Moderní terapeutické postupy v léčbě relabovaného a refrakterního lymfomu marginální zóny

Overview

Lymfomy marginální zóny (MZL) představují skupinu indolentních B-lymfoproliferací vycházejících z B-lymfocytů marginální zóny zárodečných folikulů extranodálních tkání, sleziny nebo lymfatických uzlin. Souhrnně tvoří třetí nejčastější skupinu ne-Hodgkinových lymfomů v České republice (ČR). V posledních letech došlo u relabovaného a refrakterního (R/R) MZL k významnému rozšíření terapeutických možností, zejména díky nástupu imunomodulačních a cílených léků. V běžné klinické praxi se uplatňuje zejména kombinace lenalidomidu s rituximabem a inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy (BTKi), především zanubrutinibem. Ve studii fáze IIIb MAGNIFY u 76 pacientů s R/R MZL dosáhla kombinace lenalidomid + rituximab celkové léčebné odpovědi (ORR) 64 % a kompletní remise (CR) 39 %, s mediánem přežití bez progrese (PFS) 41,2 měsíce. Zanubrutinib ve studii fáze II MAGNOLIA vedl u R/R MZL po ≥ 1 linii léčby k ORR 68,2 %, CR 25,8 % a 2letému PFS 70,9 % při příznivém profilu toxicity. Další BTKi, acalabrutinib a pirtobrutinib, mají zatím omezená data z menších studií fáze II. Použití inhibitorů fosfatidylinositol 3-kinázy limituje jejich závažná, imunitně podmíněná toxicita. Velmi perspektivní se jeví buněčná terapie T-lymfocyty s chimerickým antigenním receptorem, především liso-cel, který ve studii TRANSCEND FL u pacientů s mediánem 3 předchozích linií dosahoval ORR až 95,5 %, CR 62,1 % a 2leté PFS až 85,7 %. Data o efektivitě a bezpečnosti bispecifických protilátek u MZL jsou zatím limitovaná. Nejvíce informací je k dispozici u odronextamabu, který ve studii fáze II ELM-2 vedl po selhání ≥ 2 linií léčby k ORR i CR u 79,3 % pacientů. Velmi nadějně se jeví i imunokonjugát loncastuximab tesirin. Předmětem výzkumu jsou dále i kombinace lenalidomidu např. s bispecifickou protilátkou, s anti-CD19 protilátkou tafasitamabem a kombinace BTKi s anti-CD20 protilátkou. Z uvedených léků je v současnosti v Evropě v indikaci R/R MZL registrován pouze zanubrutinib. V ČR žádný diskutovaný lék nemá stanovenou úhradu, jejich použití je tak podmíněno individuálním schválením na §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění.

Klíčová slova:

terapie – relaps – lymfom marginální zóny

ÚVOD

Lymfomy marginální zóny jsou skupinou indolentních B-lymfoproliferací vycházejících z B-lymfocytů marginální zóny zárodečných folikulů lymfatických uzlin, sleziny nebo extranodálních tkání.

Aktuálně platné, 5. vydání WHO klasifikace rozeznává v rámci MZL pět samostatných klinických jednotek:

1. Extranodální lymfom marginální zóny (EMZL, též MALT lymfom) vycházející primárně z extranodálních tkání (s výjimkou kůže) s nebo bez postižení regionálních anebo případně i vzdálených lymfatických uzlin.
2. Splenický lymfom marginální zóny (SMZL) postihující slezinu, kostní dřeň a periferní krev a případně hilové uzliny sleziny (formálně je řazený do skupiny splenických lymfomů a leukémií).
3. Nodální lymfom marginální zóny (NMZL) charakterizovaný postižením lymfatických uzlin a případně kostní dřeně, ale bez extranodálních lézí a bez postižení sleziny.
4. Primárně kožní lymfom marginální zóny (PCMZL) s postižením omezeným pouze na kůži.
5. Pediatrický nodální lymfom marginální zóny (PNMZL) vyskytující se vzácně zejména v adolescenci s typickým postižením hlavy a krčních uzlin a velmi dobrou prognózou [1].

 

U části pacientů s diseminovaným postižením, u kterých je zařazení podle výše uvedených charakteristik obtížné (například současné postižení sleziny a vzdálených lymfatických uzlin anebo extranodální tkáně), je mimo jednotky vymezené WHO klasifikací někdy používán termín „diseminovaný“ MZL [2,3].

MZL jsou v našich podmínkách po difuzním velkobuněčném B-lymfomu (DLBCL) a folikulárním lymfomu (FL) třetí nejčastější skupinou ne-Hodgkinových lymfomů (NHL), společně představují asi 8–9 % všech NHL v dospělém věku [4]. Medián věku v době diagnózy se s výjimkou PNMZL pohybuje mezi 60–70 lety [1].

Jednotlivé typy MZL sdílí společný původ v buňkách marginální zóny zárodečného folikulu, podobný morfologický obraz a imunofenotyp. V patogenezi nemoci pravděpodobně u všech typů sehrává významnou roli dlouhodobá antigenní stimulace v rámci chronického zánětlivého, resp. autoimunitního procesu a z genetického hlediska je charakteristickým nálezem aktivace NF-kappa B dráhy [5]. Jednotlivé typy MZL se ale liší klinickými obrazy, vyvolávajícími etiologickými faktory a na genetické úrovni i odlišnými mechanizmy vedoucími k aktivaci NF-kappa B dráhy [6].

Terapeutický postup u nově diagnostikované nemoci se odvíjí od konkrétního typu, přítomnosti symptomů, rozsahu a lokalizace MZL. U části pacientů není nutné zahájit terapii bezprostředně po stanovení diagnózy a lze volit strategii „watch and wait“, tedy pouze pečlivé sledování bez okamžité intervence. Léčebné možnosti zahrnují eradikaci infekčního agens antibiotiky, radioterapii u lokalizovaných forem EMZL, systémovou léčbu rituximabem v monoterapii či kombinaci s chemoterapií, případně (již výjimečně) splenektomii u SMZL. U nodálního či diseminovaného MZL se obvykle volí imunochemoterapie podle postupů používaných u folikulárního lymfomu (FL).

Přestože léčba první linie je u MZL často velmi efektivní, dochází v průběhu let často k relapsům onemocnění vyžadujícím další linie léčby. V situaci R/R onemocnění vyžadujícího léčbu bývá obvykle volena systémová terapie, a to bez ohledu na subtyp MZL. Léčebné postupy vycházejí tradičně z doporučení pro léčbu R/R FL. Konvenční léčba zahrnuje především režimy imunochemoterapie rituximab –⁠ bendamustin, R-COP (rituximab, cyklofosfamid, vinkristin, prednison) a R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison), případně –⁠ u mladších pacientů s agresivnějším průběhem nemoci –⁠ i intenzivní záchrannou léčbu platinovými režimy s konsolidací vysokodávkovanou chemoterapií s autologní transplantací krvetvorných buněk.

Přes limitované množství studií fáze III došlo v posledních letech k významnému pokroku v oblasti léčebných možností R/R MZL nad rámec konvenční imunochemoterapie.

V tomto článku přinášíme přehled výsledků hlavních klinických studií zkoumající inovativní léčebné postupy u MZL. Tyto jsou přehledně uvedeny i v souhrnné tab. 1 a na obr. 1.

PŘEHLED INOVATIVNÍCH LÉČEBNÝCH POSTUPŮ U R/R MZL

Imunomodulační léčiva

Významnou roli v proliferaci, diferenciaci i perzistenci nádorových buněk u řady B-lymfoproliferací včetně MZL hraje zvýšená signalizace dráhy B-buněčného receptoru (BCR) [7]. Dále je zřejmě podstatný také protektivní efekt nádorového mikroprostředí [8]. Lenalidomid, imunomodulační lék (IMID) druhé generace, vykazuje kromě přímé antineoplastické aktivity dané modulací aktivity důležitých signálních drah, včetně dráhy NF-kappa B, i nepřímý protinádorový efekt ovlivněním řady buněk nádorového mikroprostředí včetně T-lymfocytů, NK-buněk i dendritických buněk [9].

V menší iniciální studii fáze II rakouských autorů u 18 pacientů s R/R EMZL dosahoval lenalidomid v monoterapii ORR 61 % (11/18) a CR 33 % (6/18). Hlavním nežádoucím účinkem ≥ 3. stupně byla neutropenie [10]. V následné studii fáze II u R/R EMZL kombinace lenalidomidu s rituximabem dosahovala ORR až 80 % (37/46), CR až 54 % (25/46) [11].

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze III AUGMENT (NCT01938001) porovnávala u R/R FL a MZL po minimálně 1 linii systémové terapie kombinaci rituximab –⁠ lenalidomid vůči rituximabu s placebem. Pacienti byli léčení kombinací lenalidomidu / placeba v dávce 20 mg denně (10 mg při snížené funkci ledvin) perorálně ve dnech 1–21 v 28denním cyklu po dobu 12 cyklů a intravenózním rituximabem v dávce 375 mg/m² ve dnech 1, 8, 15 a 22 v 1. cyklu a poté vždy v den 1 cyklů 2–5. Ve studii bylo prokázáno signifikantně lepší přežití bez progrese (PFS) u pacientů s R/R folikulárním lymfomem v ramenu s lenalidomidem. V kohortě 63 MZL pacientů byla v ramenu s lenalidomidem pozorovaná numericky vyšší ORR 66 % (20/31) vs. 44 % (14/32), (p = 0,1313) i vyšší míra CR 29 % (9/31) vs. 13 % (4/32), (p = 0,1289); nicméně PFS i celkové přežití (OS) bylo statisticky nesignifikantně lepší v kontrolním ramenu s mediánem PFS 20,2 měsíce vs. 25,2 měsíce [p = 0,9984, HR 1,00 (95 % CI, 0,47 až 2,13) ] a odhadovaným 2letým OS 82 % vs. 94 %.

Na základě výsledků studie byla kombinace rituximabu s lenalidomidem registrována v Evropě pouze pro FL. Interpretace dat u MZL je však poněkud problematická, a to jak s ohledem na malou velikost MZL souborů, tak pro významné rozdíly v charakteristikách mezi léčebnými rameny (vyšší věk, horší výkonnostní stav dle ECOG i vyšší zastoupení pokročilých stádií nemoci a refrakterního onemocnění v ramenu s lenalidomidem) [12].

Použití lenalidomidu u R/R MZL podporují data z otevřené multicentrické studie fáze IIIb MAGNIFY (NCT01996865).

V této studii byli pacienti po selhání ≥1 předchozí linie léčeni indukční terapií kombinací lenalidomidu a rituximabu v délce 12 cyklů (lenalidomid 20 mg denně per os den 1–21 v 28denním cyklu, rituximab intravenózně 375 mg/m² den 1, 8, 15 a 22 v 1. cyklu, poté po 8 týdnech od cyklu 3) s následnou udržovací terapií rituximabem nebo kombinací obou léků po dobu 18 měsíců. Do studie bylo zařazeno 76 pacientů s MZL, u nichž byla po indukční fázi dosažená ORR 64 % (49/76), CR 39 % (30/76). Při mediánu sledování 40,6 měsíce činil medián trvání léčebné odpovědi (DOR) 39 měsíců a medián PFS 41,2 měsíce [13].

Mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky lenalidomidu s rituximabem v uvedených studiích patří únava, neutropenie, průjem či zácpa, anémie a trombocytopenie. Reakce nádorového vzplanutí (tumour flare) byla ve studii AUGMENT v ramenu s lenalidomidem pozorována u 11 % vs. 1 % u pacientů s placebem. Nežádoucí účinky stupně 3–4 byly dominantně hematologické (neutropenie 50 % vs. 13 %, leukopenie 7 % vs. 2 %), nehematologická toxicita stupně 3–4 se vyskytla celkově u méně než 5 % pacientů, febrilní neutropenie se vyskytla u 3 % pacientů léčených lenalidomidem a rituximabem oproti 1 % u placeba a rituximabu.

Inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy (BTKi)

Zásadní rozšíření léčebných možností u R/R MZL přinesly BTKi. Brutonova tyrozinkináza (BTK) je jednou z klíčových tyrozinkináz dráhy BCR, jejíž tonická aktivace je, jak už bylo uvedeno, důležitou součástí patogeneze B-buněčných malignit, včetně MZL. Suprese této patologické signalizace BTKi je efektivní léčbou u řady B-lymfoproliferací [14].

 

Ibrutinib

Do studie fáze II PCYC-1121 (NCT01980 628) s ibrutinibem v monoterapii v dávce 560 mg denně perorálně podávaným do progrese nebo neakceptovatelné toxicity bylo zařazeno 63 pacientů s R/R MZL (32 pacientů s EMZL, 14 pacientů se SMZL a 17 pacientů s NMZL). Všichni pacienti absolvovali alespoň jednu předchozí linii léčby založenou na anti-CD20 protilátce (buď v monoterapii, nebo v kombinaci s chemoterapií). Medián počtu předchozích linií léčby byl 2.

Dosažená ORR ve 12 měsících byla 48 % (29/60), CR 3 % (2/60), s mediánem doby do první odpovědi 4,5 měsíce [15]. V následné analýze při mediánu sledování 33,1 měsíce bylo pozorováno zlepšování léčebných odpovědí v čase s ORR 58 % (35/60), CR 10 % (6/60) ve 3 letech. V rámci podtypů MZL byla ORR 63 % u EMZL, 62 % u SMZL a 47 % u NMZL. Medián DOR byl 27,6 měsíce, medián PFS 15,7 měsíce. Medián OS nebyl dosažen a míra OS ve 33 měsících byla 72 %. Výsledky byly lepší u pacientů, kteří byli předléčeni pouze rituximabem ve srovnání s pacienty po imunochemoterapii (medián DOR nedosažen vs. 12,4 měsíce; medián PFS 30,4 vs. 13,8 měsíce) [16].

Nejčastější nežádoucí účinky zahrnovaly průjem, únavu, anémii, nauzeu, kašel, infekce horních dýchacích cest, artralgie, periferní otoky, trombocytopenii, závratě a dušnost. Nežádoucí účinky ≥ 3. stupně zahrnovaly nejčastěji anémii (17 %), pneumonii (8 %) a únavu (6 %). Ze specifické toxicity BTKi byly krvácivé projevy pozorovány u 59 % pacientů, nicméně v převážné většině se jednalo o mírné projevy 1.–2. stupně s pouze 1 případem mozkové hemoragie stupně 5 u pacienta na antikoagulační léčbě dalteparinem. Fibrilace síní byla zachycena u 6 % pacientů, z nichž všichni měli přítomné rizikové faktory pro vznik arytmie. Nežádoucí účinky byly důvodem pro redukci anebo úplné vysazení léčby u 17 % resp. 10 % pacientů [15].

 

Zanubrutinib

Studie fáze II MAGNOLIA (NCT03846427) zkoumala léčbu BTKi druhé generace zanubrutinibem v dávce 160 mg 2× denně per os podávanou do progrese nebo neakceptovatelné toxicity v souboru 68 pacientů s R/R MZL předléčených anti-CD20 protilátkou (26 EMZL, 12 SMZL, 26 NMZL a 4 neupřesněné případy). Ve studii byla dosažená ORR 68,2 % (45/66), CR 25,8 % (17/66) s mediánem doby do dosažení odpovědi 2,8 měsíce. V rámci podtypů MZL byla ORR 64 % u EMZL, 67 % u SMZL a 76 % u NMZL. Při mediánu sledování 27,4 měsíce medián DOR a PFS nebyly dosaženy. Odhadovaná 2letá míra DOR byla 72,9 %, 2leté PFS a OS byly 70,9 %, resp. 85,9 % [17].

Léčba zanubrutinibem byla spojena s příznivým profilem toxicity. Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně ve vztahu k léčbě zanubrutinibem byly infekce (55,9 %), krvácení (41,2 %), neutropenie a trombocytopenie (shodně 16,2 %), sekundární malignity (7,4 %) a anémie (5,9 %). Výskyt fibrilace síní (2,9 %) i hypertenze (4,4 %) byly vzácné. Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně ≥ 3 byly infekce (22,1 %) a neutropenie (11,8 %). Krvácivá komplikace stupně 3 byla zaznamenána pouze u jednoho pacienta (1,5 %), který současně užíval antikoagulační léčbu [17]. Na základě prokázané efektivity byl zanubrutinib jako jediný BTKi registrován Evropskou lékovou agenturou pro terapii R/R MZL.

 

Další BTKi

V menších studiích fáze II byly u R/R MZL zkoumány i další BTKi. V souboru 43 pacientů s mediánem 1 předchozí linie léčby vedla monoterapie acalabrutinibem k 53 % ORR (21/40) a 13 % CR (5/40) s odhadovaným mediánem PFS 27,4 měsíce a 1letým PFS 67 %. Závažné nežádoucí účinky ≥ 3. stupně se vyskytly u 40 % pacientů, nejčastěji neutropenie (14 %), anémie, dyspnoe (shodně 7 %), únava a trombocytopenie (shodně 5 %). Arteriální hypertenze byla pozorována u 5 % pacientů, případy fibrilace síní nebyly hlášeny [18].

V kohortě 36 výrazně předléčených pacientů s MZL (medián tří předchozích linií léčby), z nichž část již dříve podstoupila terapii kovalentním BTKi (26 nemocných), dosáhl pirtobrutinib 50 % ORR (18/36), přičemž CR byla zaznamenána u 2,8 % pacientů (1/36). Medián PFS byl 16,5 měsíce a medián OS při mediánu sledování 21,5 měsíce nebyl dosažen, OS v 1 roce bylo 77,5 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky ≥ 3. stupně byly neutropenie (27,8 %) a anémie (13,9 %), hypertenze jakéhokoliv stupně se vyskytla pouze u 5,6 % pacientů, hemoragie ≥ 3. stupně ani fibrilace síní nebyly hlášeny [19].

 

Inhibitory fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3Ki)

Poměrně významnou účinnost u R/R MZL prokázaly i PI3Ki idelalisib [20], duvelisib [21], parsaclisib [22], umbralisib [23] a copanlisib [24] s udávanou mírou ORR v rozmezí 39–78 %, mírou CR 4–16 % a mediánem PFS dosahujícím 6,6–24 měsíců. Nicméně uplatnění této skupiny léků v praxi je limitováno významnou toxicitou léčby zahrnující zejména průjmy, kolitidu, pneumonitidu, hepatopatii a kožní vyrážku, včetně nežádoucích účinků ≥ 3. stupně, jež vznikají pravděpodobně na základě dysregulace imunity v důsledku inhibice aktivity regulačních T-lymfocytů. Ve studiích s uvedenými preparáty bylo ukončení léčby z důvodu toxicity nutné až u 15–33 % pacientů. Problematický bezpečnostní profil vedl výrobce idelalisibu, duvelisibu, umbralisibu a copanlisibu ve Spojených státech amerických (USA) k ukončení jejich registrace u Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).

 

Léčba autologními T-lymfocyty s chimerickým antigenním receptorem (CAR-T)

Zavedení léčby CAR-T lymfocyty vedlo k zásadním změnám v managementu R/R velkobuněčných B-lymfomů, současně tato terapie rozšířila i spektrum léčebných možností u FL ve 3. a vyšší linii a u lymfomu z plášťových buněk po selhání terapie BTKi. U MZL máme v současné době data o efektivitě CAR-T z menších kohort pacientů zařazených do studií ZUMA-5 a TRANSCEND FL zaměřených jinak dominantně na FL.

 

Axi-cel

Studie fáze II ZUMA-5 (NCT03105336) zkoumala anti-CD19 CAR-T terapii axi-cel u R/R FL a MZL po selhání ≥ 2 předchozích linií léčby. Do studie bylo zařazeno celkem 31 pacientů s R/R MZL (21 EMZL a 10 NMZL) s mediánem 3 předchozích linií léčby, z nichž 42 % (13/31) bylo refrakterních k anti-CD20 protilátce i alkylační terapii. Terapie axi-celem vedla k 77 % ORR (24/31) a 65 % (20/31) míře CR, odhadovanému 2letému PFS 56 % a 2letému OS 74 % [25]. V 5leté aktualizaci výsledků byl dosažený medián DOR 60,4 měsíce, medián PFS 46,9 měsíce, odhad 5letého OS 71 % [26]. V období prvních 3 měsíců po infuzi CAR-T lymfocytů byly nežádoucí účinky ≥ 3. stupně zaznamenány u 96 % pacientů (23/24), nejčastěji ve formě cytopenií (70 %, zejména neutropenie) a infekcí (18 %). Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS) se vyskytl u 100 % pacientů (24/24), přičemž CRS stupně ≥ 3 byl pozorován u 8 % (2/24) pacientů. Neurologické nežádoucí účinky byly pozorovány u 71 % (17/24) pacientů, z nichž až u 38 % (9/24) byly stupně 3–4 [27].

 

Liso-cel

Do studie fáze II TRANSCEND FL (NCT04245839), která měla design podobný studii ZUMA-5, bylo kromě pacientů s FL zařazeno také 77 nemocných s MZL (19 EMZL, 21 SMZL a 37 NMZL). Medián počtu předchozích linií léčby činil 3 a 39 % pacientů bylo refrakterních k předchozí terapii. Buněčný produkt splňující předepsané parametry byl úspěšně vyroben a podán u 67 (87 %) pacientů, efektivita byla hodnotitelná u 66 (86 %) pacientů. Pozorovaná ORR byla 95,5 % (63/66), CR 62,1 % (41/66), při mediánu sledování 21,6 měsíce byl odhad 2letého DOR, PFS a OS 88,6 %, 85,7 % a 90,4 %. Nežádoucí účinky ≥ 3. stupně byly pozorovány u 88 % pacientů. CRS jakéhokoliv stupně byl zaznamenán u 76 % nemocných, z toho CRS 3. stupně pouze u 4 % pacientů a CRS 4.–5. stupně se nevyskytl vůbec. Neurologické projevy jakéhokoliv stupně byly pozorovány u 33 % pacientů, neurotoxicita 3. stupně byla zachycena u 4 %, stupně 4–5 nebyly zaznamenány. Infekce ≥ 3. stupně se vyskytly u 9 % nemocných. Protrahovaná cytopenie (definovaná jako cytopenie ≥ 3. stupně po dni 29) byla pozorována u 42 % nemocných (anémie 9 %, neutropenie 27 % resp. trombocytopenie 25 %) [28].

 

Bispecifické anti-CD20 × CD3 protilátky

Bispecifické anti-CD20 × CD3 protilátky přemosťující nádorovou buňku a efektorový cytotoxický T-lymfocyt jsou další intenzivně zkoumanou lékovou skupinou u B-buněčných nádorů. V současnosti jsou bispecifické protilátky glofitamab a epcoritamab již registrovány pro terapii R/R DLBCL a mosunetuzumab pro léčbu R/R FL.

Poznatky o účinnosti epcoritamabu, glofitamabu i mosunetuzumabu u MZL jsou zatím limitovány pouze na data ze studií fáze I, do kterých bylo zařazeno i několik málo pacientů s R/R MZL. Více údajů je v současnosti k dispozici pro odronextamab, který byl v monoterapii hodnocen u pacientů s R/R FL a MZL ve studii fáze II ELM-2 (NCT03888105).

V prvotní analýze kohorty 34 pacientů s R/R MZL (19 EMZL, 2 SMZL, 12 NMZL a 1 s neznámým podtypem) s mediánem 2 předchozích linií léčby, z nichž až 38 % bylo refrakterních jak k anti-CD20 protilátce, tak k alkylační léčbě, byla u 29 pacientů s hodnotitelnou odpovědí zaznamenána shodná míra ORR i CR 79,3 % (23/29).

Při mediánu sledování 11,7 měsíce medián DOR ani PFS nebyly dosaženy, 3leté odhadované DOR a PFS byly 72,4 %, resp. 69,4 %. Nejčastější nežádoucí účinky ≥ 3. stupně zahrnovaly neutropenii (35 %), infekce (24 %) a elevaci ALT a/nebo AST (21 %). Po optimalizaci step-up dávkovacího schématu léku byl CRS pozorován u 53,3 % (8/15) pacientů, přičemž všechny případy byly pouze stupně 1–2. Ve studii nebyl hlášen žádný případ syndromu neurotoxicity asociované s imunitními efektorovými buňkami [29].

 

Konjugáty protilátka-léčivo

Loncastuximab tesirine je konjugát protilátky proti CD19 antigenu s pyrrolobenzodiazepinovým dimerem, který je silným cytotoxickým alkylačním činidlem. V malé pilotní studii fáze II bylo loncastuximabem tesirinem v monoterapii léčeno 22 pacientů s R/R MZL (14 EMZL, 1 SMZL, 7 NMZL) s mediánem 2 předešlých linií, z nichž 36 % bylo primárně rezistentních k časnější léčbě. U 20 pacientů s hodnotitelnou odpovědí byla dosažená ORR 85 % (17/20), míra CR 75 % (15/20). Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky byly fotosenzitivita a makulopapulózní vyrážka (68 %), elevace transamináz (68 %) a infekce (50 %, stupeň 3 u 13,6 %). Lokální edémy byly pozorovány u 4,5 % pacientů [30].

 

AKTUÁLNÍ PROBÍHAJÍCÍ KLINICKÉ STUDIE

V následujících letech jsou očekávány výsledky probíhajících klinických studií, které by měly dále rozšířit poznatky o léčbě R/R MZL.

V prvotní analýze randomizované studie fáze III inMIND (NCT04680052) prokázala kombinace rituximabu s lenalidomidem a anti-CD19 protilátkou tafasitamabem u R/R FL ve srovnání s kombinací rituximab –⁠ lenalidomid –⁠ placebo klinicky významný benefit pro PFS [31]. Data u podskupiny pacientů s MZL zatím nebyla zveřejněna.

Studie MAHAGONY (BGB-3111-308, NCT05100862) je randomizovaná otevřená studie fáze III, která srovnává účinnost a bezpečnost kombinace zanubrutinib –⁠ rituximab s kombinací rituximab –⁠ lenalidomid ve 2 nezávislých kohortách u pacientů s R/R FL nebo R/R MZL. V současnosti je ukončen aktivní nábor do studie a čeká se na vyhodnocení výsledků.

Ve stádiu probíhajícího aktivního náboru je momentálně studie fáze III MARSUN (NCT06006117) určená výhradně pro R/R MZL. V této studii jsou pacienti randomizováni k léčbě kombinací mosunetuzumab –⁠ lenalidomid versus volba investigátora zahrnující kombinaci rituximab –⁠ lenalidomid nebo imunochemoterapii režimy rituximab –⁠ bendamustin či R-CHOP.

Další důležitou studii fáze III s probíhajícím aktivním náborem je studie OLYMPIA-5 (NCT06149286) porovnávající kombinaci odronextamab –⁠ lenalidomid s léčbou rituximab –⁠ lenalidomid u pacientů s R/R FL a MZL.

 

LÉČEBNÉ MOŽNOSTI U TRANSFORMOVANÝCH LYMFOMŮ MARGINÁLNÍ ZÓNY (TMZL)

Specifickou terapeutickou situaci představuje histologická transformace (HT) do agresivního lymfomu (nejčastěji DLBCL). V metaanalýze 12 studií zahrnující celkem 6161 pacientů s MZL činila kumulativní incidence HT v 5 letech 5 % a 8 % v 10 letech. V rámci jednotlivých podskupin bylo riziko HT u EMZL (3 % a 5 %) nižší než u SMZL (7 % a 13 %) nebo NMZL (9 % a 13 %) [32]. HT je spojena se 4–6násobným zvýšením rizika úmrtí ve srovnání s pacienty bez transformace, nicméně ve srovnání s například Richterovou transformací chronické lymfocytární leukémie do DLBCL je prognóza obecně příznivější s pozorovaným 2letým OS od doby HT mezi 57–80 %, a mediánem OS po HT až 7,3–11,6 let [32–35]. Léčba pacientů s HT se v zásadě řídí postupy používanými v terapii DLBCL.

 

UPLATNĚNÍ A DOSTUPNOST INOVATIVNÍ LÉČBY U R/R MZL V PODMÍNKÁCH ČR

U MZL je v současnosti k dispozici pouze limitované množství dat z randomizovaných klinických studií fáze III. Studie AUGMENT byla, jak již bylo zmíněno, zatížená v MZL kohortě malou velikostí a heterogenitou souboru limitující interpretaci dosažených výsledků. Studie přímo porovnávající jednotlivé inovativní léčebné přístupy mezi sebou zatím chybí. Absence dat z randomizovaných klinických studií se promítá i do omezeného počtu léčiv registrovaných pro léčbu relabovaného nebo refrakterního MZL, což nadále komplikuje jednoznačné stanovení optimální sekvence moderních terapií. Z léčebných postupů diskutovaných v tomto článku je FDA v USA registrována pouze kombinace rituximabu s lenalidomidem podle dávkovacího schématu podle studie AUGMENT a dále monoterapie zanubrutinibem. Registrace liso-celu na základě studie TRANSCEND-FL je aktuálně předmětem posuzování s očekávaným vydáním rozhodnutí v prosinci 2025. Jediným lékem registrovaným Evropskou lékovou agenturou (EMA) v léčbě R/R MZL je zanubrutinib. Žádný z těchto režimů však v současnosti nemá v ČR stanovenou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. V běžné klinické praxi v ČR je tak možné kombinaci rituximabu s lenalidomidem a BTKi, preferenčně zanubrutinib, využít po individuálním schválení úhrady na §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění, většinou až v třetí a vyšší linii léčby po selhání 2 linií systémové léčby (nejčastěji režimy R-COP/R-CHOP a bendamustin-rituximab).

Ostatní zmiňované neregistrované možnosti přicházejí v úvahu spíše výjimečně ve vybraných individuálních případech po vyčerpání všech ostatních možností léčby, opět po schválení úhrady na §16.

ZÁVĚRY

V posledním desetiletí došlo k zásadnímu rozšíření poznatků o léčbě R/R MZL lymfomu nad rámec tradiční imunochemoterapie. V klinické praxi se terapeutické spektrum významně rozšířilo zejména o kombinaci rituximabu s lenalidomidem a o BTKi, především zanubrutinib, který se vyznačuje vysokou účinností a příznivým bezpečnostním profilem.

Za velmi slibnou možnost pro pacienty s opakovaným relapsem je považována CAR-T buněčná terapie, zejména liso-cel, který ve studii TRANSCEND FL u kohorty s MZL prokázal vysokou míru odpovědi při dobré toleranci, avšak zatím není pro tuto indikaci registrován.

Další perspektivní léčebné směry představují bispecifické protilátky namířené proti znakům CD20 a CD3, imunokonjugát loncastuximab tesirine a také kombinační režimy zmiňovaných nových léků (bispecifická protilátka + IMID, tafasitamab + IMID, anti-CD20 protilátka + BTKi). U těchto přípravků a kombinací je ale nezbytné vyčkat na výsledky dalších prospektivních klinických studií, které potvrdí jejich účinnost a bezpečnost v indikaci R/R MZL.