekcích, po vyšší fyzické aktivitě i při řadě dalších chorob. V případě desetinásobného zvýšení horního limitu normy CK nebo trojnásobného zvýšení horního limitu normy jaterních testů se statiny vysazují. Při zvýšení hodnot, které nepřekračují výše uvedený limit, nebo při necharakteristických potížích pacienta nelze léčbu statiny ihned zcela zatratit. Je vhodné snížit dávku statinu, vyzkoušet jiný statin nebo zahájit intermitentní podávání statinu. V tomto případě je zcela nevyhnutelné zahájit kombinaci s dalšími hypolipidemiky.6, 7 Je třeba pomýšlet i na možnou interakci statinů s jinými léky, především kombinace s makrolidovými antibiotiky, cyklosporinem, antimykotiky aj. mohou zvýšit koncentraci statinů v krvi, a tím vyvolat nežádoucí účinky.

Ezetimib

Pokud za pomoci maximální tolerované dávky statinu nedosahujeme cílových hodnot LDL-cholesterolu, přidáme do kombinace ezetimib, který blokuje vstřebávání cholesterolu z tenkého střeva. Menší návrat cholesterolu do organismu vede k jeho snížené koncentraci v krvi a hepatocyty reaktivně zvýší expresi LDL receptorů. Zároveň však vzhledem k nedostatečnému přísunu exogenního cholesterolu dojde k jeho zvýšené produkci jaterními buňkami, proto je výhodné používat ho v kombinaci se statinem (tzv. duální inhibice cholesterolu). Dnes je k dispozici řada fixních kombinací statinu a ezetimibu. Při úplné statinové intoleranci lze užívat ezetimib samostatně, ale efekt monoterapie není tak velký.

Inhibitory PCSK9

Monoklonální protilátky proti PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9) jsou relativně nové léky, jejichž první preskripce byla v ČR umožněna v roce 2018.8 PCSK9 je bílkovina, která fyziologicky pomáhá intracelulární degradaci LDL receptorů, tím, že tento proces zablokujeme, zvýšíme počet LDL receptorů, které budou z krve vychytávat LDL-cholesterol.

Zajímavým objevem je fakt, že léčba statiny zvyšuje koncentrace PCSK9 v krvi, a inhibice PCSK9 tedy zesiluje statinovou léčbu.⁹

Inhibitory PCSK9 (alirocumab, evolocumab) se aplikují s. c. buď 1×, nebo 2× za měsíc a jsou indikovány pacientům, kteří při zavedené tolerované hypolipidemické léčbě nedosahují cílových hodnot LDL-cholesterolu. Léčba je zdravotními pojišťovnami hrazena spolupracujícím pacientům s FH či smíšenou dyslipidemií, kteří v primární prevenci mají LDL ≥ 3,1 mmol/l a jsou léčeni:

• tolerovanou dávkou statinu v kombinaci s ezetimibem,
• ezetimibem při intoleranci statinu,
• nebo netolerují ani statiny, ani ezetimib.

Spolupracujícím pacientům v sekundární prevenci ASKVO s hodnotami LDL ≥ 2,5 mmol/l za stejných podmínek jako u léčby FH. Preskripce je vázána na Centra pro léčbu inhibitory PCSK9.¹⁰

Inclisiran

Na obzoru je nový subkutánně podávaný lék inclisiran. V ČR je již registrován SÚKL, ale zatím k němu nebyla vydána úhradová vyhláška. Jedná se také o biologickou léčbu, která opět cílí na molekulu PCSK9, ale jiným způsobem než inhibitory PCSK9. Inclisiran je malá interferující molekula RNA (siRNA), která způsobí degradaci mRNA bílkoviny PCSK9 v hepatocytech a inhibuje tak její translaci.¹¹ Výhodou inclisiranu je, že se aplikuje méně často než inhibitory PCSK9. Po první dávce se druhá aplikuje za další 3 měsíce a každá další dávka vždy za 6 měsíců.¹² Toto schéma aplikace by mohlo vést k lepší adherenci.

Plazmaferéza

Pokud pacienti na maximální zavedené léčbě nedosahují cílových hodnot LDL-cholesterolu, lze přistoupit k provádění LDL aferézy. Nejsou stanoveny přesné hodnoty indikující pacienta k LDL aferéze.

Indikace k LDL aferéze jsou:

• homozygotní FH,
• heterozygotní FH refrakterní nebo při intoleranci standardní léčby,
• pacienti se zvýšením lipoproteinu(a).

Tento proces sníží hodnoty LDL-cholesterolu o 70–80 %. V ČR se provádí v Hradci Králové a v Praze (IKEM). Homozygoté většinou dochází 1× týdně, ostatní většinou 1× za 14 dní.^{13, 14, 15}

Léčebný postup pro praxi

1. Zvyšování dávek statinů.
2. Při intoleranci ověřit, že se opravdu jedná o nežádoucí účinky statinové léčby (dva různé statiny, různé dávky, intermitentní podávání).
3. Zavedení kombinace statin a ezetimib.
4. Inhibitory PCSK9.

Pokud správně nastavíme léčbu, pak většinou dokážeme snížit hodnotu LDL-cholesterolu na potřebnou mez. Maximální dávka statinu sníží hodnotu LDL-cholesterolu až o 50 %. Přidáme-li k němu do kombinace ezetimib, poklesne LDL-cholesterol o dalších 15 %. Pokud ke statinu s ezetimibem přidáme do trojkombinace inhibitor PCSK9, můžeme hodnotu LDL-cholesterolu zredukovat celkově o 85 %.⁶

Závěr

Na FH je třeba myslet vždy, když má pacient hodnoty celkového cholesterolu 8 mmol/l a vyšší nebo LDL-cholesterolu 5 mmol/l a vyšší, pokud se u pacienta nebo jeho příbuzných 1. stupně manifestuje ASKVO předčasně nebo pozorujeme-li fyzikální známky hypercholesterolemie. Diagnózu upřesníme podle Dutch kritérií. Pokud FH vyhodnotíme jako pravděpodobnou či jistou, referujeme pacienta do centra MED PED, kde proběhne rodinný kaskádový screening a kde budou pacienti dostatečně léčeni.