Léčba dospělých pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií dle protokolu GMALL 07/ 2003 a její výsledky –⁠ první zkušenosti v České republice

Overview

Úvod:
V této analýze prezentujeme dvouleté zkušenosti s léčbou akutní lymfoblastické leukemie dospělých (ALL) dle protokolu německé studie GMALL 07/ 2003 na hematologických pracovištích skupiny CELL (Česká leukemická skupina –⁠ pro život).

Metody:
Do analýzy bylo zařazeno celkem 37 pacientů. Hodnotili jsme dosažení kompletní a molekulární remise, výskyt relapsu a stav pacientů na konci sledovaného období. Byl sledován výskyt nežádoucích účinků po jednotlivých cyklech chemoterapie a příčiny úmrtí. Byla provedena statistická analýza rizikových faktorů ovlivňujících přežití pacientů.

Výsledky:
Kompletní remise bylo dosaženo u 36 (97 %) pacientů, molekulární remise u 16 (62 %) z 26 vyšetřitelných pacientů. Relaps onemocnění byl pozorován u 5 (14 %) pacientů. Na konci období sledování s mediánem 261 dní bylo 28 (76 %) pacientů živých v kompletní remisi, jeden (3 %) s relabovaným onemocněním a 8 (22 %) zemřelo. Příčinou smrti byla v 5 případech toxicita léčby a u 3 pacientů relaps či progrese ALL. Nežádoucí účinky léčby následovaly nejčastěji po 1. konsolidaci, 1. fázi indukce, 2. konsolidaci a 2. fázi indukce. Šlo většinou o infekční komplikace v rámci febrilní neutropenie, mukositidu gastrointestinálního traktu a nežádoucí účinky PEG ‑⁠ asparaginázy. Toxicita alogenní transplantace byla obvyklá, 4 (25 %) pacienti po transplantaci zemřeli. Dvouleté přežití bez progrese bylo 66 %, dvouleté celkové přežití 70 %. Jako prognosticky nepříznivé rizikové faktory byly identifikovány vysoké riziko, věk pacientů nad 35 let, infiltrace CNS, relaps onemocnění a přetrvávající pozitivita minimální zbytkové nemoci. V diskuzi dále popisujeme praktické zkušenosti a možná úskalí tohoto protokolu.

Závěr:
Naše počáteční zkušenosti jsou pozitivní. Léčba je proveditelná, dosavadní výsledky velmi dobré a toxicita přijatelná. Pacienti s vysokým rizikem by měli být směřováni k alogenní transplantaci, jelikož výsledky samotné konsolidační chemoterapie jsou v této skupině velmi špatné. Myslíme si, že tento léčebný protokol by se mohl stát standardem léčby akutní lymfoblastické leukemie dospělých v České republice.

Klíčová slova:
akutní lymfoblastická leukemie –⁠ dospělí –⁠ chemoterapie –⁠ transplantace krvetvorných buněk –⁠ nežádoucí účinky –⁠ rizikové faktory –⁠ studie GMALL 07/ 2003

Za podpory CELL (Česká leukemická skupina –⁠ pro život, www.leukemia -⁠ cell.org)

Úvod

Výsledky léčby akutní lymfoblastické leukemie (ALL) dospělých jsou stále neuspokojivé. I přes vysoké procento dosažených kompletních remisí (CR) přesahující 80 % [1] a použití moderních léčebných protokolů [2] se dlouhodobé přežití pohybuje pouze okolo 40 % [3,4]. Tento nedostatek se snaží napravit intenzifikace postremisní léčby, částečně inspirovaná protokoly pro léčbu pediatrických pacientů [5,6]. Podstata ALL dospělých se však od dětí liší, mimo logicky vyššího věku pacientů s komorbiditami je provázena i častějším výskytem cytogenetických a molekulárně genetických změn, spojených s vyšším rizikem a horšími léčebnými výsledky [7].

V této analýze prezentujeme první zkušenosti s léčbou ALL dospělých na hematologických pracovištích v České republice, která v rámci České leukemické skupiny –⁠ pro život (CELL) aktivně spolupracují s Evropskou pracovní skupinou pro léčbu ALL (EWALL) a Německou pracovní skupinou pro léčbu ALL (GMALL).

Metody

Do této analýzy byli zařazeni všichni pacienti léčení dle protokolu GMALL 07/ 2003 na našich pracovištích v letech 2006 –⁠ 2008. Jedná se o mezinárodní multicentrickou studii fáze 4 s cí-lem zlepšení bezpříznakového a celkového přežití pacientů s ALL a sledování minimální zbytkové nemoci.

Po splnění vstupních kritérií (potvrzení diagnózy ALL, věk 18 –⁠ 65 let, podepsaný informovaný souhlas) je léčba zahájena prefází a první a druhou fází indukční chemoterapie. U pacientů se zjištěnou bcr/ abl pozitivitou je již od 1. dne přidán k chemoterapii imatinib v dávce 600 mg/ den [8]. V případě nálezu více než 20 % CD20+ blastů je k indukční a 1. konsolidační chemoterapii přidán rituximab. Společně s 2. fází indukce je provedeno profylaktické ozáření lebky. U všech pacientů následuje první konsolidační chemoterapie.

Do skupiny standardního rizika (SR)jsou zařazeni pacienti s B-ALL, kteří mají vstupně méně než 30 × 10⁹/ l leukocytů a dosáhli CR do 26. dne indukční chemoterapie, a pacienti s thymocytární T-ALL. Jako vysoké riziko (HR) jsou klasifikováni pacienti s B-ALL, kteří mají vstupně více než 30 × 10⁹/ l leukocytů nebo dosáhli CR po 26. dni indukční chemoterapie nebo mají pro B-ALL nebo pozitivitu MLL, a ostatní pacienti s T-ALL. Velmi vysoké riziko (VHR) pak značí bcr/ abl pozitivní ALL. U pacientů HR a VHR následuje po 1. konsolidaci alogenní transplantace krvetvorby. Pokud není dostupný dárce, pokračuje léčba druhou, intenzivní konsolidací a autologní transplantací, nebo dalšími konsolidacemi stejně jako v případě SR. Během celé indukční a konsolidační léčby probíhá intratékální profylaxe infiltrace centrálního nervového systému (CNS) [9] a monitorace minimální zbytkové nemoci (MRD). V případě přetrvávající pozitivity MRD před 1. konsolidační chemoterapií jsou pacienti standardního rizika přeřazeni do větve HR a směřováni k alogenní transplantaci.

Léčba je ukončena po transplantaci krvetvorby nebo při setrvalé negativitě MRD po 6. konsolidační chemoterapii. Průběh léčebného protokolu ilustruje obr. 1. Protokol na přání pracovní skupiny GMALL nepublikujeme v plném znění, pro zájemce je k dispozici u autorů práce.

Vzorky k vyšetření MRD jsou dle písemné dohody s centrálou studie GMALL zpracovány v akreditované laboratoři Childhood leukaemia investigation Prague (CLIP) FN Motol Praha [10].

Hodnocení výsledků léčby zahrnovalo procento dosažených kompletních a molekulárních remisí, výskyt relapsů a stav pacientů na konci sledovaného období. Molekulární remise je definována jako pokles sledovaného molekulárně genetického markeru (přestavba IgH/ TCR nebo bcr/ abl) pod 10^–4, tedy jako jeho přítomnost v méně než 1/ 10 000 z celkového počtu alespoň 5 milionů vyšetřených buněk periferní krve nebo kostní dřeně [10].

Dále jsme sledovali výskyt nežádoucích účinků po jednotlivých částech chemoterapie dle CTCAE NCI verze 3 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute) a příčiny úmrtí. Byla též provedena statistická analýza vlivu rizikových faktorů na sledované parametry přežití dle Kaplan-Meiera v různých skupinách pacientů, a to jak na přežití bez progrese onemocnění (PFS; doba od data diagnózy do progrese, relapsu nebo úmrtí), tak na celkové přežití (OS; doba od data diagnózy do úmrtí z jakékoliv příčiny).

Výsledky

Od října roku 2006 do prosince roku 2008 bylo léčeno celkem 37 pacientů s průměrným věkem 39 let v době diagnózy. Do skupiny standardního rizika bylo zařazeno 17 (46 %) pacientů, 11 (30 %) do vysokého rizika a 9 (24 %) do skupiny s velmi vysokým rizikem. Postižení centrálního nervového systému bylo pomocí cytologie a imunofenotypizace diagnostikováno u 4 (11 %) pacientů. Extramedulární infiltrace byla zjištěna u 6 (16 %) pacientů (5krát mediastinální lymfadenopatie, 1krát infiltrace Waldayerova mízního okruhu). Vstupní charakteristika pacientů je uvedena v tab. 1.

První kompletní remise (CR1) bylo dosaženo u 36 (97 %) pacientů, pouze ve 27 případech (75 %) však do 26. dne od zahájení indukční chemoterapie. Molekulární remise onemocnění bylo dosaženo u 16 (62 %) z 26 vyšetřitelných a sledovatelných pacientů, u 13 (50 %) k ní došlo do 11. týdne léčby. Postremisní léčba obsahovala u 21 (57 %) pacientů pouze konsolidační chemoterapii, autologně nebyl transplantován žádný pacient, alogenní transplantaci krvetvorby podstoupilo 16 (43 %) pacientů (dárcem byl 3krát shodný sourozenec a 13krát nepříbuzný dárce). Relaps onemocnění po dosažení CR1 byl pozorován u 5 (14 %) pacientů, pouze u 1 (20 %) z nich však bylo dosaženo 2. kompletní remise (CR2). Na konci období sledování s mediánem 261 dní bylo 28 (76 %) pacientů živých v kompletní remisi, 1 (3 %) mimo CR (relaps onemocnění na paliativní léčbě) a 8 (22 %) zemřelo. Příčinou smrti byla v 5 případech toxicita léčby a u 3 pacientů relaps či progrese ALL. Kompletní výsledky léčby jsou uvedeny v tab. 2.

Nežádoucí účinky léčby následovaly nejčastěji po 1. konsolidaci (75 % podaných cyklů), 1. fázi indukce (68 % cyklů), 2. konsolidaci (57 % cyklů) a 2. fázi indukce (53 % cyklů). Šlo většinou o infekční komplikace v rámci febrilní neutropenie, mukositidu gastrointestinálního traktu (GIT) a nežádoucí účinky PEG-asparaginázy (hepatotoxicita, neurotoxicita, koagulopatie). Výskyt toxicity po jednotlivých součástech léčby je uveden v tab. 3 a na obr. 2 a 3. Toxicita alogenní transplantace byla obvyklá, svou kvalitou ani kvantitou nevybočovala z toxicity běžně pozorované na našich pracovištích. 4 (25 %) pacienti po alogenní transplantaci zemřeli, 3 z nich (75 %) v důsledku toxicity související s léčbou.

Dvouleté přežití bez progrese onemocnění (PFS) činilo v celém souboru 66 %, dvouleté celkové přežití (OS) pak 70 %. Medián přežití nebyl zatím v naprosté většině případů dosažen, po 12. měsíci sledování nebyly zatím zaznamenány žádné relapsy ani úmrtí. Jako statisticky významné prognosticky negativní faktory byly v našem souboru pacientů identifikovány: vysoké riziko (HR), věk pacientů nad 35 let a infiltrace CNS. Dále je patrný trend ke kratšímu přežití, pokud dojde k relapsu onemocnění anebo není dosaženo molekulární remise. Křivky přežití znázorňuje obr. 4.

Diskuze

Po zkušenostech s vlastními protokoly pro léčbu ALL [11 –⁠ 13] jsme se na našich pracovištích rozhodli, vzhledem k relativně malému počtu pacientů, použít léčebný protokol velké zahraniční pracovní skupiny s reprodukovatelnými a mezinárodně uznávanými výsledky [14].

Naše počáteční dvouleté zkušenosti jsou v zásadě pozitivní. Léčba je proveditelná a dobře tolerovaná, toxicita zvladatelná a očekávatelná; nejčastěji se jedná o infekční komplikace v rámci febrilní neutropenie, mukositidu GIT po metotrexátu a nežádoucí účinky PEG-asparaginázy. Přidání imatinibu k asparagináze nevedlo ke zvýšenému výskytu jejích nežádoucích účinků, čehož se ně­kte­ré zahraniční pracovní skupiny (PETHEMA, GRALL) obávají.

Léčebné výsledky a zkušenosti našich pracovišť jsou srovnatelné. U ně­kte­rých pacientů byl pozorován vyšší výskyt komplikací po PEG-asparagináze (Oncaspar, Medac), včetně těžké hepatotoxicity a neurotoxicity, mimo jinak běžné koagulopatie, snadno zvladatelné prostou substitucí koagulačních faktorů. Tuto potíž by mohlo vyjasnit plánované měření hladiny asparaginázy [15].

Zaznamenali jsme také problémy se separací periferních kmenových buněk, kdy často dochází k nedostatečnému nebo pozdnímu vyplavení buněk do periferní krve. V ně­kte­rých případech provádíme odběr kostní dřeně z lopat kostí kyčelních v celkové anestezii, jindy se pokoušíme o stimulaci, byť často neúspěšně. V současné době hledáme vhodný postup ke sběru kmenových buněk, abychom se mohli vyhnout odběru dřeňové krve.

Potvrdili jsme předpokládaný vliv známých rizikových faktorů (vyšší věk, riziko, infiltrace CNS, relaps a pozitivita MRD). Zarážející jsou velmi nepříznivé výsledky pacientů s vysokým rizikem (HR). Příčin je pravděpodobně více –⁠ již samotná podstata ALL vysokého rizika a z ní plynoucí nutnost intenzifikace konsolidační léčby pomocí transplantace krvetvorných buněk, která s sebou nese zásadní zvýšení morbidity i mortality. V porovnání s celým souborem měli pacienti vysokého rizika vyšší průměrný věk, dosáhli později kompletní remise a méně často molekulární remise a také častěji relabovali, rovněž sem byli zařazeni všichni pacienti, kteří měli při diagnóze zjištěnou infiltraci CNS. Tyto rozdíly překvapivě platí i při srovnání s pacienty velmi vysokého rizika (VHR), kde je však léčba dále intenzifikována v podobě imatinibu a alogenní transplantace provedené u všech pacientů. Pacienti s vysokým rizikem (HR) by tedy měli být léčeni intenzivně a pokud možno směřováni k alogenní transplantaci, jelikož výsledky samotné konsolidační chemoterapie jsou v této skupině velmi špatné [16].

Zásadním problémem, se kterým se setkáváme, je toxicita CNS v průběhu 2. indukčního cyklu, kdy 4 pacienti dospěli do komatózního stavu. Dva z nich byli starší 55 let, u 2 byla vstupně prokázána leukemická infiltrace CNS, stav 2 pacientů si vyžádal 4denní umělou plicní ventilaci. Všichni pacienti po odeznění komatu restituovali nervové funkce ad integrum. Ačkoliv podobné zkušenosti byly referovány z pediatrických pracovišť užívajících protokoly obdobného složení, zůstává příčina námi zaznamenané vysoké CNS toxicity neobjasněna. Toho času jsou uvedené případy konzultovány se studijní centrálou a prozatím byly časově posunuty profylaktické intratékální aplikace cytostatik na dobu po vyloučení potenciálně neurotoxických léčiv podávaných systémově.

K analýze MRD zatím nemáme dostatek dat a dlouhou dobu sledování. Tyto parametry budou hodnoceny jako jedny z hlavních cílů v kontextu celé studie GMALL [17].

Porovnání výsledků s našimi staršími protokoly a daty předchozí studie GMALL 05/ 93 je uvedeno v tab. 4. Stále se však naše ani zahraniční data nemohou srovnávat s úžasnými výsledky v léčbě ALL u dětí, což je jistě velkou výzvou do budoucna.

Závěr

Přestože jsme si vědomi krátké doby sledování do běžně dosahovaného mediánu přežití, dosavadní výsledky léčby jsou vynikající a toxicita přijatelná. Zařazování nových pacientů stále probíhá, sledování těch již léčených bude samozřejmě dále pokračovat. Podle našich prvních praktických zkušeností s tímto protokolem si myslíme, že by se mohl stát standardem léčby akutní lymfoblastické leukemie dospělých v České republice i Evropě.

Hematoonkologická centra, která mají zájem léčit pacienty dle této studie, mohou kontaktovat pracovní skupinu CELL.

MUDr. František Folber
www.fnbrno.cz/ihok
e-mail: ffolber@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 24. 4. 2009
Přijato po recenzi: 10. 12. 2009