Burkittův lymfom: přehled patofyziologie, diagnostiky a terapie

Overview

Burkittův lymfom patří mezi rychle proliferující a vysoce agresivní zralá B lymfoproliferativní onemocnění s charakteristickou chromozomální translokací c-myc protoonkogenu. Klinicky se projevuje většinou extranodální lokalizací, s častým postižením gastrointestinálního traktu a obvykle velkou masou tumoru. Letos uplyne 50 let od okamžiku, kdy jako první popsal endemickou variantu tohoto lymfomu irský lékař Denis Burkitt u dětí ve východní Africe a jeho spolupráce s virologem Anthony Epsteinem vedla k průkazu virové etiologie tohoto lymfomu. Diagnostika Burkittova lymfomu vyžaduje rychlé zahájení léčby, která je v současné době založena na podávání intenzivních kombinovaných chemoterapeutických režimů. Součástí léčebných protokolů je vždy profylaxe postižení centrálního nervového systému kombinací vysokodávkovaného metotrexátu, cytosinarabinosidu a intrathekální aplikace cytostatik. Vzhledem k pravidelné CD20 pozitivitě nádorových buněk je kombinací cytostatik s monoklonální protilátkou rituximab dosahováno lepších léčebných výsledků. Burkittův lymfom dnes patří mezi potenciálně kurabilní onemocnění.

Klíčová slova:
Burkittův lymfom, virus Epstein-Barrové, molekulární biologie, c-myc, syndrom nádorového rozpadu, chemoterapie

Historie

V roce 1958 irský lékař Denis Burkitt poprvé popsal vzácně se vyskytující bolestivý tumor čelisti u malých dětí v zemích východní Afriky, vyznačující se rychlým růstem a způsobující úmrtí během několika málo měsíců (1). O dva roky později zjistili jeho kolegové Greg O’Conor a Jack Neville Davies, že se nejedná o sarkom, jak Burkitt původně předpokládal, ale o nádor lymfatického původu. Další systematickou prací Burkitta a O’Conora na území celé Afriky se ukázalo, že se nádor vyskytuje zejména v oblastech kolem rovníku mezi 15° severní a jižní šířky a v oblasti cípu táhnoucího se podél východního pobřeží kontinentu (tzv. lymphoma belt). Onemocnění popsali u dětí bez ohledu na jejich etnický původ nebo sociální příslušnost, avšak výhradně v oblastech o nadmořské výšce nižší než 1500 metrů nad mořem s teplotami neklesajícími pod 15 °C (2). Právě tato epidemiologická souvislost je přivedla k myšlence, že hojný výskyt komárů přenášejících v těchto oblastech malárii, pravděpodobně podporuje vznik tohoto nádoru. Spolupráce s anglickými virology Anthony Epsteinem a Yvonne Barrovou vedla nakonec k objevu nového viru, který byl označen za hlavního původce vzniku lymfomu (3).

Burkitt dlouho označoval svůj objev jako Africký lymfom, na mezinárodním setkání UNESCO v roce 1963 však padlo rozhodnutí nazvat jej Burkittův nádor po svém objeviteli (4).

Etiologie

Burkittův lymfom je považován za první lidské nádorové onemocnění, u kterého byla prokázána souvislost s virovou infekcí. Virus Epstein-Barrové (EBV), řazený mezi herpesviry, byl izolován ze vzorků tkáně u afrických pacientů poprvé v roce 1964 (3, 4). Později bylo zjištěno, že infekce EBV kausálně souvisí i s výskytem jiných typů nádorů (PTLD – lymfoproliferativní onemocnění po transplantaci, Hodgkinský lymfom nebo nasofaryngeální karcinom).

Infekce EBV hraje pravděpodobně zásadní roli v patogeneze endemické formy Burkittova lymfomu, protože virový genom byl nalezen téměř ve všech jeho nádorových buňkách. Předpokládá se přímá souvislost mezi výskytem malárie (Plasmodium falciparum) v endemických oblastech rovníkové Afriky a zvýšenou transformační schopností tohoto viru u infikovaných B lymfocytů.

U sporadických forem Burkittova lymfomu a forem asociovaných s imunodeficitem je frekvence souvislosti s EBV výrazně nižší (asi 30 %). Infekce EBV tedy pravděpodobně není jediným patogenetickým mechanismem vzniku při lymfomu, ale roli budou hrát i další faktory jako imunosuprese či další antigenní stimulace (5, 6).

Klasifikace a epidemiologie

Vývoj klasifikace Burkittova lymfomu následuje vývoj poznání lymfatické tkáně podobně jako u jiných lymfoproliferativních onemocnění. Jeho přehled uvádí tab. 1. V současné době stále platí poslední vydání WHO klasifikace z roku 2001 (6), která definuje klinické a morfologické varianty (viz. níže) Burkittova lymfomu. Z hlediska svého původu je řazen k lymfomům z buněk zárodečného (germinálního) centra společně se zralou B-akutní lymfoblastickou leukemií.

Každá z klinických variant Burkittova lymfomu se odlišuje od ostatních svojí morfologií, biologickým chováním a klinickou manifestací (tab. 2):

1. endemický Burkittův lymfom
2. sporadický Burkittův lymfom
3. Burkittův lymfom asociovaný s imunodeficitem

Endemická forma související s infekcí EBV je častá v oblastech rovníkové Afriky a na Nové Guinei, kde její incidence dosahuje 5-15/100 000 dětí a kde také tvoří nejčastější dětské nádorové onemocnění. Tato forma se projevuje nejčastěji postižením čelistních kostí.

Sporadická forma se vyskytuje nejčastěji v Evropě a Severní Americe a její incidence zde činí 0,2-0,3/ /100 000 obyvatel. Zatímco u dětí představuje až 30–50 % všech nehodgkinských lymfomů, u dospělých pacientů jsou to pouhá 2,5 % (medián věku je 30 let s častějším výskytem u mužů než u žen – 2–3:1). Sporadická forma se obvykle projevuje mimouzlinovou lokalizací onemocnění. Někdy je onemocnění diagnostikováno v leukemizované formě, morfologicky shodné s L3 typem akutní lymfoblastické leukemie dle FAB klasifikace.

Forma Burkittova lymfomu asociovaná s imunodeficitem, nejčastěji s infekcí HIV, se objevuje často jako jeden z prvních příznaků AIDS. Časté je mimouzlinové postižení včetně infiltrace centrálního nervového systému.

Biologie

Burkittův lymfom patří mezi zralé B lymfomy, je typický svým agresivním průběhem a charakteristickou chromozomální přestavbou c-myc protoonkogenu. Zvýšená exprese tohoto genu, ke které dochází jeho připojením ke genům pro syntézu imunoglobulinů, přispívá k patogeneze Burkittova lymfomu narušením regulace buněčného cyklu, apoptózy a buněčné diferenciace.

1. Morfologie

Buňky Burkittova lymfomu jsou monomorfní, malé až středně velké, s bazofilní cytoplazmou a nápadně velkou proliferační frakcí (Ki-67 až 100 %) (6, 7). Častý je vzhled „hvězdného nebe“, který je dán přítomností velkých benigních makrofágů fagocytujících apoptotické nádorové buňky (obr. 1). Vedle této klasické formy rozeznává WHO klasifikace (2001) na základě morfologického obrazu ještě takzvaný variantní Burkittův lymfom. Tato atypická (neboli Burkitt-like) varianta se vyznačuje rovněž vysokou proliferační frakcí, vykazuje však větší pleomorfismus ve tvaru a počtu buněčných jader. Varianta Burkittova lymfomu s plazmocytoidní diferenciací se častěji nachází u dětí a je běžná u typů asociovaných s imunodeficitem.

2. Imunofenotyp

Nádorové buňky exprimují membránový IgM, panB antigeny (CD19, CD20, CD22) a CD10, naopak chybí exprese CD5, CD23 a TdT (terminální deoxyribonukleotidyl transferáza). U plazmocytoidní varianty Burkittova lymfomu detekujeme intracytoplazmatický monoklonální imunoglobulin (6).

3. Cytogenetika

Pro Burkittův lymfom je charakteristická translokace c-myc protoonkogenu lokalizovaném na 8. chromozomu (8q24) (8, 9). Při typické chromozomální translokaci (obr. 2) je buněčný protoonkogen c-myc přemístěn na 14. chromozom (14q32), kde se dostává pod vliv aktivního promotoru genu pro těžký imunoglobulinový řetězec (IgH) – t(8;14). Historie objevu této translokace sahá do roku 1972 (10). O deset let později (11) byl na translokovaném lokusu 8. chromozomu nalezen protoonkogen myc a jeho přítomnost v místě zvýšené exprese imunoglobulinů u B lymfocytů upozornila na patogenezi nádorového zvratu (12).

Typická varianta chromozomální aberace se nachází přibližně v 75 % případů Burkittova lymfomu, u zbylých přestaveb nacházíme zejména translokace t(2;8)(p12;q24) a t(8;22)(q24;q11), kde je c-myc přemístěn k promotoru genu pro kappa (resp. lambda) lehký řetězec imunoglobulinu. Stejné translokace se mohou vyskytovat také u atypických Burkittových lymfomů a v malém procentu (do 10 %) difuzních velkobuněčných B lymfomů a folikulárních lymfomů s vyšším gradingem vzniklých trasformací jejich nízce maligních variant (7).

Až u 65 % sporadických Burkittových lymfomů nacházíme další chromozomální abnormality, které jsou spojovány s horší prognózou (u dětí na chromozomu 13 a 22, u dospělých na chromozomu 17) (13, 14). K dalším častým genetickým změnám rovněž patří aberace nádorového supresoru p53. Některé práce naznačují, že právě vyřazení signální dráhy p14^ARF-MDM2-p53 by mohlo představovat klíčový druhý zásah při vzniku Burkittova lymfomu a významný podíl případů skutečně nese bodovou mutaci v genu kódujícím nádorový supresor p53 nebo jiná poškození této dráhy (15).

4. Analýza genomu a DNA čipy (microarrays)

V posledním desetiletí se rychle rozvíjí technologie DNA čipů, která umožňuje současně studovat aktivitu tisíců různých genů a jejich produktů a může tak pomoci odlišit různé podtypy nádorových onemocnění s rozdílnou prognózou a odpovědí na léčbu. Na základě genové exprese byla též stanovena molekulární charakteristika („signatura“) Burkittova lymfomu (16). Charakteristický genový profil dále jednoznačně odlišuje Burkittův lymfom od difuzního velkobuněčného B lymfomu. Rozlišení těchto dvou typů lymfomů pomocí klinických, morfologických či cytogenetických hodnocení může být mnohdy obtížné a genová analýza může vést k přehodnocení konečné diagnózy až ve 30 % případů (17).

Diagnostika a určení klinického stadia

Diagnózu Burkittova lymfomu stanovíme na základě korelace histologického obrazu (typické morfologie s vysokou proliferační frakcí nádoru), imunofenotypizace a cytogenetického průkazu translokace t(8;14). Její pozitivita k definitivnímu uzavření diagnózy nestačí. Jak jsme již uvedli, může se vyskytovat také u jiných vysoce agresivních typů lymfomů.

Endemická forma Burkittova lymfomu se projevuje ve více než 50 % případů postižením čelistí nebo jiných obličejových kostí dětí. Sporadická forma tohoto lymfomu obvykle postihuje gastrointestinální trakt, nejčastěji terminální ileum a cékum, dále mesenterium či omentum a asi u ¹/4 pacientů vytváří tumor hmatný v pravé jámě kyčelní. V těchto případech vyvolává různé symptomy jako jsou bolesti břicha, poruchy pasáže, nevolnost nebo zvracení. Nezřídka se onemocnění poprvé projeví známkami náhlé příhody břišní např. perforací tenkého nebo tlustého střeva či krvácením do zažívacího traktu. Vzácné nejsou ani další pro lymfomy méně typické lokality postižení jako jsou ledviny, vaječníky, děloha nebo prsy (18). Generalizovaná lymfadenopatie nebývá u tohoto typu lymfomu obvyklá. Postižení centrálního nervového systému je poměrně časté a nejčastěji se manifestuje ve formě leptomeningeální infiltrace, dále poškozením mozkových nervů nebo paraspinální infiltrací (19).

Kromě určení klinického stadia dle kritérií Ann Arbor uvádějí někteří autoři klasifikační systém užívaný pro maligní lymfomy v pediatrii – klasifikaci dle Murphyové (tab. 3) (20). Oba systémy se poněkud odlišují v hodnocení pokročilých stadií onemocnění. Doporučení diagnostických a stážovacích vyšetření pro Burkittův lymfom jsou uvedena v tabulce 4.

Léčba

Burkittův lymfom se od ostatních lymfomů odlišuje extrémně rychlým růstem a často velkou nádorovou masou, na druhou stranu však vysokou citlivostí k protinádorové léčbě. Právě vysoká chemosenzitivita je příčinou zvýšeného rizika vzniku syndromu nádorového rozpadu, který se typicky rozvíjí v prvních dnech zahájení protinádorové léčby, ale vyjímečně k němu může dojít i spontánně. Může provázet léčbu všech lymfomů s vysokou proliferační frakcí, poprvé však byl popsán Cohenem v roce 1980 právě u nemocných s Burkittovým lymfomem (22). Syndrom nádorového rozpadu vede často k akutnímu (oligoanurickému) ledvinnému selhání, které může vyústit v oběhový kolaps a poruchu vědomí, o to významnější je jeho včasná a důsledně prováděná prevence. Jejím základem je intenzivní intravenózní hydratace (podává se 4–6 litrů roztoků/24 hod.) s podporou diurézy a zamezení krystalizace kyseliny močové alkalizací moči a podáním alopurinolu či rasburikázy (rekombinantní urát-oxidázový enzym). Ve snaze o maximální odstranění uvolněných mediátorů z rozpadlých nádorových buněk jsou někdy vhodné kontinuální eliminační techniky (CVVH). Dalším preventivním opatřením je zahájení léčby podáním prefáze kortikosteroidů nebo jejich kombinace s cyklofosfamidem a to zvláště při vstupně velkém rozsahu nádoru.

Vzhledem k vysoké proliferační aktivitě Burkittova lymfomu by měla být léčba zahájena bezprostředně po stanovení diagnózy. Je diskutována také úvodní operace mající za cíl odstranit velkou část nádorových mas. Pokud je možné při diagnostickém zákroku odstranit současně větší masy tumoru („debulking“), je vhodné to provést. Operační výkon však nesmí svým rozsahem způsobit odklad zahájení léčby.

Léčba pacientů s Burkittovým lymfomem vyžaduje zcela odlišný přístup než u jiných zralých B lymfoproliferací nebo nádorů z prekurzorových buněk. Podobně jako u zralé B-akutní lymfoblastické leukemie (se společným původem z buněk zárodečného centra) je nutné podání vícedenních intenzivních kombinovaných režimů chemoterapie (23, 24, 25). Před zavedením intenzivních léčebných protokolů byly léčebné výsledky špatné a nemocní časně relabovali zejména v CNS. Nemocní s Burkittovým lymfomem mají až 30 % riziko postižení CNS kdykoliv v průběhu onemocnění, proto je nedílnou součástí indukční chemoterapie intrathekální profylaxe a většina léčebných protokolů zahrnuje vysokodávkovaný metotrexát a cytosinarabinosid (26).

V polovině 90. let byly publikovány výsledky několika studií, užívajících s úspěchem pro léčbu dospělých pacientů s Burkittovým lymfomem dětské terapeutické protokoly (27, 28, 29). Tyto režimy jsou založeny na intenzivním podání kombinace cytostatik v poměrně krátkých časových intervalech se snahou minimalizovat odklady léčby aplikací G-CSF a profylaxí postižení CNS (tab. 5).

V současné době je jedním z nejpoužívanějších režimů pro léčbu dospělých nemocných protokol pocházející z National Cancer Instituce v Bethesdě (Magrath et al, 1996) (28), který je založen na stratifikaci nemocných do dvou skupin s nízkým a vysokým rizikem. Pacienti s kompletně resekovaným abdominálním tumorem nebo pouze jednou extraabdominální lokalizací postižení a současně normální hodnotu laktátdehydrogenázy byli zařazeni do nízce rizikové skupiny, všichni ostatní pacienti jsou považováni za vysoce rizikové. Nemocným s nízkým rizikem jsou podávány celkem 3 cykly kombinované chemoterapie modifikovaného režimu CODOX-M, zatímco vysoce riziková skupina nemocných je léčena celkem 4 cykly alternující chemoterapie CODOX-M a IVAC (schéma režimů v tab. 6), u všech pacientů je součástí léčby intrathekální aplikace cytosinarabinosidu a metotrexátu. EFS takto léčených dětských i dospělých pacientů dosahoval v původní studii 92 % ve 2letém mediánu sledování, bohužel však s vyšším výskytem hematologické, gastrointestinální a neurologické toxicity.

Nadějné léčebné výsledky s tolerovatelnou toxicitou byly nedávno publikovány německými autory (Hoelzer et al., 2007) (33), kteří modifikovali původní protokol pro léčbu zralé B-akutní lymfoblastické leukemie (protokol B-NHL 90). Součástí léčebného protokolu je prefáze a dále 3 alternující bloky kombinované intenzivní chemoterapie, zahrnující vysokodávkovaný cytosinarabinosid a rituximab před každým léčebným blokem a v rámci udržovací léčby. Celkový počet kompletních remisí dosahoval 90 % a celkové přežití pro nemocné do 55 let je 91 % ve 3letém mediánu sledování. Významného snížení toxicity ve srovnání s jinými intenzivními režimy (zejména gastrointestinální) bylo dosaženo redukcí vysokodávkovaného methotrexátu.

Vzhledem k pravidelné CD20 pozitivitě nádorových buněk Burkittova lymfomu je monoklonální protilátka anti CD20 (rituximab) v současné době již pravidelnou součástí léčebných protokolů. Chemoimunoterapie zlepšuje léčebné výsledky zejména u starších nemocných, u kterých je obvykle intenzivní léčba hůře tolerována (36) a nemocných s imunodeficitem (HIV) (37).

V léčbě progresí nebo relapsů je používaná vysokodávkovaná chemoterapie s autologní nebo alogenní transplantací krvetvorných buněk (38). Dat o této problematice je však omezené množství a publikované soubory nemocných jsou velmi malé (39, 40). Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací krvetvorných buněk je na některých pracovištích používána jako konsolidace první remise, při použití intenzivních pediatrických protokolů se však její použití nezdá být přínosné.

Prognóza a prediktivní faktory

Burkittův lymfom je i přes dramatický začátek, projevující se velmi rychle rostoucí masou nádoru, potenciálně kurabilním onemocněním. Zahájení léčby může být spojeno s rozvojem již zmíněného syndromu nádorového rozpadu, který může nemocného ohrožovat na životě. Diagnostika tohoto onemocnění a jeho včasná léčba by proto měla být soustředěna do center intenzivní hematologické péče, která jsou schopna zajistit veškerou podpůrnou péči.

Většina relapsů Burkittova lymfomu proběhne v 1. roce od stanovení diagnózy a nemocní v kompletní remisi, kteří do 2 let nezrelabují, mají velmi vysokou pravděpodobnost úplného vyléčení. Nepříznivými prognostickými faktory jsou podle většiny publikovaných souborů pokročilé klinické stadium (infiltrace kostní dřeně nebo CNS, neresekovatelný abdominální tumor větší než 10 cm) a zvýšená hodnota laktátdehydrogenázy. Intenzivní kombinované režimy chemoterapie dosahují léčebné odpovědi u více než 90 % pacientů v počátečním a u 60–80 % pacientů v pokročilém stadiu onemocnění (28, 29). Léčebné výsledky jsou lepší u dětských pacientů než u dospělých.

U nemocných, kteří dosáhli kompletní remise onemocnění, je doporučeno naplánovat dispenzární ambulantní kontroly první rok jednou za 2 měsíce, druhý rok jednou za 3 měsíce a poté každého půl roku (21).

Na závěr přehledu uvádíme případy pacientů léčených na Interní hematoonkologické klinice a Klinice dětské onkologie Fakultní nemocnice Brno, dokumentující některá úskalí diagnostiky a léčby Burkittova lymfomu.

Kazuistika č. 1

22letý mladý muž byl asi 4 měsíce ambulantně vyšetřován na okresním pracovišti pro zažívací obtíže. Pro výrazný hmotnostní úbytek a melénu byl nakonec hospitalizován na chirurgickém oddělení a zobrazovacími vyšetřeními zjištěn rozsáhlý tumor v dutině břišní s infiltrací žaludku, tenkého střeva a retroperitoneálních uzlin. Z bio- psie získané probatorní laparoskopií byla stanovena diagnóza Burkittova lymfomu a byla zahájena kortikoterapie. Vzhledem k extrémnímu rozsahu onemocnění a vysoké proliferační frakci nádoru došlo po podání kortiko-steroidů k rozvoji syndromu nádorového rozpadu s akutním renálním selháním, metabolickou acidózou a rozvratem vnitřního prostředí. Rychle následovala porucha vědomí s Kussmaulovým dýcháním vyžadující napojení pacienta na řízenou ventilaci.

Pacient byl v kritickém stavu převezen na oddělení JIP naší kliniky, kde byla zahájena plná léčba akutního renálního selhání včetně kontinuální eliminační metody (CVVH). Po jeho zvládnutí jsme přikročili k zahájení léčby podáním chemoterapie CODOX-M v redukovaných dávkách vzhledem ke kritickému stavu pacienta s extrémní nádorovou kachexií. Zavedena kombinovaná nutriční podpora enterálně nasogastrickou sondou i parenterálně do centrální žíly, ale výrazná malnutrice znemožňuje pokus o odpojení z řízené ventilace. Období dřeňového útlumu po chemoterapii bylo dále komplikováno rozvojem těžké oboustranné mykotické bronchopneumonie. Postupně se však stav pacienta zlepšuje, daří se zrušit tracheostomii a pacient začíná rehabilitovat chůzí v chodítku.

Během pokračující antimikrobiální léčby a nezbytné nutriční podpory však dochází k rychlé progresi základního onemocnění, objevují se nové infiltráty na hrudní stěně a opět i v dutině břišní. I přes komplikovaný dosavadní průběh onemocnění byla podána chemoterapie IVAC v plných dávkách, kterou pacient toleruje bez obtíží a vzhledem k rodinnému zázemí je možné propuštění do domácího ošetřování.

Za několik dní po propuštění byl pacient přivezen rodinou pro zjevnou další progresi základního onemocnění, s oboustrannými pleurálními výpotky, rozsáhlým kožním postižením a hmatným tumorem v dutině břišní. Ne-příznivý průběh chemorezistentního Burkittova lymfomu u mladého muže se již nepodařilo zvrátit a pacient na progresi onemocnění bohužel umírá.

I přes léčbu intezivními kombinovanými režimy chemoterapie je prognóza primárně rezistentního Burkittova lymfomu bohužel infaustní. Podcení-li se nezbytná podpůrná opatření v úvodu léčby, může dojít k syndromu nádorového rozpadu se závažnými následky pro pacienta, které vyžadují intenzivní metabolickou péči a které mohou negativně ovlivnit i jeho další léčebný průběh. Na léčebném výsledku se jistě spolupodílel i pokročilý rozsah onemocnění, ke kterému přispěla pomalá diagnostika v úvodu pacientových obtíží a odklady léčebných cyklů s redukcí dávek cytostatik vynucené infekčními komplikacemi.

Kazuistika č. 2

53letý pacient se dostavil ke své praktické lékařce s asi dvouměsíční anamnézou zažívacích obtíží, zejména nechutenství a tlaku v oblasti žaludku. Byl odeslán ke gastroskopickému vyšetření, kde byla nalezena rozsáhlá infiltrace žaludku, ale opakovaně provedené biopsie byly bohužel histologicky nevýtěžné. Na CT vyšetření břicha byly kromě infiltrované stěny žaludku prokázány zvětšené perigastrické a paraaortální lymfatické uzliny a i přes pokročilý nález byla indikovaná diagnostická laparotomie. Ze vzorku paragastrické tumorózní tkáně byla překvapivě stanovena diagnózu difuzního velkobuněčného B lymfomu s výraznou mitotickou aktivitou (Ki-67 pozitivní u více než 90 % buněk).

V pooperačním období dochází u pacienta k náhlému rozvoji spontánního tumor lysis syndromu, proto bylo přikročeno za zvýšené podpůrné péče k zahájení léčby chemoterapií CHOP (cyklofosfamid, adriamycin, vincristin a prednison). Pacient se po jeho podání klinicky zlepšil, došlo k postupné normalizaci renálních funkcí, zhojila se pooperační rána na břiše a pacient mohl být propuštěn do domácí péče.

V termínu podání dalšího cyklu chemoterapie však přichází s asymetrickým poklesem ústního koutku a očního víčka vlevo, vyšetřením mozkomíšního moku byla prokázána leptomeningeální infiltrace CNS maligními lymfomovými buňkami. Vzhledem ke klinickému průběhu, zejména rozsáhlé lokalizaci nádorové masy v dutině břišní, infiltraci CNS a vysoké proliferační frakci nádoru se vstupní spontánní tumorlýzou, bylo zažádáno o přehodnocení imunohistochemie a doplnění FISH na translokaci t(8;14) ze vstupního vzorku tkáně. Pozitivní výsledek translokace ve všech vyšetřovaných buňkách podporuje diagnózu Burkittova lymfomu.

Pacient s ohledem na přehodnocení diagnózy a klinické stadium dokončil léčbu celkem 2 cykly chemoterapie CODOX-M a 2 cykly chemoterapie IVAC (alternativně) společně s rituximabem a včetně intrathekální aplikace cytostatik. Průběh léčby byl komplikován opakovanými závažnými infekčními epizodami během těžkých dřeňových útlumů po chemoterapii (bakteriální gramnegativní sepse a invazivní plicní aspergilóza) vyžadující odklad podání dalšího léčebného cyklu a těžkou malnutricí hmotnostní úbytek více než 20 kg). Klinický stav pacienta se po ukončení léčby postupně opět zcela upravil, zlepšila se fyzická výkonnost i nutriční stav. Kontrolní CT vyšetření včetně FDG-PET dokumentují dosažení kompletní remise onemocnění, která nyní trvá déle než 1 rok.

V uvedené kazuistice jsme chtěli poukázat na obtížnou diagnostiku Burkittova lymfomu postihujícího gastrointestinální trakt, která si mnohdy vyžaduje provedení operačního výkonu. Odlišení pokročilého difuzního velkobuněčného B lymfomu a Burkittova lymfomu nemusí být na základě našich klinických zkušeností vždy jednoznačné. Nezbytnou součástí diagnostiky je proto cytogenetické a molekulární genetické vyšetření, slibnou metodou do budoucna je analýza genomu technologií DNA čipů.

Kazuistika č. 3

4letý chlapec s asi týdenní anamnézou postupně narůstající spavosti a otoků víček byl zprvu vyšetřován pro tyto potíže v okresní nemocnici a pro nález edému papil +2D na očním pozadí byl indikován k provedení CT mozku. Výsledek vyšetření popisuje tumor selly a perisellárních struktur se známkami osteolýzy kosti klínové a vyslovuje podezření na kraniopharyngeom. Chlapec je převezen na Kliniku dětské onkologie v Brně. Doplněné NMR vyšetření upřesňuje rozsah tumorózního postižení o nález intranazálního šíření tumoru a infiltraci oro- a nasopharyngu. Indikována je endonazálně vedená operační biopsie, jejíž součástí je předoperační substituce narušené sekrece kortizolu a substituce centrální hypothyreózy. Histologické vyšetření nakonec stanovuje diagnózu Burkittova lymfomu, s pozitivní translokací t(8;14) a stoprocentní mitotickou buněčnou aktivitou (Ki-67 100 %).

Léčba je zahájena dle německého pediatrického protokolu NHL BFM-95 (Non-Hodgkin Lymphoma, Berlín – Frankfurt - Münster) (41). Sestává z prefáze a celkem 6 bloků intenzivní chemoterapie kombinující dexametazon, vincristin/vindesin, vysokodávkovaný cytosinarabinosid, vepesid, doxorubicin, cyklofosfamid/ ifosfamid, a vysokodávkovaný metotrexát. Vzhledem k množství plánovaných intratekálních aplikací cytostatik byl pacientovi zaveden do levé postranní mozkové komory Ommaya reservoár. Průběh léčby je po každém bloku chemoterapie komplikován febrilní neutropenií, z nichž poslední vyžaduje extrakci infikovaného Ommaya reservoáru.

Přešetření po ukončení terapie konstatuje dosažení kompletní remise onemocnění, kontrolní NMR vyšetření popisuje normální morfologii mozku i mozečku. Při poslední plánované kontrole na ambulanci Kliniky dětské onkologie je dnes 7letý chlapec subjektivně bez potíží, vstupní lokalizace onemocnění si však vyžaduje doživotní substituci hormonů štítné žlázy a hydrokortizonu.

MUDr. Lenka Šmardová

Interní hematoonkologická klinika

Fakultní nemocnice Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: lsmardova@fnbrno.cz

Došlo do redakce: 11. 3. 2008

Přijato: 6. 5. 2008